+

ATIPIČNI HEMOLITIČNI UREMIČNI SINDROM

Polona Novak Samo Zver Jože Pretnar

+ Hemolitični uremični sindrom (HUS)

Urgentno stanje

Pogostejši pri otrocih

Triada: mikroangiopatska hemolitična anemija, trombocitopenija, akutna ledvična odpoved

2 tipa HUS: D+ in D-

D+ HUS predstavlja 95% primerov pri otrocih

Šiga in verotoksin: poškodba endotelija (E.coli O157:H7, S. pneumoniae, Shigella dysenteriae): izjeme!

V 33% primerov prisotna nevrološka simptomatika

Podporno zdravljenje

+ Trombotična trombocitopenična purpura TTP: pentada v zelo nizkem odstotku

Mikroangiopatska hemolitična anemija, trombocitopenija, z ali brez ledvične odpovedi, z ali brez nevrološke simptomatike, brez druge možne etiologije (sepsa, DIK,…)

Ali ima nivo ADAMTS13 prognostično vlogo – različne študije

Otroci brez ledvične odpovedi

Diagnoza TTP: plazmafereza

Preživetje iz 10 na 80%

George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. Blood

+

+ Atipični hemolitični uremični sindrom HUS brez diareje = ATIPIČNI HUS

5% HUS pri otrocih predvsem do 1. leta in polovica primerov aHUS pri adolescentih in odraslih

Incidenca 2/mio

Ponovitve pogoste pri aHUS, pri HUS ne

Pomanjkanje ADAMTS13 kot pri TTP, a huda ALO pri aHUS, aktivnost ADAMTS13 manj kot 5% pri TTP

Nevrološka simptomatika pri 20%

Mortaliteta: 25%

Končna ledvična odpoved pri 50%

Sanchez-Corral, Melgosa: Advances in understanding the aetiology of atypical Haemolytic Uraemic Syndrome. British journal of hematology 2010

+ Mehanizmi

Disregulacija alternativne poti komplementnega sistema pri več kot 50% primerov: mutacije proteinov komplementa

Protitelesa proti komplementnemu faktorju H (CFH) (6-10%)

Mutacije CD46 (10-15%) – najboljša prognoza (80% brez dialize)

CFI (4-19%)

CFB (1-2%) in C3

Gen za trombomodulin (5%)

Inkompletna penetranca (okužba 35-50%, kontracepcijske tablete 8-20%)

Glomerulne kapilare zaradi fenestriranega endotelija bolj občutljive

Ostala polovica primerov: idiopatska, druge motnje v komplementu, motnje v metabolizmu kobalamina, ADAMTS13

www.fh-hus.org

http://www.fh-hus.org�

+

Slika: Neustrezna regulacija alternativne poti komplementnega sistema vodi v trombotično

mikroangiopatijo. (Noris, Remuzzi New England Journal of Medicine, 2009)

+ Vzročni dejavniki

Familiarna (20%) – slaba prognoza in sporadična oblika

Virusi (neenteralni), tumorji, transplantacija, nosečnost, skleroderma, antifosfolipidni sindrom, HIV, kontracepcijske tablete

Protitumorska zdravila (mitomicin, cisplatin, bleomicin, gemcitabin)

Imunosupresivi: ciklosporin, takrolimus

Antiagregacijska zdravila: tiklopidin, klopidogrel

50 % sporadičnih je idiopatskih

+ Diagnoza Klinična slika

Krvni razmaz: shizociti

Hemogram, DKS, testi hemostaze, elektroliti, LDH, indirektni bilirubin, sečnina, kreatinin, coombs test, ADAMTS13 antigen in protitelesa

Koprokulura (izključitev šiga- in verotoksina)

HIV, ANA, AFP glede na anamnezo

DD: TTP, HUS, ITP, DIK, HELLP, SLE, AFS, sepsa, tumorji, maligna hipertenzija

+ Specifična diagnostika Pred plazmaferezami

ELISA za protitelesa proti faktorju H

Nivo faktorjev I, B in H v krvi – imunološki testi IMI (kvantitativno, kvalitativno več)

Nivoji C3, C4 IMI

CD46 mutacije – pretočna citometrija

Funkcionalno testiranje: faktor H

Genetsko testiranje mutacij (več mesecev) – dokončna diagnoza

Nizek nivo C3 v serumu in normalen C4 kaže na porabo in aktivacijo alternativne poti komplementa pri CFH, CFI, CD46, (C3 je v 50% normalen )

