View
1
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT
Studiu asupra mecanismelor modulatoare implicate în
apariția precoce a osteoporozei sistemice în contextul
poliartritei reumatoide
Conducător de doctorat,
PROF. UNIV. DR. Manuela CIOCOIU
Doctorand,
Raluca-Oana FOCA (BÂRZOI)
2020
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „GRIGORE T. POPA” din IAȘI
i
CUPRINS
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII…………… 1
Considerații generale…………………………………… 1
Osteoimunologia-definiție, istoric……………………… 3
CAPITOLUL1. Osteoporoza-date generale…………… 4
1.1. Definiție……………………………………………. 4
1.2. Etiologie…………………………………………… 4
1.3. Clasificare…………………………………………. 5
1.3. Factori de risc……………………………………… 5
CAPITOLUL2. Mecanisme fiziopatologice implicate în
osteoporoză……………………………………………..
6
2.1. Structura și funcția osului…………………………. 6
2.2. Ciclul normal de remodelare osoasă………………. 8
CAPITOLUL 3. Poliartrita reumatoidă – date generale... 10
3.1. Definiție……………………………………………. 10
3.2. Istoric………………………………………………. 10
3.3. Date epidemiologice……………………………….. 10
3.4. Factorii predictori ai poliartritei reumatoide………. 10
3.5. Diagnosticul poliartritei reumatoide precoce………. 12
CAPITOLUL 4. Poliartrita reumatoidă – mecanisme
patogenice……………………………………………….
14
4.1. Inflamația…………………………………………... 14
4.2. Celulele sinoviale și celulele cartilajului…………... 14
4.3. Autoimunitatea…………………………………….. 15
4.4. Implicarea factorilor genetici………………………. 16
4.5. Factorii de mediu…………………………………... 18
Capitolul 5. Principalele celule implicate în remodelarea
osoasă……………………………………………………
19
5.1. Osteoclastele……………………………………….. 20
5.2. Osteoblastele………………………………………. 21
5.3. Osteocitele…………………………………………. 23
5.4. RANKL……………………………………………. 24
5.5. RANK……………………………………………… 24
ii
5.6. Osteoprotegerina…………………………………… 25
5.7. Factorul nuclear al celulelor T activate……………. 26
CAPITOLUL 6. Inflamația și pierderea de masă osoasă. 28
6.1. Rolul factorului de necroză tumorală α (TNFα)…… 30
6.2. Rolul interleukinei 1 (IL-1)………………………... 31
6.3. Rolul interleukinei 6 (IL-6)………………………... 32
6.4. Rolul factorului de stimuare a coloniei de
macrofage (M-CSF)…………………………………….
32
CAPITOLUL 7. Diagnosticul și tratamentul
osteoporozei…………………………………………….
33
7.1. Diagnosticul osteoporozei…………………………. 33
7.2. Tratamentul osteoporozei………………………….. 35
7.2.1. Tratamentul non-farmacologic…………………... 36
7.2.2. Tratamentul farmacologic……………………….. 36
CONTRIBUȚII PERSONALE
CAPITOLUL 8. Motivația și obiectivele studiului…….. 41
8.1. Motivația studiului…………………………………. 41
8.2. Obiectivele studiului………………………………. 41
CAPITOLUL 9. Material și metodă……………………. 42
9.1. Designul studiului…………………………………. 42
9.2. Populația de studiu…………………………………. 42
9.3. Criterii de includere și excludere…………………... 43
9.4. Factorii studiați……………………………………. 43
9.5. Tehnica evaluării TNF-α uman……………………. 44
9.6. Tehnica evaluării IL-1 uman……………………… 47
9.7. Tehnica evaluării RANKL uman solubil…………... 49
CAPITOLUL 10. Rezutate……………………………... 52
10.1. Caracteristici epidemiologice…………………….. 52
10.2. Caracteristici legate de stilul de viață……………. 56
10.3. Caracteristici asociate poliartritei reumatoide……. 59
10.4. Parametrii clinici………………………………….. 63
10.5. Parametrii biochimici……………………………... 73
10.6. Parametrii hematologici…………………………... 76
10.7. Parametrii hematologici evaluați la 6 luni………... 78
iii
10.8. Parametrii imunologici…………………………… 81
10.9. Parametrii osteodensitometrici (scorul T)………... 90
10.10. Parametrii radiologici…………………………… 91
CAPITOLUL 11. Discuții……………………………… 103
CAPITOLUL 12. Concluzii…………………………… 122
CAPITOLUL 13. Elementele de originalitate…………. 123
CAPITOLUL 14. Perspective…………………………. 124
BIBLIOGRAFIE………………………………………. 124
1
CONTRIBUŢII PERSONALE
MOTIVAȚIA ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI
Motivația studiului: observaţia prezenţei inflamaţiei
sistemice ca mecanism fiziopatologic comun atât în cazul
poliartritei reumatoide, cât și în cazul osteoporozei sistemice a
motivat debutul cercetării, în încercarea de a obţine o mai bună
înţelegere a cauzelor care duc la accelerarea pierderii de masă
osoasă la această categorie de bolnavi, precum şi pentru un mai
bun management al pacienţilor.
Ideile fundamentale care au stat la baza acestei cercetări au
fost incidenţa foarte mare a coexistenţei celor două patologii,
poliartrita reumatoidă şi osteoporoza sistemică, mult mai mare
decât evaluarea curentă şi prognosticul agravat al pacienţilor în
situaţia coexistenţei acestor afecțiuni.
Obiectivele studiului Studiul a încercat să evalueze apariția precoce a
osteoporozei la pacienții diagnosticați cu poliartrită reumatoidă,
relația dintre amploarea procesului inflamator și gradul de pierdere
a masei osoase, precum și necesitatea introducerii screening-ului
pentru osteoporoză în cazul diagnosticării afecţiunilor inflamatorii
reumatismale. Numeroase studii au demonstrat o relație strânsă
între procesul inflamator și pierderea de masă osoasă.
Obiectivele cercetărilor din teza de doctorat au urmărit
evaluarea şi elucidarea mecanismelor fiziopatologice de
interrelaţie între amploarea procesului inflamator și gradul de
pierdere a masei osoase la pacienții diagnosticați cu poliartrită
reumatoidă.
Studiul nostru și-a propus să stabilească o relaţie între
gradul de activitate a bolii inflamatorii și cea a pierderii de masă
ososasă la bolnavii cu poliartrită reumatoidă dispensarizaţi activ în
Clinica I de Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi,
în paralel cu monitorizarea activităţii bolii şi a impactului
funcţional utilizând scorurile recunoscute la nivel internaţional
(DAS 28, CDAI, SDAI, HAQ).
2
MATERIAL ȘI METODĂ
Designul studiului: studiul a fost unul prospectiv, de tip
caz-control, s-a desfășurat în perioada ianuarie 2017 - iunie 2017 şi
a încercat să stabilească factorii de risc cumulativi care stau la baza
apariţiei şi evoluţiei osteopozei secundare poliartritei reumatoide.
Datele au fost încărcate şi prelucrate cu ajutorul funcţiilor
statistice din SPSS 18.0 la pragul de semnificaţie de 95%.
Prelucrarea primară, respectiv sistematizarea datelor prin
centralizare şi grupare, au condus la obţinerea indicatorilor
primari, care se prezintă sub formă de mărimi absolute. Pe baza
indicatorilor primari, prin diferite procedee statistice de comparare,
abstractizare şi generalizare s-au obţinut indicatorii derivaţi.
Indicatorii derivaţi au rolul de a evidenţia aspectele calitative ale
unui ansamblu, vizând relaţia dintre diferite părţi ale unui grup de
pacienţi sau diferite caracteristici, legături de interdependenţă
dintre variabile. S-au folosit următorii indicatori derivaţi, descrişi
de testul ANOVA:
indicatori ai valorii medii: media aritmetică simplă,
mediana, modulul, valorile minime şi maxime;
indicatori ai dispersiei: deviaţia standard, coeficientul de
variaţie.
