View
225
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
TMA
Trombo)sk Mikroangiopa)
Mikkel Dorff Hæmatologisk afdeling Roskilde Sygehus
Forårsmøde DSTH Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase
Roskilde sygehus 21/5-‐2015
Case 1: • 33-‐årig rask kvinde indlagt akut grundet
blødningstendens og let konfusion.
• Anamnese: • Epistaxis få )mer og petekkier på UE gennem dage. • Hid)l ingen tendens )l blå mærker eller menorragi • U)lpas, hovedpine, nu let konfusion.
• Klinisk undersøgelse: • Akut påvirket • BT 120/60, P: 110 Temp : 37,2 RF 18 Sat 94 % • Petekkier benene, ekkymose underarm. • Ses ingen ”våd blødning” (epistaxis ophørt). • Let konfusion
• Haste biokemi bidrager hur)gt med informa)oner…
Biokemi: • Trc 18 (145-‐390) mia/l • Hgb 4,5 (7,3-‐8,3)mmol/l • Leukocy_er 6,2 (2-‐9) • Haptoglobin <0,08 • LDH 2560 (<205) • Bilirubin 55 (<25) • Re)culocy_er 425 (<100) • Crea)nin 110 (<90) • INR 1,2 (0,8-‐1,2) • PP 0,68 (>0,70) • Urins)x: +1 blod, iø normal • Coombs test/DAT: Nega)v
Biokemi: • Trc 18 (145-‐390) mia/l • Hgb 4,5 (7,3-‐8,3)mmol/l • Leukocy_er 6,2 (2-‐9) • Haptoglobin <0,08 • LDH 2560 (<205) • Bilirubin 55 (<25) • Re)culocy_er 425 (<100) • Crea)nin 110 (<90) • INR 1,2 (0,8-‐1,2) • PP 0,68 (>0,70) • Urins)x: +1 blod, iø normal
• Vi konstaterer:
• 1) Svær trombocytopeni • 2) HæmolyFsk anæmi
– LDH, re)kulocy_er, haptoglobin
• 4) Meget høj LDH • 5) Diskret nyrepåvirkning
• Foretager perifert blodudstryg
Overvejelser:
• Svær trombocytopeni • HæmolyFsk anæmi
• Påvirket pa)ent • Blødningstendens
• = Trombo)sk Mikroangiopa)
Normalt udstryg. Trombocy_er (sorte pile), lymfocyt (blå pil) ens erytrocy_er
Udstryg fra pt: Markant erytrocyt fragmenta)on; helmet cells (sorte pile), ingen trombocy_er, dog 1 stor (rød pil). Microsfærocy_er (blå)
Microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) and thrombotic microangiopathy (TMA)
TMA • Samlebetegnelse for syndromer med ens karakteristika: • Klinik, hæmatologi og patologi ligner hinanden • MAHA + trombocytopeni + organskade • Mikrotromber i arterioler og kapillærer med
karakteristiske skader i endotel og karvæggen ’ Hvor MAHA betegner en • Hæmolytisk anæmi, opstået af mekanisk beskadigelse af
erytrocytterne i små kar (forskellige årsager) – Erytrocytterne slåes itu
• Delkomponent af TMA
6
Figure 6. The syndrome of thrombocytopenia and microangiopathic hemolysis (thrombotic microangiopathy) has multiple causes.
Han-Mou Tsai Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:388-396
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
TMA: endoteldysfunkFon/endotelskade Brain 1962: MAHA: possible role of vascular lesions i pathogenesis
Endotelskade? EndoteldysfunkFon?
Thrombotic microangiopathy (TMA)
8
Fortykkelse af karvæggen -‐fibrin Myocy_er -‐> aflukning af lumen og trombose
Trombotisk mikroangiopati • Paraklinik: • Schistocytter i blodet
• (”ituslåede erytrocytter”)
• Trombocytopeni • (forbrug af trombocytter)
• Høj LDH værdi i blodet • (hæmolyse, vævsskade)
• Retikulocytose • (hæmolyseparameter)
• Forhøjet s-bilirubin (ofte let)
hæmolyseparameter
Mikroangiopatisk hæmolyse
TromboFsk MikroangiopaF
• 1) TTP=Trombo)sk trombocytopenisk Purpura
• 2) Hæmoly)sk Uræmisk Syndrom
• 3) Sekundære Trombo)ske mikroangiopa)er – Tilstande hvor trombo)sk mikroangiopa) opstår som ledsagefænomen )l anden lidelse
Trombo)sk trombocytopenisk purpura
Syndrom: Pentade = 5 kardinal fund: • 1) Trombocytopeni (svær) =100 % • 2) MikroangiopaFsk hæmolyFsk anæmi= 100 % • 3) Oke neurologiske udfaldssymptomer = 66 % • 4) Feber = 23 % • 5) Nyrepåvirkning = 50 % Syndromet består af alle 5 (5%) ”Gamle dage”= krævedes alle 5 Nu opdages før fulminant! KombinaFonen hæmolyse+trombocytopeni!! Mortalitet: Ubehandlet 90 %
Behandlet 15 %
• ADAMTS13 mangler • VWF mul)mer spaltes ikke • Lange mul)mere der binder mange trombocy_er og ak)verer
flere • Baggrund:
– Autoan)stoffer mod ADAMTS13 – Familiær (muta)on)
