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Vieillissement et VIH
Un Vieillissement accéléré ?
Un Vieillissement différent ?
Une gestion différente ?
Quel dépistage ?
Quelle prévention ?
Pascale Leclercq. Grenoble
Vieillissement
A la fois temps qui passe
Conséquences de ce temps qui passe
Conséquences « anormales » dans leur intensité ou
dans leur timing
Mécanismes multiples - éliminer les cellules anormales
Plus fréquentes avec le temps : mutations, racourcissement
des télomères,, anomalies mitochondriales, radicaux libres
• Sénescence existe toute la vie, augmente avec l’âge et comme
diminution des possibilités de reconstruction : déficit fonctionnel
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
Espérance de vie : Qu’est-ce qui a changé ?
Lohse N et coll., Ann Intern Med 2007; 146: 87-95
Survival from age 25 years
Cumulative survival curve for HIV-infected persons (without hepatitis C
coinfection) and persons from the general population. Persons with HIV
infection are divided into 3 calendar periods of observation. Dashed lines
indicated 95% Cis. HIV – human immunodeficiency virus; HAART –
highly active antiretroviral therapy.
Prévisions des co-morbidités dans cohorte néerlandaise
En 2030, 78 % concernés par maladie cardio-vasculaire, 17 % diabète,
17 % cancer
Smit M. The Lancet.com/infection. 2015
Une prise en charge qui s’adapte à la chronicisation
5
Le rapport CD4/CD8 identifie les patients ayant
risque cardiovasculaire et néoplasie élevé
Coronaro
pathie
Mortalité
Non-SIDA
Pas évènement evenement Cancer
Non-SIDA
Hodgkin AVC
C4/C
D8 r
ati
o
* p < 0,05
** p < 0,0001
3
2
1
0
*
* **
**
** **
IAS 2013,SerranoVillar. et al., poster TUPE266
Le rapport CD4/CD8 est plus discriminant que le nadir des CD4,
les valeurs actuelles de CD4 ou de CD8
7
Mortalité 2005 1st quarter (n=405)
0 20 40 60
39
15
12
9
6
AIDS
Cancer
HCV
Cardiovascular
Suicide
Proportion (%)
Mortalité 2000 (n=964)
Lewden C, et al. Int J Epidemiol. 2005;34:121–130. Morlat CROI 2012 Lewden C et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 48: 590-8
0 20 40 60
47
11
9
7
6
4
AIDS
Cancer
HCV
Cardiovascular
Bacterial infection
Suicide
Proportion (%)
10 30 50
France- Mortalité
Mortalité 2010 (n=673)
0
27
24
11
5
AIDS
Cancer
foie
Cardiovascular
Suicide
Proportion (%)
11
En 2010, les KC, sida ou non :
37 % des décès !
poumon 38 %, digestif 21 % (anus : 7%)
Age moyen des décès : 50 ans
90 % des décès (totaux) sous ARV;
56 % ont CD4>200, 20% >500
71 % fumeurs , 25 % alcool
Evénements non-SIDA
Miller. et al., Plos One 2014.9(4):e95061
Seulement 6% des décès
/SIDA
65 % des évènements sont
des co-morbidités
Facteurs associés aux SNA :
Âge
Tabac
Io-activation
(D-dimères et IL-6)
Comorbidités et vieillissement
AgeHIV
• Cohorte prospective comparative
– Débutée en octobre 2010 à Amsterdam
– Chez des patients VIH et non VIH de plus de 45 ans
• Etude de la prévalence et de l’incidence des
comorbidités liées à l’âge et leurs facteurs de risque
• Comparaison de 489 patients VIH et de 452 patients
non-VIH
Schouten IAC 2012, ThAB0205
Comorbidité et âge
100 3+
80
60
40
20
0
%
VIH- VIH+
45-50 50-55 55-60 60-65 65+ 45-50 50-55 55-60 60-65 65+
0,68 0,80 1,03 1,15 1,47 0,89 1,35 1,52 1,65 2,04
166 108 70 53 34 159 111 86 62 52
2
1
0
Nombre moyen de co-morbidités
Nombre de patients
Schouten
* Schouten IAC 2012, ThAB0205
0
10
20
30
40
50
Pa
rtic
ipa
nts
(%
)
VIH-
VIH+
p < 0,0001
p = 0,005
p = 0,003 p = 0,003
p = 0,022
p < 0,001
p = 0,006
p = 0,001
Comorbidité et âge : AgeHIV
Jean-Louis
• 60 ans
• « vieux » patient VIH : dépisté en 1987, traité
d’emblée (CD4 à 170) avec succession de Nuc puis
ajout de Non-Nuc dans de mauvaises conditions
virologiques
• Pas de SIDA
• Séquelles
– Neuropathie des membres inférieurs
– Lipodystrophie (atrophie et hypertrophie)
• Avant
• A brûlé la chandelle par les 2 bouts – Tabac : 50 PA
– Alcool « festif »….tous les jours
– Un peu de cocaïne (pas d’injections)
– Maintenant • Puisque toujours vivant…
• Arrêt du tabac depuis 3 ans
• Boit moins
• Sport : non… mais se tient à ses rendez-vous avec le kiné
La situation actuelle
• Taille : 1.87 cm Poids : 98 kg IMC : 28
Lipodystrophique
• Troubles digestifs hauts (régurgitations) et bas
(ballonnements)
• Tension artérielle juste contrôlée par une bithérapie
(Micardis +)
• Sous darunavir/rtv + ténofovir/FTC
• Oui, oui, il est sous anti-protéase !!