Testul Skewness (-2<p<2) studiază normalitatea seriei de
valori (variabilă continuă);
Testul 2 - test neparametric calitativ, compară distribuţii
de frecvenţă;
OR – raportul cotelor RR – risc relativ;
Corelaţia Kruskall-Wallis compară variabile ordinale din 3
sau mai multe grupuri;
Testul t-Student - test parametric care compară valorile
medii înregistrate în 2 grupuri cu distribuţii normale;
Testul F (ANOVA) utilizat în situaţia în care se compară 3 sau
mai multe grupuri cu distribuţii normale;
Coeficient de corelaţie „Pearson” (r) reprezintă corelaţia a
2 variabile din acelaşi grup, corelaţia directă/indirectă fiind dată de
semnul coeficientului.
Populaţia de studiu: au fost incluși în studiu 93 de
pacienți diagnosticați cu poliartrită reumatoidă, dispensarizaţi activ
3
în Clinica I de Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare
Iaşi, în cadrul programului naţional privind aceste afecțiuni, în
paralel cu monitorizarea activităţii bolii sub tratament şi a
impactului funcţional utilizând scorurile recunoscute la nivel
internaţional.
Evaluarea inițială s-a desfășurat pe o perioadă de 3 luni, a
inclus evaluare clinică, paraclinică și imagistică. Subiecții au fost
împărțiți în 2 loturi după cum urmează:
- Lotul I format din 33 pacienți cu osteoporoză
- Lotul II format din 60 pacienți fără osteoporoză
Au fost incluși în studiu doar pacienții care prezentau
criteriile de diagnostic corespunzătoare pentru poliartrita
reumatoidă (conform ghidurilor EULAR 2010).
Criteriile de diagnostic pozitiv au fost următoarele:
clinice: legate de implicarea articulară (număr de articulații
afectate), afectare simetrică a articulaţiilor
metacarpofalangiene şi inter-falangiene proximale cu durere
și tumefiere articulară);
paraclinice:
parametrii biochimici ai inflamației: VSH mai mare de
30 mm/oră și/sau proteina C reactivă (CRP) mai mare
de 0,5 mg/dl,
parametrii imunologici: factor reumatoid
prezent/absent, anticorpi antiCCP prezenți/absenți;
legate de durata de evoluție a simptomatologiei: mai mult
de 6 săptămâni.
Criterii de includere şi excludere au fost:
Criterii de includere
- diagnostic cert de poliartrită reumatoidă;
- adulți;
- acordul liber consimțit de a intra în studiu.
Criterii de excludere
- vârsta sub 18 ani;
- asocierea unei boli neoplazice;
- asocierea unei alte boli inflamatorii;
4
- asocierea unor comorbidități din sfera endocrinologică
(afecțiuni tiroidiene, suprarenale, diabet zaharat);
- asocierea unei alte afecţiuni imunologice.
La reevaluare, lotul de studiu a fost constituit din 82 dintre
cei 93 de pacienţi cu poliartrită reumatoidă incluși în studiu la
începutul cercetării, subiecții fiind reevaluați la 6 luni după prima
evaluare (momentul înrolării în studiu). Pacienţii prezenţi pentru
reevaluare au fost în număr de 82, 11 dintre subiecți nemaiputând
fi înrolaţi (1 deces, 5 pacienţi aflaţi internaţi pentru tratamentul
altor afecţiuni, 2 pacienţi plecaţi din ţară, 3 pacienţi nu au mai dorit
să participe). La pacienţii cu poliartrită reumatoidă am efectuat
scorurile de activitate ale bolii, recunoscute la nivel internaţional:
DAS 28, CDAI, SDAI, HAQ, pentru a putea monitoriza activitatea
bolii în dinamică şi a impactului funcţional al acesteia. La aceşti 82
de pacienți am efectuat dozările pentru citokinele inflamatorii: IL1,
TNF-α și RANKL.
În această perioadă, pacienții dispensarizaţi activ în
Clinica I de Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi s-
au aflat în tratament cu droguri modificatoare de boală (dMARDS-
uri) clasice sau biologice, cei mai mulți primind după evaluarea
inițială și suplimentare de vitamina D, deoarece s-a decelat un
deficit mare sau moderat de vitamină D la acest lot de studiu.
Factorii studiați: în cadrul evaluării pacienților incluși în
loturile de studiu, au fost efectuate evaluări în dinamică ale unor
parametrii demografici, stil de viață, parametrii clinici, biochimici,
hematologici, imunologici și radiologici și au fost efectuate scalele
de evaluare ale bolii din punct de vedere al activității bolii, precum
și de limitare a capacității funcționale, după cum urmează:
factori socio-demografici: vârstă; sex; mediul de
provenienţă; nivel de studii; profesie.
elemente ale stilului de viaţă: statusul de fumător; consum
de alcool; sedentarism sau nivel de activitate fizică.
evaluarea clinică: număr de articulații dureroase (NAD);
număr de articulații tumefiate (NAT); redoare matinală
(RM).
evaluare biochimică:
o teste de inflamaţie (viteza de sedimentare a hematiilor,
5
proteina C reactivă, fibrinogen);
o bilanţ fosfo-calcic (calciu seric, calciu urinar, creatinină
urinară);
o funcţie hepatică şi renală (alaninaminotransferaza,
aspartataminotransferaza, uree serică, creatinină serică);
o dozarea 25 (OH) vitamina D3;
o markeri ai formării şi resorbţiei osoase (fosfataza
alcalină serică);
o markeri ai inflamației (IL-1, TNF-α), dozare RANKL.
evaluare hematologică: hemoleucograma completă;
evaluare imunologică: factor reumatoid prin metoda Latex,
Waaler Rose și Elisa, anticorpi anticitrulinici;
evaluare imagistică: radiografie mâini bilateral; radiografie
antepicior bilateral; echografie musculo-scheletală mâini și
antepicior bilateral; test de osteodensitometrie DXA coloană
lombară, șold unilateral;
evaluarea gradului de activitate a bolii și a impactului
funcţional: cu ajutorul scorurilor DAS28, CDAI, SDAI,
VAS, HAQ.
REZULTATE
Caracteristici epidemiologice
Distribuția pe grupe de vârstă inițial și la reevaluare
Distribuția cazurilor pe grupe de vârstă a fost omogenă (Fig. 21).
Cea mai mare pondere a pacienților se regăseşte la grupele de vârstă
60-69 ani (37,6%) și 50-59 ani (33,3%). 12,9% dintre pacienți aveau
vârsta peste 70 ani. La reevaluare, distribuția cazurilor pe grupe de
vârstă a fost omogenă (Fig. 23): vârsta cu variații în intervalul 22 -
82 ani, mediana de 58,50 ani, rezultatul testului Skewness p = -
0,663.
6
Fig. 21. Distribuția pacienților
pe grupe de vârstă inițial
Fig. 23. Distribuția pacienților
pe grupe de vârstă la reevaluare
Caracteristici legate de stilul de viață
Statusul de fumător
S-a constatat că numai 18,3% dintre pacienții din prezentul lot de
studiu au fost fumători, 10,8% fumat moderat și 2,2% fumat sever
(Fig. 31).
Consumul de alcool
Numai 9,7% dintre pacienți declară consumul de alcool, 6,5%
consum redus și 3,2% consum moderat (Fig. 33).
Fig. 31. Distribuția cazurilor în
funcție de statusul de fumător
Fig. 33. Distribuția cazurilor în
funcție de consumul de alcool
Activitate fizică
Sedentarismul și activitatea fizică mai redusă s-au corelat
semnificativ cu sexul feminin (82,4% vs 17,6%; p=0,046), grupa
de vârstă peste 60 ani (60,8% vs 39,2%; p=0,029) și mediul urban
(70,6% vs 29,4%; p=0,017) (Fig. 36).
