Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes

Up to date da patologia e biologia molecular no

câncer urológicoDr. Lisandro F. Lopes

Patologista SêniorLaboratório Bacchi-Consultoria em Patologia

PATOLOGIA MOLECULAR NOCÂNCER UROLÓGICO

Carcinoma urotelial da bexiga urinária

Adenocarcinoma de próstata

Carcinoma de células renais

Índice

Câncer urológico

CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA URINÁRIA

CARCINOMA UROTELIAL

2 vias patogenéticas distintas no desenvolvimento do carcinoma de bexiga:

carcinoma urotelial superficial (sem invasão muscular)

carcinoma urotelial com invasão muscular

Bexiga urinária

Bexiga urinária

Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Clinicopatológicos:

estadiamento pTNM grau (WHO/ISUP) tamanho do tumor, multifocalidade presença de CIS recorrências

(sem invasão muscular)

Bexiga urinária

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Alterações numéricas cromossômicas:

cromossomo 9 (precoce, ambas as vias) ganho 3q, 7p e 17q deleção 9p21 (lócus P16) FISH em urina: Urovysion® - monitoramento de

recorrência e “screening” de pacientes de alto risco (fumantes) com hematúria

Bexiga urinária

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Urovysion® (FISH):

pode ser usado em conjunto com citologia urinária (atípica)

sensibilidade: 69-87% (superior à citologia urinária)

especificidade: 89-96%

Bexiga urinária

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Urovysion® (FISH):

papel prognóstico: alto risco de recorrência em pacientes FISH-positivos (del 9p21, alterações cromossomo 3)

papel antecipatório no diagnóstico de carcinoma de bexiga: até 29 meses antes do diagnóstico cistoscópico (“screening” de pacientes de alto risco)

Bexiga urinária

Bexiga urinária

UROVYSION® (FISH)

http://www.abbottmolecular.com/products/oncology/fish/bladder-cancer-urovysion.html

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Receptores de tirosino-quinases:

FGFR3: mutações são comuns em tumores sem invasão muscular; marcador de recorrência precoce; PCR+S (mutações mais frequentes éxons 7, 10, 15)

HER2: amplificação (FISH)/superexpressão (IHC) aumentaria (2x) risco de recorrência e morte pela neoplasia em pacientes com carcinoma urotelial invasivo

Bexiga urinária

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

p53, reguladores do ciclo celular e Ki-67 (IHC):

p53, pRb, p21, p27, ciclina-D1 e ciclina-D3: forte preditores de progressão da doença

Ki-67: preditor de PFS

Bexiga urinária

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Bexiga urinária

p53, p21, pRb e p27

Shariat SF, Ashfaq R, Sagalowsky AI, Lotan Y. Predictive value of cell cycle biomarkers in nonmuscle invasive bladder transitional cell carcinoma. J Urol. 2007;177:481-7.

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Expressão gênica e análise genômica:

genes preditores de recorrência e progressão: CCND3, HRAS, E2F1, BIRC5/survivin, VEGF e VEGFR2 (real-time PCR quantitativo)

Bexiga urinária

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Terapia alvo e marcadores preditivos:

anti-HER2 (trial fase II multicêntrico): resposta parcial (59%) ou completa (11%) em 70% dos pacientes (n=44) com carcinoma avançado HER2+ (FISH ou IHC); MOS: 14,1 meses (Hussain et al.)

Bexiga urinária

Hussain MH et al; National Cancer Institute. Trastuzumab, paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine in advanced human epidermal growth factor receptor-2/neu-positive urothelial carcinoma: results of a multicenter phase II National Cancer Institute trial. J Clin Oncol. 2007;25(16):2218-24.

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Terapia alvo e marcadores preditivos:

anti-EGFR cetuximab: trial fase II randomizado em andamento lapatinib (EGFR/HER2): vantagem terapêutica em

tumores EGFR+ ou HER2+ por IHC (Wülfing C et al.)

Bexiga urinária

Wülfing C et al. A single-arm, multicenter, open-label phase 2 study of lapatinib as the second-line treatment of patients with locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma. Cancer. 2009;115(13):2881-90.

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Terapia alvo e marcadores preditivos:

anti-VEGF bevacizumab (trial fase II inicial): resposta objetiva em

2/3 dos pacientes com doença metastática (combinado a gemcitabine e carboplatin); resposta completa: 14%

outros estudos com bevacizumab em andamento

Bexiga urinária

Hahn NM et al; Hoosier Oncology Group. Phase II trial of cisplatin, gemcitabine, and bevacizumab as first-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Hoosier Oncology Group GU 04-75. J Clin Oncol. 2011;29(12):1525-30.

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Terapia alvo e marcadores preditivos:

anti-VEGFR2 e anti-PDGFRB sunitinib (trial fase II com 77 pacientes):

benefícios clínicos em 1/3 dos pacientes

Bexiga urinária

Bradley DA et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase II trial of maintenance sunitinib versus placebo after chemotherapy for patients with advanced urothelial carcinoma: scientific rationale and study design. Clin Genitourin Cancer. 2007;5(7):460-3.