C3 depoziti v glomerulih in arteriolah kažejo na aktivacijo komplementa

+ Zdravljenje

Guidelines European Working Group on HUS

Začetek plazmaferez v prvih 24-urah (s sveže zamrznjeno plazmo): 1-2 volumna na dan, vzporedno podporna terapija (transfuzije, dializa, antihipertenzivi), čakanje izvida za toksine

Kljub plazmaferezam možna končna ledvična odpoved (mortaliteta iz 50% na 25%)

Remisija: Tr nad 150 2 tedna, brez hemolize,

Dokazana protitelesa proti faktorju H: kortikosteroidi, azatioprin, mikofenolat, rituximab, ciklofosfamid

Refraktrane oblike: vinkristin, ciklosporin A

Koncentrat faktorja H v razvoju (nadomestilo za plazmafereze)

Transplantacija (30-100% ponovitev)

Taylor CM et al: Clinical Practice Guidelines dor the management of atypical Hemolytic Uraemic Syndrome in UK, British journal of hematology 2009

Zdravljenje

Eculizumab (FDA odobritev septembra 2011 za odrasle in otroke): monoklonsko protitelo - inhibira komplementni protein C5

Učinkovit za zdravljenje refraktarnega aHUS

Doziranje: 900 mg prve 4 tedne, 1200 mg 5. teden, 1200 mg na 2 tedna predvidoma 6 mesecev

Kombinirano zdravljenje s plazmaferezami: 300-600 mg do 60 min po plazmaferezah

Neisseria meningitidis

Waters AM, Licht C: Pediatr Nephrol 2011: aHUS caused by complement dysregulation: new therapies on the horizon

+ Indikacije za transplantacijo

Transplantacija ledvic: ponovitve bolezni!

Vedno skupaj z intenzivno perioperativno plazmaferezo, ali IVIG, rituximab

Mutacije faktorja H ali I: kombinirana tx ledvice in jeter, tx ledvic le izjemoma

Mutacije CD46: tx ledvic (učinkovito)

Mutacije B ali C3: premalo izkušenj s kombinirano presaditvijo, veliko ponovitev pri izolinarni tx ledvic

Kombinirane mutacije: premalo podatkov

Protitelesa proti faktorju H – izolirana tx ledvic, če je titer nizek

+ Klinični primer: HUS, aHUS, TTP? KO za nefrologijo UKC Ljubljana

26-letna bolnica: prehlad, kontracepcijske tablete, hudo poslabšanje zdravstvenega stanja

Tr 58, Hb 116, shizociti 1.5%, LDH 8,6, bilirubin cel. 31, dir.7, sečnina 7,1, kreatinin 173, MCV 81,9, blaga nevrološka simptomatika, vročina, driska

ADAMTS13 antigen: 1589 (350-730 ng/mL)

ADAMTS13 protitelesa: 29,7 (poz. nad 9,6 E/mL)

Zdravljenje: po 3 plazmaferezah Tr 136, Hb 100, kreatinin 221, bilirubin cel. 25, dir. 8, LDH 3,18

Nivo faktorja H normalen

Nato remisija

Diagnoza ob odpustu: aHUS

+ Zaključek

Imena so pomembna: različno zdravljenje in prognoza

Velik napredek pri razumevanju etiologije, nove možnosti zdravljenja

Izboljšanje diagnostike: registri aHUS, objava primerov, delovna skupina, številne nove klinične študije

Glede na učinkovitost Eculizumaba nove smernice za transplantacijo

Eculizumab pri nas (emea)

Izboljšanje diagnostike pri nas (aktivnost CF, protitelesa proti CFH, CD46, genetska analiza)

+ Hvala za pozornost!

ATIPIČNI HEMOLITIČNI UREMIČNI SINDROMHemolitični uremični sindrom (HUS)Trombotična trombocitopenična purpuraSlide Number 4Atipični hemolitični uremični sindromMehanizmiSlide Number 7Vzročni dejavnikiDiagnozaSpecifična diagnostikaZdravljenjeZdravljenjeIndikacije za transplantacijoKlinični primer: HUS, aHUS, TTP?ZaključekHvala za pozornost!