Corelaţia greutăţii corporale evaluată prin IMC cu osteoporoza
La pacienții cu osteoporoză, nivelul mediu al IMC a fost ușor mai
redus (26,41 vs 27,41 kg/m2; p=0,347) (Tab. VIII).
fumat sever 2,2%
fumat modera
t … fumat redus 5,4%
nefumator
81,7%
consum redus 6,5% consum
moderat …
nu 90,3%
7
Fig. 36. Structura grupului de pacienți sedentari sau cu activitate fizică
redusă în funcție de caracteristicile demografice
Tabel VIII. Indicatori statistici ai IMC (kg/m2) în funcție de prezența
osteoporozei
Ost
eop
oro
ză
N
Medie
Dev
iaţi
e S
td.
Ero
are
Std
.
Interval de
încredere
Min Max
Ch
i2 t
est
p
-
95%CI +
95
%C
I
Da 33 26,41 4,95 0,86 24,66
28
,17
19,43 37,90
0,3
47
Nu 60 27,41 4,79 0,62 26,17
28
,64
18,59 39,00
Parametrii clinici
Numărul de articulaţii dureroase
NAD se află într-o ușoară corelație indirectă cu vechimea bolii, la
12,8% dintre pacienți o vechime mai mare a poliartritei reumatoide
s-a asociat cu un număr mai redus de articulații dureroase, însă
rezultatul nu este semnificativ din punct de vedere statistic (r= -
0,128; p=0,221) (Fig. 43). Nivelul mediu al NAD nu diferă
semnificativ în funcție de prezența/absența osteoporozei (7,97 vs 9;
p=0,547) (Fig. 44).
0
20
40
60
80
100
sedentari/activitate fizica redusa
17,6
82,4
39,2
60,8 70,6
29,4 %
Masculin Feminin <60 ani
8
Fig. 43. Corelația NAD cu
vechimea poliartritei reumatoide
Fig. 44. Nivelul mediu NAD în
funcție de prezența/absența
osteoporozei
Numărul de articulaţii tumefiate
NAT se află într-o ușoară corelație indirectă cu vechimea bolii, la
17,9% dintre pacienți, o vechime mai mare a poliartritei
reumatoide s-a asociat cu un un număr mai redus de articulații
tumefiate, însă rezultatul nu este semnificativ din punct de vedere
statistic (r= -0,179; p=0,085) (Fig. 46). Nivelul mediu al NAT nu
diferă semnificativ în funcție de prezența/absența osteoporozei
(2,27 vs 2,63; p=0,722) (Fig. 47).
Scara vizuală analogă a durerii (VAS)
Analiza scalei durerii VAS a variat între 0 și 9. Mediana seriei de
valori a fost 4, apropiată valorii medii de 4,7. Rezultatul testului
Skewness sugerează faptul că seria de valori VAS a fost omogenă
(p=0,172).
Fig. 46. Corelația NAT cu
vechimea poliartritei
reumatoide
Fig. 47. Nivelul mediu NAT în funcție
de prezența/absența osteoporozei
Nivelul mediu al VAS a fost de 4,70 ± 2,45, fără diferențe
semnificative între sexe (4,67 vs 4,71; p=0,956), grupe de vârstă
0
10
20
30
0 20 40
NA
D
Vechimea bolii (ani)
r = -0,128 p= 0,221
NuDa
Osteoporoza
30
25
20
15
10
5
0
NA
D
-10
0
10
20
30
0 20 40
NA
T
Vechimea bolii (ani)
r = -0,179 p= 0,085
NuDa
Osteoporoza
10
8
6
4
2
0
NA
T
5
40
7
20
9
(4,39 vs 5,0; p=0,233), medii de proveniență (4,47 vs 5,12;
p=0,219), fumat (4,88 vs 4,66; p=0,735) sau consum de alcool (4,0
vs 4,77; p=0,540).
Scala durerii VAS nu se corelează semnificativ cu vechimea bolii
(r= -0,035; p=0,739) (Fig. 49). Nivelul mediu al VAS nu diferă
semnificativ în funcție de prezența/absența osteoporozei (4,55 vs
4,78; p=0,656) (Fig. 50).
Fig. 49. Corelația scalei VAS cu
durata de evoluție a poliartritei
reumatoide
Fig. 50. Nivelul mediu al scalei
VAS în funcție de prezența/absența
osteoporozei
Scorul de evaluare a activității bolii - DAS28 (Disease Activity
Score 28)
Pe cazuistica studiată, scorul de evaluare a activității bolii, DAS28,
a prezentat distribuție normală (p=0,450), cu variații de la 1,10 la
8,22 și o mediană a seriei de valori de 3,79 (Tab. XIV). Nivelul
mediu al scorului DAS28 a fost de 3,97 ± 1,54, ușor mai crescut la
sexul masculin (4,20 vs 3,93; p=0,541), vârsta peste 60 ani (3,88 vs
4,07; p=0,566), fumători (4,09 vs 3,95; p=0,726) şi la cei care nu
consumă alcool (3,61 vs 4,01; p=0,460).
La lotul de studiu DAS28 nu se corelează semnificativ cu vechimea
bolii, cu toate că la 15,9% dintre pacienți se observă că vechimea
bolii mai crescută se asociază cu un nivel DAS28 mai redus (r= -
0,159; p=0,129) (Fig. 52).
Nivelul mediu al scorului DAS28 nu diferă semnificativ în funcție
de prezența/absența osteoporozei (3,81 vs 4,07; p=0,435) (Fig. 53).
0
2
4
6
8
10
0 20 40
VA
S
Vechimea bolii (ani)
r = -0,035 p= 0,739
NuDa
Osteoporoza
10
8
6
4
2
0
VA
S
10
Fig. 52. Corelația scorului DAS28
cu vechimea poliartritei
reumatoide
Fig. 53. Nivelul mediu al scorului
DAS28 în funcție de
prezența/absența osteoporozei
Parametrul funcţional HAQ (Health Assessment Questionnaire)
La 27,8% dintre pacienții din lotul studiat, dacă vechimea bolii a
fost mai crescută atunci și nivelul HAQ a fost mai crescut (r=
+0,278; p=0,05), corelația a fost directă, moderată ca intensitate,
dar semnificativă din punct de vedere statistic (Fig. 61).
Fig. 61. Corelația HAQ cu
vechimea poliartritei
reumatoide
Fig. 62. Nivelul mediu HAQ în
funcție de prezența/absența
osteoporozei
Nivelul mediu al HAQ nu diferă semnificativ în funcție de
prezența/absența osteoporozei (1,71 vs 1,67; p=0,832) (Fig. 62).
Parametrii biochimici
Studiul markerului de inflamație VSH (viteza de sedimentare a
hematiilor) a arătat că acesta a variat de la 1 la 106 mm/h,
NuDa
Osteoporoza
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
HA
Q
0
2
4
6
8
10
0 10 20 30 40
DA
S28
Vechimea bolii (ani)
r = -0,159 p= 0,129
NuDa
Osteoporoza
8,00
6,00
4,00
2,00
DA
S28
5
0
1
2
3
4
5
0 10 20 30 40
HA
Q
Vechimea bolii (ani)
r = +0,278 p= 0,05
11
înregistrând o serie omogenă de valori (p=1,04), nivelul mediu
fiind de 34,63 ± 25,12 mm/h. Studiul markerului de inflamație
CRP (proteina C reactivă) a arătat că acesta a variat amplu în
intervalul 0-149,3 mg/dl, nivelul mediu fiind de 7,0 ± 22,63 mg/dl,
mult mai crescut comparativ cu valoarea mediană (2,80 mg/dl), iar
testul de continuitate Skewness (p=5,18) a evidențiat o serie de
valori cu o distribuție neomogenă.
Seria de valori pentru calciul seric a fost omogenă (p= -0,03), cu
variații în intervalul 8-10,12 mg/dl și nivelul mediu de 9,22 ± 0,48
mg/dl.
Creatinina urinară a fost o variabilă cu distribuție normală
(p=1,18), înregistrând valori în intervalul 0,42-2,0 g/24 h, nivelul
mediu fiind de 1,09 ± 0,26 g/24 h.
De asemenea, creatinina serică a fost o variabilă cu distribuție
normală (p=1,93), înregistrând valori în intervalul 0,35-1,98 mg/dl,
nivelul mediu fiind de 1,09 ± 0,26 mg/dl.