• A eu une tentative de switch vers étravirine +
ténofovir/FTC
Echec virologique dès M3 avec CV à 7000 copies
NRTI Mutation(s) de résistance ou impliquée(s) dans la résistance : A62V, T69V, V75I, F116Y, Q151M, M184I/M, M184V, K219E + K70R (01/06) NNRTI Mutation(s) de résistance ou impliquée(s) dans la résistance : V90I, K103N, Y181C
polymorphisme : V35A, E40K, S68G, V108I, I135T, I142T, R172K, D177E, I178V, V189I, T200I/T, R211K, L228H, L228R
Pas d'évidence de résistance Ténofovir
Résistance Abacavir Résistance Rilpivirine Résistance d4T Pas d'évidence de résistance Etravirine Résistance ddI Résistance Névirapine Résistance 3TC/FTC Résistance Efavirenz Résistance AZT
l’algorithme actuel de Stanford rend la souche en R de niveau
intermédiaire vis-à-vis de ténofovir et d’étravirine…
• Se plaint d’un tableau de fatigue difficile à préciser :
– fatigabilité pour des efforts modestes,
– asthénie dès le matin,
– troubles sexuels (baisse de la libido et troubles de
l’érection)
– N’arrive plus à travailler (magasin de chaussures) :
ne peut plus servir les clients mais a aussi du mal à
faire les commandes
• Pour « tout arranger » :
– Prostatisme de plus en plus net (3 levers par nuit)
– PSA élevées mais stables à 7 ng/ml
– Biopsies négatives
Ce qui ne va pas
Ce qui ne va pas
• Sur le plan rhumatologique – Douleurs dorsales connues depuis longtemps
– Douleurs tendineuses en plus de la neuropathie des
membres inférieurs
– Découverte de 2 fractures de côtes (sur des efforts de toux)
• Sur le plan métabolique – Glycémies oscillant autour de 6.2 mmol/l
– Hémoglobine glyquée à 6.7 %
• Sur le plan immunologique – CD4 à 290 (n’a jamais dépassé les 300)
– Rapport CD4/CD8 à 0.35
Ce qui ne va pas
• Sur le plan pulmonaire
• BPCO
• Traitement de fond d’une hyper-réactivité bronchique avec corticoïdes inhalés + bronchodilatateurs
• Plusieurs épisodes infectieux par an avec nécessité d’antibiothérapie et de majoration du traitement bronchodilatateur
• Prend maintenant Foradil + spiriva
Ce qui va …à peu près
• Explorations cardio-vasculaires
– Écho artérielle membres inférieurs et vaisseaux du cou : rien
de grave
– Cœur : écho de stress rassurante
• Fonction rénale : clairance créatinine à 80 ml/mn, protéinurie
glomérulaire à 1.3 g/l
• Le foie : pas de VHB, pas de VHC (pas encore…) mais une
stéatose sans cytolyse
• Le contrôle virologique : charge virale indétectable depuis des
années
• Bilan lipidique OK avec LDL à 1.1, HDL à 0.4 et Triglycérides à 2 g/l (sous rosuvastatine 10 mg + ezetimibe)
• Il est toujours aussi spirituel !