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL

Biomarcadores futuros:

E-caderina e N-caderina: adesão celular HIF-1a, HIF-2, CAIX: moduladores de

angiogênese mTOR Amplificação de Aurora-A (FISH)

Bexiga urinária

Take home message

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA

Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.

Take home message

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA

Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.

ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA

Câncer urológico

ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA

Identificação de parâmetros clinicopatológicos e moleculares para identificação de pacientes com adenocarcinoma de próstata: biologicamente “importante”: indicação de

tratamento biologicamente “insignificante”: indicação de

“proactive surveillance”

Próstata

ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA

Biópsia prostática por agulha: “gold standard” para diagnóstico (PSA elevado e/ou toque retal positivo)

Parâmetros clinicopatológicos relevantes: estadiamento clinicopatológico grau histológico de Gleason níveis de PSA sérico

Próstata

Próstata

Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA

Alterações cromossômicas:

rearranjo cromossômico recorrente TMPRSS2-ETS TMPRSS2-ERG TMPRSS2-ETV1 TMPRSS2-ETV4 potencial valor para diagnóstico molecular e como

eventual alvo terapêutico

Próstata

Tomlins SA et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science. 2005;310(5748):644-8.

>50%

Próstata

Rearranjo ERG - FISH

http://www.abnova.com/products/products_detail.asp?Catalog_id=FS0008

21q22.2-22.3

Próstata

Rearranjo ERG - FISH

http://www.abnova.com/products/products_detail.asp?Catalog_id=FS0008

Próstata

Rearranjo TMPRSS2-ERG por IHC

Anticorpo monoclonal anti-proteína ERG alta correlação entre superexpressão de ERG pela

IHC e o “status” da fusão de ERG (sensibilidade e especificidade >86%)

custo menos elevado em comparação à técnica de FISH

Próstata

Rearranjo TMPRSS2-ERG por IHC

ERG - ERG +

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA

Alterações cromossômicas:

deleção PTEN (FISH e IHC) cerca de 30% dos carcinomas de próstata ativação da via mTOR associação com pior prognóstico

Próstata

Tomlins SA et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science. 2005;310(5748):644-8.

Próstata

Deleção PTEN - FISH

http://www.abbottmolecular.com/products/oncology/fish/vysis-pten-cep-10-fish-probe-kit.html

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA

Biomarcadores em potencial:

Ki-67 (proliferação celular), p27 e p53 (IHC): recorrência bioquímica pós-prostatectomia radical

mTOR: uso de análogos da rapamicina em investigação

Próstata

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA

Dados genômicos (“gene expression”):

MUC1: alta expressão em tumores agressivos

AZGP1: alta expressão em tumores com evolução favorável

Próstata

Lapointe J et al. Gene expression profiling identifies clinically relevant subtypes of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(3):811-6.

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA

Dados genômicos (“gene expression”):

grupos prognósticos distintos: prognóstico favorável: deleção de 5q21 e 6q15 prognóstico desfavorável: deleção de 8p21

(NKX3-1) e 10q23 (PTEN) e amplificação 8q24 (MYC)

Próstata

Lapointe J et al. Genomic profiling reveals alternative genetic pathways of prostate tumorigenesis. Cancer Res. 2007;67(18):8504-10.

Take home message

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA

Fusão TMPRSS2-ERG (FISH e IHC)

Deleção PTEN (FISH e IHC)

CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS

Câncer urológico

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS

Parâmetros prognósticos estabelecidos: estadiamento pTNM grau de Fuhrman subtipo histológico outros: “performance status” (ECOG),

hemoglobina, DHL

Rim

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS

Biomarcadores em investigação: via mTOR (temsirolimus)

perda de PTEN e da expressão nuclear de phos-Akt

superexpressão phos-S6k e phos-Akt citoplasmática

Rim

PIOR PROGNÓSTICO

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS

Biomarcadores em investigação: baixa expressão de CAIX Ki-67 elevado superexpressão de VEGF (bevacizumab) e

HIF1A perda da expressão de p27 (Kip1)

Rim

PIOR PROGNÓSTICO

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS

Biomarcadores em investigação: EGFR: panitumumab, gefitinib, erlotinib outros inibidores de tirosino-quinase:

sunitinib e sorafenib (resultados promissores)

Rim

Take home message

Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.

CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11

Grupo de neoplasias com rearranjo do gene TFE3 (Xp11.2)

Múltiplos parceiros envolvidos: ASPL, PRCC, PSF, CLTC, entre outros

Rim

CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11

Subtipo mais comum na população pediátrica (adultos: 1,6-4,2%)

História prévia de Qt: 15% dos casos

Rim

CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11

Radiologia: calcificação psamomatosa comum

Evolução clínica: dados escassos em adultos: evolução clínica ruim crianças: prognóstico melhor

Rim

CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11

Diagnóstico: presença de células claras e arquitetura

papilífera; calcificação psamomatosa IHC: CK7-/focal, AMACR (P504S)+, PAX8+,

TFE3+, marcadores melanocíticos -/+ FISH: rearranjo TFE3 (IHC duvidosa)

Rim

CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11

MORFOLOGIA E IHC

Rim

H&E TFE3

CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11

FISH

Rim

http://www.kreatech.com/products/repeat-freetm-poseidontm-fish-probes/solid-tumors/tfe3-xp11-break.html

Obrigado