Ureea serică a variat de la 10,60 la 95,30 mg/dl, înregistrând o
serie omogenă de valori (p=1,47), nivelul mediu fiind de 35,69 ±
14,80 mg/dl.
Valorile individuale ale transaminazelor serice TGO și TGP au
avut variații ample, testul Skewness (p>2) sugerând distribuții non-
normale (Tab. XVIII).
Tabel XVIII. Indicatori statistici ai markerilor biochimici
VS
H
CR
P
Ca
ser
ic
Cre
at.
urin
ară
Cr
eat.
seri
că
Ur
ee
seri
că
TG
P
TG
O
N 93 93 93 93 93 93 93 93
Medie 34,6
3
7,0
0
9,2
2 1,09
0,8
5
35,
69
26,
53
23,
10
Mediană 26,0
0
2,8
0
9,2
0 1,03
0,7
9
32,
40
18,
00
20,
10
Deviație
Standard
25,1
2
22,
63
0,4
8 0,26
0,2
8
14,
80
30,
63
14,
05
12
VS
H
CR
P
Ca
ser
ic
Cre
at.
urin
ară
Cr
eat.
seri
că
Ur
ee
seri
că
TG
P
TG
O
Varianță 630,
9
512
,2
0,2
4 0,07
0,0
8
219
,0
937
,9
197
,5
Skewness
Test 1,04
5,1
8
-
0,0
3
1,18 1,9
3
1,4
7
4,3
7
3,6
5
Minim 1,0 0,0 8,0 0,42 0,3
5
10,
60
4,4
0
8,4
0
Maxim 106,
0
149
,3
10,
12 2,00
1,9
8
95,
30
236
,0
111
,0
Percent
ile 25
14,0
0
0,6
9
8,9
0 0,95
0,7
1
27,
05
13,
40
15,
27
50 26,0
0
2,8
0
9,2
0 1,03
0,7
9
32,
40
18,
00
20,
10
75 48,0
0
3,7
0
9,6
0 1,17
0,9
1
41,
50
24,
46
25,
76
Parametrii imunologici
La cei 82 de pacienți reevaluați, titrul pozitiv s-a identificat la
73,2% dintre pacienți, cel mai frecvent un titru Elisa ridicat (39%),
atât la debutul studiului, cât și în momentul reevaluării (Fig. 84).
Fig. 84. Distribuția cazurilor în funcție de rezultatul testării
factorului reumatoid prin metoda Elisa la debutul studiului și în
momentul reevaluării
negativ 26,8%
titru scăzut 18,3%
titru modera
t 15,9%
titru ridicat 39,0%
La debut negativ
26,8%
titru scăzut 18,3%
titru moder
at 15,9%
titru ridicat 39,0%
La reevaluare
13
Anticorpi anticitrulinici
Titrul pozitiv pentru anticorpi anticitrulinici s-a identificat la
65,6% dintre pacienți, cel mai frecvent înregistrându-se un titru
ridicat (52,7%).
Anticorpi antinucleari
Acești anticorpi au fost pozitivi la 44,1% dintre pacienți, cel mai
frecvent titru înregistrat fiind cel redus (31,2%)
Fig. 87. Distribuția cazurilor în funcție de rezultatul testării anticorpilor
anticitrulinici și antinucleari
Interleukina 1 alpha (IL-1α) La lotul de studiu, IL-1α nu se corelează semnificativ cu vechimea
bolii, totuși trebuie remarcat faptul că la 10,3% dintre pacienți,
vechimea bolii mai crescută se asociază cu un nivel IL-1α mai
crescut (r= +0,103; p=0,346) (Fig. 88). Rangul IL-1α nu diferă
semnificativ în funcție de prezența/absența osteoporozei (46,10 vs
42,11; p=0,480) (Fig. 89).
Factorul de necroză tumorală TNF-α
La lotul de studiu, TNF-α și vechimea bolii sunt parametrii aparent
independenți (r= -0,03; p=0,783) (Fig. 91).
Rangul TNF-α nu diferă semnificativ în funcție de
prezența/absența osteoporozei (43,28 vs 43,62; p=0,946) (Fig. 92).
Evaluarea factorului de necroză tumorală TNF-α la 6 luni
La reevaluare, nivelul mediu al TNF-α s-a menținut aproximativ la
același nivel (38,70 vs 38,52; p=0,842).
negativ 32,9%
titru scăzut 4,9%
titru moder
at 9,8%
titru ridicat 52,4%
negativ 58,5%
titru scăzut 28,0%
titru moder
at 3,7%
titru ridicat 9,8%
14
Fig. 88. Corelația IL-1α cu
vechimea poliartritei reumatoide
Fig. 89. Nivelul mediu IL-1α
în funcție de prezența/absența
osteoporozei
Fig. 91. Corelația TNF-α cu
vechimea poliartritei reumatoide
Fig. 92. Nivelul mediu TNF-α în
funcție de
prezența/absența osteoporozei
Ligandul receptorului NFkB (RANKL)
La lotul de studiu, RANKL și vechimea bolii sunt parametrii
aparent independenți (r= +0,004; p=0,971) (Fig. 94). Rangul
RANKL nu diferă semnificativ în funcție de prezența/absența
osteoporozei (4,37 vs 45,18; p=0,394) (Fig. 95).
Corelația vit D/Calciu/parametri imunologici
La reevaluare, nivelul mai redus al vitaminei D și al calciului seric
s-au asociat cu valori mai crescute ale RANKL (Fig. 112).
La reevaluare, nivelul mai redus al vitaminei D și al calciului seric
s-au asociat cu valori mai reduse ale IL-1α (Fig. 115).
0
1
2
3
4
0 10 20 30 40
IL-1
Vechimea bolii (ani)
r = +0,103 p= 0,346
NuDa
Osteoporoza
1,50
1,25
1,00
0,75
0,50
0,25
IL1
41
6
0
200
400
600
800
0 10 20 30 40
TNFα
Vechimea bolii (ani)
r = -0,030 p= 0,783
NuDa
Osteoporoza
40,00
30,00
20,00
10,00
0,00
TNFα
18
14
43
16
3
69
24
51
61
56
47
59
15
0
50
100
150
200
0 10 20 30 40
RA
NK
L
Vechimea bolii (ani)
r = +0,004 p= 0,971
NuDa
Osteoporoza
80,00
60,00
40,00
20,00
0,00
RA
NK
L
58
42
Fig. 94. Corelația RANKL cu
vechimea poliartritei reumatoide
Fig. 95. Nivelul mediu al RANKL
în funcție de prezența/absența
osteoporozei
Fig. 112. Corelația calciului
seric și vitaminei D cu
RANKL
Fig. 115. Corelația calciului
seric și vitaminei D cu IL-1α
La reevaluare, nivelul mai redus al vitaminei D și al calciului seric
s-au asociat cu valori mai reduse ale TNF-α (Fig. 118).
Fig. 118. Corelația calciului seric și vitaminei D cu TNF-α
vitD, ng/dl
35,00
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
Ca seric,
mg/dl
10,50
10,00
9,50
9,00
8,50
RA
NK
L
140,00
120,00
100,00
80,00
60,00
40,00
20,00
8,00
0,00
5,00
vitD, ng/dl
35,00
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
Ca seric,
mg/dl
10,50
10,00
9,50
9,00
8,50
IL1B
3,00
2,00
1,00
8,00
0,00
5,00
vitD, ng/dl
35,00
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
Ca seric,
mg/dl
10,50
10,00
9,50
9,00
8,50
TNFα
700,00
600,00
500,00
400,00
300,00
200,00
100,00
8,00
0,00
5,00
16
DISCUŢII
La pacienții cu poliartrită reumatoidă au fost identificate,
prin examen radiologic, trei tipuri de afectare osoasă. Marginea
articulară este locul unde sinoviala inflamată este în contact direct
cu osul, având ca rezultat eroziunea osoasă caracteristică din
poliartrita reumatoidă (169). O altă zonă osoasă afectată în această
boală este reprezentată de osul periartricular, afectare determinată
de citokinele și factorii exprimați în vecinătatea articulațiilor. Al
treilea tip de leziune este cel al osteopeniei sau osteoporozei
sistemice care presupune implicarea scheletului axial sau al
membrelor, aceasta fiind consecința acţiunii citokinelor
proinflamatorii sau a altor factori determinați de țesutul sinovial
inflamat care pătrund în sistemul circulator și produc efecte la
nivelul acestor situsuri (170).