• Exploration neuropsychologique • Ce qui domine le tableau est le syndrome dépressif
• Ostéodensitométrie • T-score à moins 2.3 en rachidien ; moins 1.4 en fémoral
• En plus des fractures de côtes, tassement vertébral lombaire
• Recherche syndrome d’apnée du sommeil ?
• Fibro gastrique • Non, prise d’IPP
• Coloscopie • « en attente »
• Rendez-vous urologue ? • Résection prostate + biopsies programmées
• Rendez-vous diabétologue • Propose metformine + RHD
Faisons-nous de nouvelles explorations ?
…comme si on n’avait pas assez de problèmes
• Exploration neuropsychologique ?
• Ostéodensitométrie ?
• Recherche syndrome d’apnée du sommeil ?
• Fibro gastrique ?
• Coloscopie ?
• Rendez-vous urologue ?
• Rendez-vous diabétologue
Prescrivez-vous de nouvelles thérapeutiques ? …comme si on n’avait pas assez d’inter-actions
•On a déjà
–Antirétroviraux
–Traitement BPCO
–Traitement de la dyslipémie
–Traitement anti-hypertenseur
Prescrivez-vous de nouvelles thérapeutiques ? …comme si on n’avait pas assez d’inter-actions
•On a déjà
–Antirétroviraux
–Traitement BPCO
–Traitement de la dyslipémie
–Traitement anti-hypertenseur
–Antalgiques (neuropathie, PTH)
–IPP
–Troubles du sommeil
–Sildénafil
–Omexel-permixon
Prescrivez-vous de nouvelles thérapeutiques ? …comme si on n’avait pas assez d’inter-actions
•On a déjà
–Antirétroviraux
–Traitement BPCO
–Traitement de la dyslipémie
–Traitement anti-hypertenseur
•On rajoute ?
•Fosamax
•Calcium-Vit D
•Metformine
•Antidépresseurs
•Appareillage nocturne
–Antalgiques (neuropathie, PTH)
–IPP
–Troubles du sommeil
–Sildénafil
–Omexel-permixon
Le vieillissement : comment ça marche ?
Quels sont les signes du vieillissement ?
Sait-on mesurer le vieillissement ?
Quels signes de vieillissement ?
• Peau : attention interactions avec lipo-atrophie
• Foie : accélération de la fibrose hépatique (histoire naturelle de la maladie virale ou mauvaise réponse hépatique)
• Immunosenescence – Moins bonne récupération immunologique
– Accumulation de CD8 activés avec perte du récepteur CD 28 (cette perte est associée à la senescence dans population générale
• Cardio-vasculaire – HTA
– Athérome
– AVC, artérite
– rein
• Muscle : sarcopénie physiologique sous la dépendance anomalies mitochondriales…
• Adaptation à effort diminuée
Age et répartition du tissu adipeux
A poids équivalent
diminution du TA périphérique
augmentation du TA viscéral
accumulation de graisse dans muscle, foie, moelle
osseuse
Diminution de la masse musculaire
Accumulation de TA liée à bilan énergétique positif :
- diminution activité physique
- Diminution métabolisme repos
- pas de modification prise alimentaire
Kuk JL. Aging Res Rev2010;8:339-48
NB : 36 inches = 92cm
Adiposité viscérale augmente avec l’âge
Les factures osseuses sont plus fréquentes
chez les patients VIH
Etude cas-témoins US : 8525 VIH et 2 208 792 non VIH entre 1996 et 2008
Triant V et al, JCEM 2009
Femmes Hommes
Témoins
VIH
LS : rachis
FN : col fémoral
R : radius
• Conclusion
Les patientes VIH ménopausées ont une perte de masse osseuse
plus rapide
Perte de masse osseuse
chez la femme VIH ménopausée (2/2)
Modification annuelle de la masse osseuse (%)