Medfører: Trombocytopeni Beskadigelse af erytrocy_erne ved passage forbi mul)merVWF-‐trombocyt ”klumper” Mekanisk skade af erytrocy_erne – ødelægges/ændrer form Skizocy_er Medfører hæmoly)sk anæmi og organskade LDH forhøjelse: vævsiskæmi og hæmolyse
Behandling TTP: • Behandling:
• Undgå trombocyFnfusion • Plasma ASAP
– Tilfører ADAMTS13
• Plasmaferese – Fjerner autoan)stoffer mod
ADAMTS13 – Fjerner mul)mere
• Prednisolon 100 mg x 1 • Mabthera/rituximab
– Færre PEX – Hur)gere CR – Kortere hospitalsophold – (Westwood et al. J Thromb Haemostas 2013; 11: 481.) – Mul)center studie +/-‐ rituximab pågået siden
– A mul)centre study +/-‐ rituximab ongoing – DeGeorge et al. Journal of Clinical Apheresis 2006; 21: 49)
TromboFsk MikroangiopaF
• 1) TTP=Trombo)sk trombocytopenisk Purpura
• 2) Hæmoly)sk Uræmisk Syndrom
• 3) Sekundære Trombo)ske mikroangiopa)er – Tilstande hvor trombo)sk mikroangiopa) opstår som ledsagefænomen )l anden lidelse
Hæmoly)sk uræmisk syndrom: • Incidens:
– 2 pr 100.000 pr år – Børn 6 pr 100.000 pr år, bedre
prognose • ÆFologi: • > 90 % af HUS skyldes infek)on
med shigella toxin producerende E. coli (STEC): – Shigella dysenteriae, – Enterohæmorragisk E.coli O157,
O104, andre • Opstår 2-‐10 dage eker prodrom
periode med blodig diare • 3-‐20 % af personer med STEC
infek)oner resulterer i HUS
• PræsentaFon: • MAHA • Trombocytopeni (oke mildere
end TTP) • Akut nyresvigt, oke svært • 50 % af HUS p_ kræver dialyse • 25 % får CNS påvirkning
Vehicles of transmission of E coli O157:H7
Most cases are sporadic
• Hakket oksekød • Kontamineret vand • Swimming pool • Tørret hjortekød • Upasteuriseret mælk • Salami • Salat • Kontakt med køer • Bønnespirer • Upasteuriseret æble cider • Dagcentre og menneske )l menneske • Lakserogn • Lukbåren? (Ca_le to humans)
Tidligere: ”Burger disease”
Bønnespirer i Tyskland • Foråret 2011
– NEJM 2011; 365; 1771-‐80 – 3850 STEC gastroenterit )lfælde – 845 (22%) udviklede HUS – 36 fatale – 88% voksne – Median inkuba)on: 8 dage – Median )d diare -‐> HUS: 5 dage – STEC E. coli O104:H4
HUS - behandling
Først og fremmest væske og elektrolywlskud grænsende )l overhydrering Ved akut nyresvigt dialyse Evt an)hypertensiv behandling Undgå: An)bio)ka – forværrer situa)onen (måske) An)-‐diare midler – ”ophober toxin” NSAID Plasmaudskikning har ingen dokumenteret virkning
aHUS= atypisk HUS • aHUS = atypisk HUS: • Tidligere= HUS ikke forudgået af blodig diare • Incidens: 10 % af HUS = 2 pr mio pr år (10 i DK pr år) • Kronisk lidelse • Betydelig morbiditet og mortalitet
– 65 % har end-‐stage nyresvigt eller døde 1 år eker diagnosen • Krav: • ADAMTS13 > 10 % • STEC udelukket • ÆFologi: • Muta)oner i komplement systemet
– CFH 20-‐30 %, CD46 5-‐15 %, CFI 4-‐10 %, C3 2-‐10 % • Muta)oner kan påvises hos 60 % • Behandling: PEX, Soliris (Complement faktor 5 monoklonalt an)stof)
Atypical hemolytic-uremic syndrome (=complement-mediated TMA)
Uncontrolled activation of the alternative pathway
! Unregulated cleavage C3 ! C3b
! Unregulated C3b deposition on cells/ tissues
! Increased forma-tion of C5b6789 (membrane attack complex)
23
TromboFsk MikroangiopaF
• 1) TTP=Trombo)sk trombocytopenisk Purpura
• 2) Hæmoly)sk Uræmisk Syndrom
• 3) Sekundære Trombo)ske mikroangiopa)er – Tilstande hvor trombo)sk mikroangiopa) opstår som ledsagefænomen )l anden lidelse
Sekundær TMA • 1) Malign hypertension • 2) Graviditets associeret • 3) Infek)oner • 4) Autoimmune sygdomme • 5) Cancer • 6) Medikamentel • 7) Postopera)v • 8) Transplanta)oner
• Svær hypertension • Præeklampsi, HELLP • Svære infek)oner, DIC • SLE, vaskuli_er, ACAS • Trousseau, Metastaser • Trc-‐inh, kemoterapeu)ka • Opera)oner, oke cardielle • Organ, allo KMT
Ref: Williams hematology, 7th edi)on, 2006, s 2035
Secondary MAHA / TMA Unspecific manifestation of an underlying clinical disorder
- e.g., cancer or infection - TMA opstår som følge af sygdommen
Resumé: • Mikroangiopatisk Hæmolytisk Anæmi(MAHA):
– Hæmolytisk anæmi forårsaget af mekanisk ødelæggelse af erytrocytterne i små blodkar. Delkomponent i TMA.