Pacienții incluși în studiu au prezentat vârste foarte diferite
(pe o plajă de la 21 la 82 ani), cu o pondere foarte crescută a
populației feminine (83,9% de sex feminin). Durata de evoluție a
bolii a fost una variabilă (10,8% dintre pacienții luați în studiu au
avut o vechime a bolii de aproximativ 1 an, în timp ce 6,5% din
total grup prezintă o vechime mai mare de 25 ani; cu toate acestea,
vechimea medie a fost de 10,43 ± 8,38 ani, semnificativ mai mare
la sexul feminin, fără diferențe semnificative pe grupe de vârstă
sau medii de proveniență. Deși datele din literatură arată că vârsta
medie de debut a afecțiunii este situată între 25 și 40 de ani, 50,5%
dintre pacienții înrolați în studiu au avut vârsta peste 60 ani. La
pacienții care prezentau osteoporoză sistemică, vechimea medie a
poliartritei reumatoide a fost semnificativ mai crescută.
Cei mai mulți dintre pacienții înrolați în studiu au urmat,
pe parcursul evoluției bolii, multiple scheme de tratament care au
alternat în diverse etape, cu asocieri multiple între diverse
DMARDs-uri (droguri modificatoare de boală) sintetice
convenționale (csDMARDs), DMARDs biologice (boDMARDs –
agenți biologici originali), corticoterapie sistemică (CS) cu
administrare orală sau puls-terapie intravenoasă, cu diverse doze,
în funcție de activitatea bolii la un anumit moment, situație care a
dus, în timp, la modificarea constelației citokinelor inflamatorii.
17
Dintre pacienţii incluşi în lotul de studiu, 35,5% dintre
subiecţi prezentau osteoporoză sistemică în momentul evaluării,
procent care se încadrează sub limita intervalului pe care l-am
regăsit în studiile publicate, media osteoporozei la nivel mondial în
populația cu poliartrită reumatoidă fiind de peste 38% (178).
Nivelul mediu al NAD a fost de 8,63 ± 7,84 articulații, iar
nivelul mediu al NAT a fost de 2,51 ± 4,63 articulații, fără
diferențe semnificative între sexe, grupe de vârstă, medii de
proveniență, fumat, consum de alcool sau prezența osteoporozei
sistemice. Scala durerii VAS nu s-a corelat semnificativ cu
vechimea bolii. De asemenea, nivelul mediu al VAS nu a fost
modificat semnificativ statistic în funcție de prezența/absența
osteoporozei sistemice.
La 15,9% dintre pacienții incluși în studiu s-a remarcat că,
vechimea bolii mai crescută s-a asociat cu un nivel DAS28 mai
redus. Acest fapt ar putea fi consecința unor scheme terapeutice
eficiente care reușesc să reducă activitatea bolii, în pofida unei
evoluții de durată a acesteia. În studiul nostru, scorurile de
activitate ale bolii CDAI și SDAI nu s-au corelat semnificativ cu
vechimea bolii sau prezența osteoporozei sistemice.
Rezultatele cercetării au evidenţiat la pacienții cu
osteoporoză sistemică o creştere uşoară a nivelului mediu atât al
VSH-ului, cât și al CRP-ului. Această observație este în
concordanță cu studiile din domeniu care nu au reușit să găsească o
corelație între activitatea inflamatorie cuantificată prin măsurarea
VSH-ului sau a CRP-ului și pierderea de masă osoasă localizată
sau generalizată, singura concluzie certă fiind aceea că, la pacienții
cu răspuns bun la tratament la 6 și 12 luni, accentuarea pierderii de
masă osoasă localizată de la nivelul mâinilor, în absența progresiei
radiologice a bolii, poate fi în relație directă cu inflamația (3, 181).
Totuși, există studii care au demonstrat că, prezența unui grad
redus de inflamație cuantificat prin valorile VSH și CRP prezice o
pierdere de masă osoasă și ar putea avea valoare în identificarea
pacienților cu risc de a dezvolta osteoporoză. Unele cercetări au
arătat că vechimea mai mare a poliartritei reumatoide, o activitate
crescută a bolii și prezența sindromului inflamator, evaluat prin
18
urmărirea VSH și a CRP-ului, sunt potențiali factori de risc pentru
probabilitatea de fractură la 10 ani (37, 179).
Parametrii biochimici și cei hematologici nu au reprezentat
buni predictori în determinismul osteoporozei sistemice.
În ceea ce privește evaluarea hematologică, curba ROC nu
a evidențiat niciunul dintre markerii hematologici ca fiind un bun
predictor în determinismul osteoporozei sistemice. Legătura dintre
nivelul activității bolii și parametrii hematologici analizați separat a
fost analizată pe parcursul anilor în diverse studii. Cele mai multe
rezultate au arătat existența unei corelații inverse între activitatea
bolii și nivelul hemoglobinei precum și una directă între
trombocitoză și gradul ridicat al activității bolii. Dovezile au arătat
că există o corelație strânsă între volumul mediu trombocitar
(MPV) și nivelul activității bolii, acesta fiind un marker al
inflamației și activității bolii. Creșterea MPV poate fi determinată
de diferite citokine care, în cazul unei forme de boală activă duce
la creșterea producției de trombocite în cadrul procesului
inflamator. Aceste trombocite tinere au dimensiuni mai mari și
determină un risc crescut de ateroscleroză și de boală
cardiovasculară la pacienții cu formă de boală activă (182).
Dintre factorii de risc studiați, conform studiilor existente
până în prezent, fumatul este implicat atât în apariția poliartritei
reumatoide, cât și în cea a osteoporozei sistemice (183), studiul
nostru demonstrând că 20% dintre pacienții fumători moderați
prezentau osteoporoză la introducerea în studiu.
Pozitivitatea factorului reumatoid prin testele de aglutinare
Latex și Waller Rose a fost semnificativă la pacienții fumători.
Rezultatele pozitive ale factorului reumatoid determinat prin
metoda Elisa s-au identificat semnificativ mai frecvent la vârste de
peste 60 ani și la pacienți care prezentau și osteoporoză, fapt care
corespunde studiilor publicate din domeniu, în care s-a constatat că
pozitivitatea FR crește cu înaintarea în vârstă (178).
Fumatul și consumul de alcool au fost mai reduse la
pacienții cu titru factorului reumatoid Elisa pozitiv.
Osteoporoza sistemică a fost prezentă la 43,8% dintre cei
cu titrul factorului reumatoid moderat și numai la 20% dintre cei cu
19
titrul crescut, diferențe procentuale semnificative în comparație cu
ponderea de 37,5% dintre cei cu titrul negativ.
În studiul de faţă am constatat că, sedentarismul și
activitatea fizică mai redusă s-au corelat semnificativ cu sexul
feminin, analiza statistică demonstrând că 28,9% dintre pacienții cu
activitate fizică redusă aveau osteoporoză sistemică.