Yin MT. JCEM 2012;97(2):554-62
Ménopause chez la femme VIH
Menopause
Changements hormonaux
Consequences à long terme
Symptômes
Bouffées de chaleur
Changement de l’humeur
Troubles du sommeil
Troubles sexuels
FSH Progesterone
Estradiol
athérosclérose
Diabete Type 2 Osteoporose
Troubles neuro-cognitifs
Lipodystrophie
24%
65%
0
10
20
30
40
50
60
70
dif
fére
ne
Ménopause chez la femme VIH
1. Miller et al. Menopause 2005;12:348–56. 2. Ferreira et al. Gynecol Endocrinol 2007; 23:198–205.
Cross-sectional study of Brazilian women
>40 yrs of age2
HIV+ n= 289 96
HIV– n= 247 155
Cross-sectional study of middle-aged women
living in New York1
• Les femmes VIH ont un sur-risque
de présenter des ménopauses
bruyantes sur le plan clinique
• Les symptômes de la ménopause
peuvent être interprétés comme
des effets secondaires des ARV
• Le Traitement Hormonal Substitutif
de la ménopause est a priori non
conseillé vu le sur-risque cardio-
vasculaire mais peut être discuté
pour un temps bref en cas de
symptomatologie très intense D
iffé
ren
ce
de
fré
qu
en
ce
en
tre
mé
no
pa
us
es
bru
ya
nte
s o
u n
on
(%
)
Troubles neuro-cognitifs
Recherche des co-facteurs pour les TNCL
• - très nets : ATCD de Neuro-SIDA, d’AVC, de trauma
craniens
• - fort : atteinte cardio-vasculaire mais Non Significatif
• Les plus significatifs :
• Bas degré d’éducation
• Anxiété
• dépression
Bonnet. AIDS 2013;27: 391-400
Etude coglog, ANRS CO3 Aquitaine
• Troubles locomoteurs
• 324 patients ; âge moyen : 47.6
• Plusieurs tests locomoteurs : le plus discriminant : 5STS
• Anormal (<2ds par rapport population même âge) chez plus de 50% des patients
• Reflète la force musculaire des MI et l’équilibre
• Résultats sont ceux attendus population > 60 ans
• 5STS anormal associé à durée infection VIH et pas aux traitements
• Pas d’info sur Vit D
• NB : plus mauvais chez fumeurs et VHC
Richert AIDS 2011,25:797-805
Incidence de l’IDM en France (FHDH)
Femmes Hommes
Ratio de Morbidité Randomisé
Hommes = 1.4 (1,3 - 1,6)
Lang S. et al. AIDS 2010
VIH+
VIH-
Ratio de Morbidité Randomisé
Femmes = 2,7 (1,8 - 3,9)
To use it or to loose it
Co-morbidités : vieillissement accéléré ou sur-risque ?
< 40 40-49 50-59 60-69 ≥ 70
Age groupes (années)
0
10
20
30
40
50
HIV-uninfected HIV-infected
Pro
po
rtio
n o
f to
tal
pers
on
ye
ars
(%
)
Pro
po
rtio
n o
f to
tal
pers
on
ye
ars
Population VIH General population
20 30 40 50 60 70 80
Age (années)
CROI 2013, Althoff. et al., abstract 59
0
1
2
3
10
La pyramide des âges étant très différente entre les patients VIH et la
population générale, l’équipe de A. Justice a apparié 31 454 patients VIH
de la cohorte VACS à 68 558 patients contrôles : appariement sur l’âge,
le sexe, la race, puis le BMI, le diabète, l’HTA, le VHC
Analyse de la base sur 2003-2008
A partir de ces 2 groupes, évaluation de l’âge au diagnostic et de
l’incidence de l’infarctus du myocarde, de l’insuffisance rénale terminale
et des cancers associés ou non au SIDA
4
5
Résultats – Infarctus du myocarde
Incidence
1 000 p-a IC 95 % alRR IC 95 %
HIV- 1,31 1,17-1,47 1,00
HIV+ 2,18 1,92-2,48 1,81 1,49-2,20
Incidence augmentée
de 81 % chez les VIH+
n Nombre
événements
Age
médian
HIV- 56 456 286 55,3
HIV+ 27 988 231 55,3
Différence d’âge:
-0,04 (-0,62 ; 0,54) ans (moyenne ajustée)
Vieillissement accéléré ?
Sur-risque ?