• Trombotisk Mikroangiopati (TMA): – Samlebetegnelse for tilstande med: – Mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi (MAHA) – Trombocytopeni og organskade – Tromboser i arterioler og karvæg -> organskade
• TMA opstår ved flere tilstande: – Primær trombotiske mikroangiopatier
• Trombotisk trombocytopenisk purpura – Mangel på ADAMTS13, spalter VWF – Svær trombopeni, mikrotrombosering, +/- let nyrepåvirkning – Erhvervet (autoantistoffer) og kongenit form (mutationer i ADAMTS13)
• Hæmolytisk uræmisk syndrom – 90 % STEC HUS: Induceret af shigella toxin (e. Coli stammer) – 10 % aHUS: Mutationer i komplementsystemet -> overaktivitet
– Sekundær TMA • TMA er ledsagefænomen til anden sygdom; infektion, hypertension, graviditet • Behandling retter sig mod udløsende årsag
26
Trombocycer MAHA Nyresvigt Diagnose Behandling
TTP Meget lave 10-‐30 =Hæm afd
Ja Ingen/let ADAMTS13 <5-‐10 %
PEX
HUS Lave Typisk >30
Ja Ja, ofe svær 50 % dialyse =Nefro afd
STEC Under-‐stø_ende
aHUS Variabel Typisk > 30
ja Ja, variabel Komplement defekt Gene)sk
PEX Soliris
Karakteris)ka TTP, HUS og aHUS
Ref: ASH educa)on session: Spin doctors: apheresis for hematologists, dec 2014
Evaluation of patients with MAHA and thrombocytopenia
George JN, Nester CM. N Engl J Med 2014;371:654-666
Case 1: • 33-‐årig rask kvinde indlagt akut grundet
blødningstendens og let konfusion.
• Anamnese: • Epistaxis få )mer og petekkier på UE gennem dage. • Hid)l ingen tendens )l blå mærker eller menorragi • U)lpas, hovedpine, nu let konfusion.
• Klinisk undersøgelse: • Akut påvirket • BT 120/60, P: 110 Temp : 38,0 RF 18 Sat 94 % BOS 5 • Petekkier benene, ekkymose underarm. • Ses ingen ”våd blødning” (epistaxis ophørt).
• Haste biokemi bidrager hur)gt med informa)oner…
Biokemi: • Trc 18 (145-‐390) mia/l • Hgb 4,5 (7,3-‐8,3)mmol/l • Leukocy_er 6,2 (2-‐9) • Haptoglobin <0,08 • LDH 2560 (<205) • Bilirubin 55 (<25) • Re)culocy_er 425 (<100) • Crea)nin 110 (<90) • INR 1,2 (0,8-‐1,2) • PP 0,68 (>0,70) • Urins)x: +1 blod, iø normal
Biokemi: • Trc 18 (145-‐390) mia/l • Hgb 4,5 (7,3-‐8,3)mmol/l • Leukocy_er 6,2 (2-‐9) • Haptoglobin <0,08 • LDH 2560 (<205) • Bilirubin 55 (<25) • Re)culocy_er 425 (<100) • Crea)nin 110 (<90) • INR 1,2 (0,8-‐1,2) • PP 0,68 (>0,70) • Urins)x: +1 blod, iø normal
• Vi konstaterer:
• 1) Svær trombocytopeni • 2) HæmolyFsk anæmi
• Ingen kendt sygdom • Ingen/let nyrepåvirkning • Ingen forudgående diaré • ADAMTS13 lav • Plasmaferese nødvendig
• Diagnose: TTP
Infek)oner – DIC:
Parameter DIC: TTP:
Hæmolys)sk anæmi Under)den AlFd
PP Nedsat Normal (let nedsat)
APTT Forlænget Normal
D-‐dimer Forhøjet Normal/forhøjet
Fibrinogen Nedsat (svær DIC) Normal
LDH Let-‐moderat forhøjet* Svært forhøjet
ADAMTS13 ak)vitet Nedsat (10-‐(50 %))* Nedsat < 10 %
ADATS13 an)stoffer % +
Skizocy_er Oke, oke < 1 % Al)d , oke > 1%
Kan være vanskeligt at adskille TTP og DIC -‐ sjældent overlappende Okest nemt:
Sep)kæmisk præsenta)on – cirkulatorisk labile Klinisk inficerede Evt infek)onsfokus
Patologisk ubalance i prokoagulant og an)koagulante systemer Medfører ureguleret trombin dannelse -‐> fibrin mikrotromber
Recommended