Există o strânsă legătură între severitatea distrucției
articulare și densitatea mineral-osoasă scăzută (184). Acest lucru se
produce deoarece distrucția articulară are ca și consecințe
diminuarea activității fizice cotidiene, evaluate prin scorul HAQ,
cu impact negativ implicit asupra forței musculare, ceea ce duce la
încărcare scăzută a osului și, astfel, la reducerea densității mineral-
osoase (BMD). S-a observat totuși, că nu există un efect
independent al HAQ asupra BMD-ului ci, diminuarea activității
fizice, necesită cumularea cu ceilalți factori de risc pentru
instalarea osteoporozei sistemice (74). În studiul nostru, nivelul
mediu al HAQ nu diferă semnificativ în funcție de prezența/absența
osteoporozei sistemice. La 27,8% dintre pacienții din lotul studiat,
dacă vechimea bolii a fost mai crescută atunci și nivelul HAQ a
fost mai crescut, corelația a fost directă, moderată ca intensitate,
dar semnificativă din punct de vedere statistic. În anumite cercetări
s-a observat că starea funcțională slabă, evaluată prin scorul HAQ
inițial, reprezintă unul din cei mai buni predictori ai evoluției
ulterioare a bolii. Deoarece în cele mai multe studii urmărirea
scorului HAQ s-a realizat pe parcursul a minim 24 luni, evaluarea
din studiul nostru, inițială și la 6 luni, a acestui chestionar de
dizabilitate nu poate stabili concluzii relevante din punct de vedere
clinic (181).
Dintre factorii de risc evaluați, s-a observat că sexul
feminin, vârsta peste 60 ani și fumatul prezintă un risc estimat mai
crescut de apariție a osteoporozei sistemice la pacienții cu
poliartrită reumatoidă.
În loturile studiate, rangul TNF-α nu diferă semnificativ în
funcție de prezența/absența osteoporozei. De asemenea, s-a
observat că TNF-α și vechimea bolii sunt parametri aparent
independenți. La reevaluare, nivelul mediu al TNF-α s-a menținut
aproximativ la același nivel, fapt care nu a permis a stabili o
20
corelație între nivelul TNF-α și evoluția inflamației sau a gradului
de osteoporoză. Nivelul mediu al TNF-α a fost semnificativ mai
redus la pacienții care au primit suplimentare de vitamina D în cele
6 luni de urmărire, situație care poate corespunde ameliorării
gradului de activitate a bolii de bază.
La pacienții incluși în studiu, seriile de valori înregistrate
pentru IL-1α, TNF-α și RANKL au fost neomogene, iar rangurile
medii nu au diferit între sexe, grupe de vârstă, medii de
proveniență, fumat, consum de alcool sau prezența osteoporozei
sistemice.
În studiul nostru, IL-1α nu se corelează semnificativ cu
vechimea bolii, totuși, trebuie remarcat faptul că, la 10,3% dintre
pacienți, vechimea bolii mai crescută se asociază cu un nivel IL-1α
mai crescut. La fel ca și în cazul evaluării TNF-α, rangul IL-1α nu
a diferit semnificativ în funcție de prezența/absența osteoporozei
sistemice. Pe parcursul celor 6 luni s-a constatat o îmbunătățire a
parametrilor bolii și s-a observat că IL-1 a înregistrat un nivel
mediu mai scăzut la pacienții tratați cu vitamina D.
La fel ca și pentru ceilalți doi parametri evaluați, la
pacienții din studiul nostru, nivelul RANKL nu a diferit
semnificativ statistic în funcție de prezența/absența osteoporozei
sistemice.
Nu s-a putut stabili o corelație directă dintre citokinele
inflamatorii și gradul de pierdere osoasă. La pacienții care
prezentau osteoporoză sistemică la prima evaluare, la reevaluare,
creșterea vitaminei D a fost însoțită de o ușoară scădere a RANKL,
scăderea IL-1α și TNF-α, precum și scăderea importantă a VSH și
CRP.
La reevaluare, cea mai redusă valoare medie a RANKL s-a
întâlnit la pacienții tratați cu terapie biologică, însă diferența nu a
fost semnificativă din punct de vedere statistic. De asemenea,
dintre pacienții cu osteoporoză sistemică, cel mai mare nivel mediu
al RANKL s-a remarcat la pacienții tratați cu vitamina D și
biofosfonat, însă diferențele nu au fost semnificative din punct de
vedere statistic.
În pofida rezultatelor obținute în multiple studii, care arată
o afectare importantă a densităţii mineral-osoase la pacienţii cu
21
poliartrită reumatoidă, situaţie cu atât mai frecventă cu cât
afecţiunea este mai veche, în lotul studiat, frecvenţa osteoporozei
se află sub media publicată de acestea. Deşi am încercat să
analizăm şi implicarea altor factori de risc în apariţia osteoporozei,
independenţi de poliartrita reumatoidă, cum ar fi: vârsta înaintată,
prezenţa menopauzei, imobilizarea sau limitarea importantă a
mobilizării prin boala inflamatorie, consumul de AINS şi
corticoterapia, am constatat că, deși nu am putut elimina complet
factorii de risc, prezenţa osteoporozei sistemice este mai redusă
decât am fi aşteptat. Explicaţia ar putea fi aceea că, marea
majoritate a pacienţilor a beneficiat de o diagnosticare în stadiul
precoce al PR şi de iniţierea rapidă a tratamentului imunosupresor.
O parte dintre pacienţi a urmat terapii biologice, acest fapt ducând,
probabil, la limitarea creşterii nivelului citokinelor inflamatorii şi,
implicit, a activării osteoclastelor.
Evaluarea citokinelor inflamatorii şi a RANKL s-a realizat
raportat la ceilalţi factori studiaţi, deoarece nu există încă o
standardizare a valorilor acestora.
Din totalul pacienților urmăriți s-au triat pacienții care au
urmat una sau mai multe scheme de tratament care au inclus agenți
biologici. S-a evidențiat faptul că, în acest grup, pacienții au
prezentat valori mai bune ale densității mineral-osoase față de cei
care nu au urmat terapie biologică. Aceste date susțin studiile care
au demonstrat că, prin blocarea citokinelor inflamatorii se produce
o scădere a activității osteoclastice și, implicit a resorbției osoase
(195).
În studiul efectuat, o mare dificultate a reprezentat-o
selecția cazurilor de poliartrită reumatoidă conform criteriilor
inițiale propuse, deoarece această patologie are o frecvență redusă
în populația generală, posibitatea trierii doar a pacienților aflați la
debut fiind nulă. A existat un număr foarte redus de cazuri la debut
sau cu evoluție de mai puțin de 1 an a afecțiunii. Toți pacienții
aflați în monitorizare continuă și tratament în acestă clinică
(aceasta fiind centrul care tratează peste 90% din numărul total de
cazuri pe regiunea Moldova), au fost incluși în studiu, respectându-
se criteriile de includere și excludere. Din acest motiv mulți
pacienți au urmat, pe parcursul evoluției bolii, diverse scheme de
22
tratament pentru controlul activității bolii, unii dintre ei având în
istoric o mare diversitate de asocieri medicamentoase dintre
dMARDS–urile clasice și biologice, uneori cu etape în care s-a
asociat și corticoterapie pentru anumite intervale de timp. Unii
pacienţi au trecut, pe parcursul anilor, prin toate variantele de
terapie, chiar și prin mai multe scheme de terapii biologice. Din
acest motiv, a fost dificil de selectat care terapie a avut influență
mai mare asupra resorbției osoase sau dacă acestea s-au cumulat
sau potențat.
În studiul nostru, lotul de pacienți nu a prezentat
omogenitate din punct de vedere al vechimii bolii; pacienţii nu au
beneficiat de evaluare a densității mineral-osoase la debut și nici în
evoluție. De asemenea, aceștia au trecut, pe parcursul evoluției
poliartritei, prin diverse scheme terapeutice, cu durată variabilă de
timp, cu asocieri diverse, așa încât nu putem concluziona care
terapie a avut influență mai mare asupra pierderii de masă osoasă.
Totuși, am putut remarca o incidență scăzută a osteoporozei
sistemice la pacienții studiați, aceasta fiind, în mod evident, mai
mică în lotul de pacienți tratați cu diverse terapii biologice.
O altă direcție de analiză în studiul nostru a fost legată de
implicațiile vitaminei D la pacienții cu poliartrită reumatoidă. S-a
constatat că există un deficit important al vitaminei D la pacienții
din lotul de studiu.