Pas de différence d’âge au
diagnostic d’infarctus du
myocarde selon le statut VIH
CROI 2013, Althoff. et al., abstract 59
< 40 40-49 50-59 60-69 ≥ 70
0
2
4
6
8
10 HIV- HIV+
IR p
er
1 0
00
PY
Age groupes (années)
Prévalence élevée des comorbidités non classantes SIDA chez des patients plus jeunes
Ostéoporose
Déficit neurocognitif
Sarcopénie
Fragilité
Risque cardio-vasculaire et hypertension
Insuffisance rénale
Lipodystrophie
Résistance à l’insuline, diabète et dyslipidémie
Cancers
Qu’en est-il des patients infectés par le VIH ?
Probablement pas un Vieillissement précoce
Mais un cumul de co-morbidités plus important
La différence ??? Prévention possible !!!
Comment allez-vous faire pour diminuer l’inflammation
chronique, source de notre vieillissement ?
• Je me mets au sport dés ce jour
• je me mets sous statine
• je me lance dans une stratégie de restriction calorique
• je prends de l’aspirine
• j’arrête le tabac et la cocaïne
• j’arrête de me faire du souci
VOTE
Diminuer l’inflammation ?
Eviter l’infection VIH
Traiter tôt +++ les primo-infections
Traiter précocement les infections VIH chroniques
Eviter les facteurs d’inflammation « métabolique »
Faut-il la mesurer et comment ?
Faseb. Feb 20-2004
Young : 24 ans
Elderly : 66 ans
Courbes de survie chez des sujets suivis à Copenhague, en fonction du statut VIH et du tabagisme
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
35 80 40 45 50 55 60 65 70 75
VIH, fumeurs
Controles, fumeurs
VIH, non fumeurs
Controles, non fumeurs
Age (années)
Helleberg M et al. Clin Infect Dis. 2013;56:727-734
Le traitement est simple :
arrêt total et définitif du tabagisme
L’arrêt du tabac, si intervient à l’âge de 35-44 ans (= après 20 ans de tabagisme)
permet de retrouver une espérance de vie comparable à celle des non fumeurs.
Si l’arrêt intervient plus tard (45-54 ans), l’espérance de vie est augmentée, mais
pas normalisée.
Yusuf, JAMA 2004, Interheart study
Lire NEJM 2013, 24 janvier : tendances sur 50 ans de la mortalité
liée au tabagisme
Sevrage tabagique et prévention des maladies
cardiovasculaires
• poursuite du tabagisme : multiplication du risque de décès par 1,5 à 2,5
• sevrage tabagique entraîne un bénéfice important et précoce:
• En prévention primaire, 2 à 3 ans après le sevrage, le risque coronarien ne diffère plus significativement de celui des non fumeurs.
• En prévention secondaire: diminution de 50% environ du risque de récidive d’infarctus dès la première année de sevrage (rejoint en quelques années le risque des non fumeurs)
0,82 (0,54 - 1,25)
0,81 (0,32 - 2,03)
0,70 (0,38 - 1,31)
0,49 (0,26 - 0,96)
3,00 1,00 0,20
En faveur de statine En faveur de pas de statine
≥ 50
40-49
< 40
Global
Age à l’inclusion HR ajusté (IC 95 %)
Effet des statines selon la tranche d’âge sur l’ensemble des événements
Statine et réduction du risque d’événements
non sida dans la cohorte ACTG ALLRT
Overton E, CROI 2012, Abs. 124
Liens durée de vie et restriction calorique
Arguments épidémiologiques chez l’homme et de
nombreuses espèces animales
Quels mécanismes ?
- drosophiles Indy : I’m not dead yet
2 études chez les primates (2009 et 2012 : Science et Nature…) ; édito
NEJM 2012 (27 decembre)
Contrôles : alimentation ad libitum ; autres : 70 %
Effet d’autant plus net que l’on laisse les contrôles manger
ce qu’ils veulent
Restriction « diététique » : diminuer le sucrose, certains aa
Diminution diabète, pathologies cardiaques mais aussi
sarcopénie, neurodégénerescence, cancers…
Préparer sa vieillesse !!!!
Ca implique d’en imaginer une !!
Préparation sociale
Préparation sur le plan de la santé
son état neurologique à 70 ans dépend de son
état de santé vasculaire à 50 ans …
ne pas trop attendre : il y a des points de non -
retour
10 conseils pour un vieillissement réussi
Accrochons-nous !!!
Bien vieillir
Ce n’est pas rester jeune !
Position vouée à
l’échec
C’est consentir au
vieillissement sans le
dénier ni le subir
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