Există un interes din ce în ce mai mare pentru rolul
vitaminei D ca tratament potențial pentru o serie de boli
inflamatorii. Vitamina D este un pro-hormon secosteroid crucial,
cu o gamă largă de efecte biologice, care variază de la rolul clasic
de mediator al metabolismului calciului și fosforului, care
promovează mineralizarea, creșterea și remodelarea sănătoasă a
osului, la activitate anti-microbiană și modularea diferențierii
celulare. În plus, vitamina D exercită funcții supresive pe celulele
răspunsului imun adaptativ, adică pe cele care sunt direct implicate
în dezvoltarea PR.
Analiza lotului nostru de pacienți, la reevaluare, a
demonstrat că nivelul mediu al NAD a fost semnificativ mai redus,
în comparație cu numărul de articulații dureroase înregistrat la
pacienți la debut, demonstrând o evoluție favorabilă a durerii,
23
corelată cu ameliorarea nivelului seric al 25 (OH) vitamina D.
Același lucru a fost valabil și pentru legătura dintre 25 (OH)
vitamina D și nivelul mediu al numărului de articulații tumefiate,
spre deosebire de studiile publicate care au analizat acești din urmă
factori și nu au decelat reciprocitatea lor (223).
Au existat corelații negative ale nivelului de vitamină D cu
scalele de durere și dizabilitate. La reevaluare, nivelul mediu al
VAS a fost semnificativ mai redus în comparație cu VAS
înregistrat înainte de tratament, corelat, de asemenea cu valorile 25
(OH) vitamina D. Scala VAS la reevaluare s-a îmbunătățit,
corelându-se cu ameliorarea valorilor NAD și NAT, precum și cu
valorile 25 (OH) vitamina D.
Corelația dintre vitamina D și VSH a fost indirectă, redusă
ca intensitate, atât inițial, cât și la reevaluare. La prima evaluare,
nivelul mai redus al vitaminei D și al calciului seric s-au asociat cu
valori mai crescute ale VSH. La reevaluare, nivelul mai crescut al
vitaminei D și al calciului seric s-au asociat cu valori mai reduse
ale CRP. Aceaste constatări se corelează cu rezultatele publicate
care au identificat faptul că, la pacienții cu forme de poliartrită
reumatoidă mai severe sunt prezente niveluri serice scăzute de 25
(OH) vit D, precum și niveluri mai ridicate ale VSH și ale
anticorpilor antiCCP (223). În analiza lotului nostru, la reevaluare,
nivelul mai redus al vitaminei D și al calciului seric s-au asociat cu
valori mai crescute ale anticorpilor anticitrulinici, însă nu a existat
o corelație semnificativă.
De asemenea, există o relație inversă între nivelul
vitaminei D și activitatea crescută a bolii (DAS28> 2.6), în timp ce
relația dintre nivelul vitaminei D și boala controlată (DAS28 <2.6)
nu a fost semnificativă (224). În cazul studiului nostru, la
reevaluarea după 6 luni, nivelul mediu al DAS28 calculat la
pacienți a fost ușor mai redus în comparație cu cel înregistrat la
prima evaluare, similar cu valorile vitaminei D. Aceste rezultate
confirmă corelația dintre activitatea ridicată a bolii și nivelurile
reduse de vitamină D (225).
În ceea ce privește corelația dintre vitamina D și citokinele
inflamatorii, s-a constatat că, între vitamina D și RANKL corelația
a fost indirectă, redusă ca intensitate, nesemnificativă statistic.
24
Corelația dintre vitamina D și IL-1 a fost directă, redusă ca
intensitate la debutul studiului, dar la reevaluare acești parametri au
fost independenți.
Studiul nostru nu a reușit să demonstreze utilitatea dozării
unor citokine inflamatorii la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu
scopul de a decela riscul de apariție al osteoporozei sistemice.
Totuși, s-a observat faptul că, pacienții tratați cu terapie biologică
(inhibitori de TNF-, IL-1 sau IL-6) au prezentat în număr mai mic
osteoporoză sistemică față de cei care urmaseră doar terapie cu
DMARDs-uri clasice. În ciuda multor cercetări care s-au preocupat
de patologia menţionată, această problemă necesită studii
suplimentare, în special în ceea ce privește efectul protector al
noilor tratamente utilizate în poliartrita reumatoidă asupra masei
osoase generalizate, precum și a rolului acestora în stimularea
formării osoase.
Rezultatele evidenţiază faptul că, dozarea vitaminei D în
momentul stabilirii diagnosticului de poliartrită reumatoidă ar
putea fi utilă pentru a putea corecta deficitul existent al acestei
vitamine și, pentru a diminua, astfel, gradul activității bolii și al
pierderii de masă osoasă, dar și pentru a putea maximiza răspunsul
bolii de bază la tratamentul de fond.
CONCLUZII
1. Frecvența scăzută a poliartritei în populația generală a condus
la o mare dificultate în a selecta doar pacienți aflați la debutul bolii,
astfel încât să existe un lot omogen de studiu.
2. Au existat o multitudine de factori implicați în evoluția
poliartritei reumatoide care au influențat și remodelarea osoasă, acest
aspect făcând dificilă diferențierea rolului fiecărui factor în parte.
3. Pacienții s-au aflat în diferite stadii de evoluție a bolii, au avut
în antecedente multiple scheme de tratament care au alternat în diverse
etape, cu asocieri multiple, cu doze variate, în funcție de activitatea bolii
la un anumit moment, situație care a dus, în timp, la modificarea
constelației citokinelor inflamatorii. În plus, unii dintre pacienți au
urmat tratamente biologice cu blocanți de TNF-α în multiple scheme
25
terapeutice care au influențat nivelul seric al acestei citokine, precum și
nivelul densității mineral-osoase.
4. Osteoporoza a fost confirmată la aproximativ o treime dintre
pacienții cu poliartrită reumatoidă incluşi în studiu ceea ce ridică ideea
unui tratament asociativ.
5. Un procent scăzut dintre pacienți a prezentat o corelație
pozitivă între vechimea bolii și un nivel IL-1α crescut.
6. Factorii de risc identificați a fi asociați cu osteoporoza la
pacienții cu poliartrită reumatoidă au fost în principal sexul feminin,
vârsta peste 60 ani și fumatul, prezența inflamației, dar și durata de
evoluție a bolii.
7. După 6 luni, nivelul mediu al NAD și NAT a scăzut
semnificativ, în strânsă corelație cu scorurile VAS, CDAI și SDAI, care
au înregistrat un nivel mediu semnificativ mai redus la reevaluare, în
timp ce scorul activității bolii -DAS28- s-a menținut aproximativ la
același nivel.
8. Scorul mediu al durerii VAS a fost semnificativ statistic mai
crescut la pacienții care au prezentat factor reumatoid Latex sau Waller
Rose pozitivi.
9. Evaluarea pacienților la 6 luni de la includerea în studiu a
demonstrat o ameliorare a sindromului inflamator și a celui imunologic,
în condițiile în care aceștia au urmat tratament de fond, antiinflamator,
dar și suplimentare de vitamină D.
10. Prezența crescută a inflamației obiectivată prin valori ridicate
ale VSH și CRP s-a corelat cu un nivel redus al vitaminei D și a
valorilor calciului seric, atât la prima evaluare, cât și la 6 luni a
pacienților, ceea ce ar sugera oportunitatea unei administrări
concomitente de vit.D.
11. Deoarece evaluarea pacienților s-a efectuat doar prin
măsurătorile parametrilor la momentul includerii în studiu și la 6 luni,
nu putem concluziona în această etapă relația directă dintre citokinele
inflamatorii și gradul pierderii de masă osoasă, aceasta necesitând un
interval mai mare de urmărire.
12. Rezultatele studiului demonstrează că, în momentul stabilirii
diagnosticului pozitiv de poliartrită reumatoidă, ar fi oportun de inițiat,
ca standard de bază pentru evaluarea acestor pacienți, cuantificarea
26
nivelului de 25(OH)vitamină D precum și scanarea DXA la nivelul
coloanei lombare în vederea determinării riscului de osteoporoză.
13. Corelarea nivelului de 25(OH)vitamină D cu scorul T la
nivelul coloanei lombare și cu markerii inflamației, VSH și CRP, ar
putea constitui un algoritm de evaluare pentru determinarea riscului de
osteoporoză la pacienții cu poliartrită reumatoidă, dar în același timp ar
putea constitui un factor de prognostic pentru răspunsul la tratament al
PR și al remisiei bolii.
14. Administrarea de suplimente de vitamina D, chiar la debut sau
în stadiile incipiente, în cazul pacienților cu poliartrită reumatoidă, ar
putea duce la o îmbunătățire a statusului acestora, atât din punct de
vedere al durerilor articulare și musculare, al ameliorării mobilității și
stabilității, cât și al diminuării gradului de inflamație și a încetinirii
pierderii de masă osoasă.
15. Tratamentul cu blocanți ai TNF-α și ai IL-6 a încetinit
progresia pierderii de masă osoasă la pacienții cu poliartrită reumatoidă,
indiferent de durata de evoluție a afecțiunii, gradul de activitate a bolii
sau tratamentul antiinflamator administrat. La acești pacienți s-a
constatat absența osteoporozei sistemice sau doar o scădere ușoară a
densității mineral-osoase, ceea ce se încadrează în zona de osteopenie.
Astfel, studiul nostru a arătat indirect că, iniţierea precoce a terapiei cu
agenți biologici anti-TNF inhibă distrucția osoasă, independent de
activitatea antiinflamatorie la pacienții cu poliartrită reumatoidă.
16. Interesul nostru crescut pentru aspectele fiziopatologice
privind pierderea osoasă din poliartrita reumatoidă poate conduce către
concepte terapeutice noi în poliartrita reumatoidă, incluzând terapiile
antierozive. Cu toate progresele osteoimunologiei, o proporție mare din
pacienții cu poliartrită reumatoidă dezvoltă distrucție osoasă pe
parcursul evoluției bolii. Astfel, cercetări ulterioare sunt necesare pentru
a elucida complet mecanismele fiziopatologice ale pierderii osoase
dirijată de osteoclast la pacienții cu poliartrită reumatoidă, efectele
terapiei biologice asupra mecanismelor de resorbție osoasă, precum și
markerii biologici utili pentru identificarea pacienților cu risc de a
dezvolta osteoporoză sistemică.
27
Lista lucrărilor ,,in extenso”
publicate de autor din tematica doctoratului
Articole cotate ISI
1. Barzoi R, Rezus E, Badescu C et al. The impact of
proinflammatory cytokynes of rheumatoid polyarthritis on
the generalized loss of Bone Mass. Revista de Chimie.
2018;69(9):2541-2545.
Articole BDI
1. Ciocoiu M, Barzoi R, Rezus E. Pathophysiological issues
involved in the early onset of osteoporosis associated with
rheumatoid arthritis. Med Surg J - Rev Med Chir - Soc Med
Nat. 2017;121(2):296.
2. Barzoi RO, Rezus E, Petrariu FD, Badescu C, Ciocoiu M,
Implications of vitamin d deficiency in inflammation due
to rheumatoid arthritis. Med Surg J - Rev Med Chir - Soc
Med Nat.2018;122(4):677-681.
Bibliografie selectivă
1. Jeremiah MP, Unwin BK, Greenawald MH et al. Diagnosis and
Management of Osteoporosis. Am Fam Physician 2015;92(4):261-
268.
2. Leistner DM, Seeger FH, Fischer A et al. Elevated Levels of the
Mediator of Catabolic Bone Remodelling RANKL in the Bone
Marrow Environment Link Chronic Heart Failure with Osteoporosis.
Circ Heart Fail 2012;30:769-777.
3. Baum R, Gravallese EM. Impact of Inflammation on the Osteoblast in
Rheumatic Diseases. Curr Osteoporos Rep 2014;12(1):9-16.
4. Jung SM, Kim KW, Yang CW et al. Cytokine-mediated bone
destruction in rheumatoid arthritis. J Immunol Res 2014;2014:263625.
5. Weitzmann MN, Pacifici R. Osteoimmunology: Relation to Disease
and Therapy. In Bronner F, Farach-Carson MC, Roach HI. Bone-
28
Metabolic Functions and Modulators, 7, London: Springer; 2012,
237-250.
6. Jung SM, Kim KW, Yang CW et al. Cytokine-mediated bone
destruction in rheumatoid arthritis. J Immunol Res 2014;2014:263625.
7. Ginaldi L, De Martinis M. Osteoimmunology and Beyond. Curr Med
Chem 2016;23(33):3754-3774.
8. Sucur A, Jajic Z, Artukovic M, et al. Chemokine signals are crucial
for enhanced homing and differentiation of circulating osteoclast
progenitor cells. Arthritis Res Ther 2017;19(1):142.
9. Mirza F, Canalis E. Management of endocrine disease: Secondary
osteoporosis: pathophysiology and management. Eur J Endocrinol
2015;173(3):R131-151.
10. Gravallese EM, Goldring SR, Schett G. The Role of the Immune
System in the Local and Systemic Bone Loss of Inflammatory
Arthritis. In: Lorenzo J, Horowitz M, Choi Y, et al. Osteoimmunology,
2, San Diego: Academic Press; 2016, 241-256.
11. Straub RH, Cutolo M, Pacifici R. Evolutionary medicine and bone
loss in chronic inflammatory diseases—A theory of inflammation-
related osteopenia. Semin Arthritis Rheum 2015;45(2):220-228.
12. Moon SJ, Ahn IE, Jung H et al. Temporal differential effects of
proinflammatory cytokines on osteoclastogenesis. Int J Mol Med
2013;31(4):769-777.
13. Goldring SR, Purdue PE, Crotti TN et al. Bone remodelling in
inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(2):ii52-ii55.
14. Ralston SHM. Bone structure and metabolism. Medicine
2017;45(9):560-564.
15. Goldring SR. The osteocyte: key player in regulating bone turnover.
RMD Open. 2015;1(Suppl 1).
16. Geusens P. The role of RANK ligand/osteoprotegerin in rheumatoid
arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2012;4(4):225-233.
17. Manson J. Rheumatoid Arthritis. In: Elselvier, editor. Encyclopedia of
Immunobiology: Academic Press; 2016. p. 212-218.
18. Smolen JS, Redlich K. Rheumatoid Arthritis. In: Mackay I.R., Rose
N.R., editor. The Autoimmune Diseases, Fifth Edition: Elsevier; 2014.
p. 511–523.
19. Xue AL, Wu SY, Jiang L et al. Bone fracture risk in patients with
rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Medicine. 2017;96(36):e6983.
20. Hensvold AH, Joshua V, Li W et al. Serum RANKL levels associate
with anti-citrullinated protein antibodies in early untreated rheumatoid
arthritis and are modulated following methotrexate. Arthritis Res
Ther. 2015;17:239.
29
21. Krishnamurthy A, Joshua V, Haj Hensvold A et al. Identification of a
novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying
rheumatoid arthritis-associated autoantibody-mediated bone loss. Ann
Rheum Dis. 2016;75(4):721-729.
22. Amarasekara DS, Yu J, Rho J. Bone Loss Triggered by the Cytokine
Network in Inflammatory Autoimmune Diseases. J Immunol Res.
2015;2015:832127-.
23. Meednu N, Zhang H, Owen T et al. Production of RANKL by
memory B cell: a link between B cells and bone erosion in rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68:805-816.
24. Adamopoulos IE. Inflammation in bone physiology and pathology.
Curr Opin Rheumatol. 2018;30(1):59-64.
25. Chang B, Quan Q, Li Y, Qiu H, Peng J, Gu Y. Treatment of
Osteoporosis, with a Focus on 2 Monoclonal Antibodies. Med Sci
Monit. 2018;24:8758-66.
26. Nagar M, Chera H, Daich J, Rosen Y. Vitamin D and Autoimmunity.
In: Watson R, Preedy V, editors. Bioactive Food as Dietary
Interventions for Arthritis and Related Inflammatory Diseases
(Second Edition): Academic Press; 2019. p. 203-220.
Recommended