VKORC1 ve CYP2C9 POL øMORF øZMLER ø - TurkHipertansiyon · 2) hİpertansİyon oak alan...

ORAL ANTİKOAGÜLAN AJANLARIN TERİHSEL GELİŞİMİ

1990-20001960-1970 1970-19801930-19401920-1930 1940-1950 1950-1960 2000-20101980-1990 1990-20001960-1970 1970-19801930-19401920-1930 1940-1950 1950-1960 2000-20101980-1990

Tatlıyoncahastalığı

Dikumarolkeşfi ve varfarin dahil sentetik formlarınFare zehiriolarakkullanılması

İnsandakullanımveFDA onayı(1954)

Sentetik oralfaktör II ve Xinhibitörleri

INR Varfariniçin

farmakogenomik

VKORC1 ve CYP2C9 POLİMORFİZMLERİ

• “Vitamin K epoxide reductase complexsubunit 1” (VKORC1) isimli bir gen tarafından üretilir.

• VKORC1 promotor bölgesindeki (–1639G>A) polimorfizmi (VKORC1*2haplotipi) olanlarda VKER düzeyi azalır. Vitamin K’nın indirgenmesi bozulduğundan ihtiyaç duyulan varfarin dozu daha düşüktür.

• VKER proteininde değişikliğe yol açan bazı mutasyonlar varfarin direncine yol açmaktadır.

• Sitokrom P-450 enzimi 2C9 (CYP2C9)

tarafından metabolize edilir.

• CYP2C9*2 and *3 genetik varyantları

varfarinin metabolik klerensinde

yavaşlamaya yol açar. İhtiyaç duyulan

varfarin dozu düşüktür.

Doku Faktörü/VIIa

VIIIa IXa

IXX

Xa

Va

II IIa

Fibrinojen Fibrin

RivaroxabanApixaban

Dabigatran

Yeni oral antikoagülanlar: Hipertansiyonda ve böbrek hastalarında kullanım Dr. Yahya Büyükaşık Hacettepe Hematoloji

VENÖZ TROMBOEMBOLİZM

ARTERİYEL TROMBOEMBOLİZM

• PERİFERİK ARTER TROMBOZU

• ASAP/Mİ

• SEREBROVASKÜLER TROMBOEMBOLİZM

PROFLAKSİ TEDAVİ PROFLAKSİ TEDAVİ

ANTİKOAGÜLANLAR EVET EVET •AF: Tromboembolizm öyküsü, MS varlığı ya da aşağıdakilerden ≥2 (1?):

(Yaş >75, HT, DM, SV disfonksiyonu ve/veya KKY)

•KARDİYOVERSİYON

•PROSTETİK KALP KAPAĞI

•KMP/ANEVRİZMA

•ARTER YAMASI

•PERKUTAN KORONER GİRİŞİMLER

•AMİ

(Öz. Q DALGASIZ Mİ)

•ASAP

•MURAL TROMBUS

ANTİAGREGANLAR HAYIR HAYIR EVET EVET

TROMBOLİTİK İLAÇLAR HAYATI ya da UZVU TEHDİT EDEN TROMBUS

•AMİ

•BAZI ARTERİYEL TE

BATI TOPLUMLARINDA ORAL ANTİKOAGÜLAN KULLANMA PREVELANSI: % 1-2 (İDEAL BİR AJAN OLSAYDI DAHA YÜKSEK OLMASI BEKLENİRDİ)

ANTİTROMBOTİK AJANLARIN ENDİKASYONLARI

*

Yüksek inme riskli hastalarda bile varfarin kullanma sadece % 42

PARENTERAL ANTİKOAGÜLAN AJANLARIN TERİHSEL GELİŞİMİ

1884 1916

1920-1930 1930-1940 1980-1990 1990-2000 2000-2010

Hirudin keşfi

Heparin keşfi

Antikoagülasyon için kullanım

Düşük mol Ağırlıklı Heparin

Argatroban R-Hirudin ve türevleri

Fondaparinux ve Idraparinux

HeparinOrtalama 40 ila 50 monosakkarit ünitesi)

DMAHOrtalama 13 ila 22 monosakkarit ünitesi)

Transfüzyon için kullanım

ORAL ANTİKOAGÜLAN AJANLARIN TERİHSEL GELİŞİMİ

1920-1930 1930-1940 1940-1950 1950-1960 1960-1970 1970-1980 1980-1990 1990-2000

2000-2010

Tatlı yonca hastalığı

Dikumarol keşfi ve varfarin dahil sentetik formların Fare zehiri olarak kullanılması

İnsanda kullanım ve FDA onayı (1954)

Sentetik oral faktör IIa ve Xa inhibitörleri

INR Varfarin için

farmakogenomik

VKORC1 ve CYP2C9 POLİMORFİZMLERİ

• “Vitamin K epoxide reductase complexsubunit 1” (VKORC1) isimli bir gen tarafından üretilir.

• VKORC1 promotor bölgesindeki (–1639G>A) polimorfizmi (VKORC1*2haplotipi) olanlarda VKER düzeyi azalır. Vitamin K’nın indirgenmesi bozulduğundan ihtiyaç duyulan varfarin dozu daha düşüktür.

• VKER proteininde değişikliğe yol açan bazı mutasyonlar varfarin direncine yol açmaktadır.

• Sitokrom P-450 enzimi 2C9 (CYP2C9)

tarafından metabolize edilir.

• CYP2C9*2 and *3 genetik varyantları

varfarinin metabolik klerensinde

yavaşlamaya yol açar. İhtiyaç duyulan

varfarin dozu düşüktür.

KLASİK ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR: BAŞLICA SORUNLAR

1. Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin sık ciltaltı injeksiyonla verilmesi

2. Oral vitamin K antagonistlerinin antikoagülan etkilerinin tahmin edilememesi ve etkileşimler

3. Kanama riski

4. Bazı durumlarda ideal antikoagülasyon süresinin belli olmaması

İDEAL ANTİKOAGÜLAN İLAÇ

1. Hızlı etkili

2. Potent

3. Güvenli (terapötik indeksi geniş ve ciddi hemostaz dışı yan etkisi olmayan)

4. Kolay uygulanabilir

5. Besin-ilaç etkileşimsiz

6. Tahmin edilebilir doz-yanıt ilişkisi nedeniyle lab izlemi gerektirmeyen

7. Olası bir kanama sorununda antidotu olan

8. Uygun maliyetli

VARFARİN ALTINDA HEMOSTATİK SORUNLARI• Hedef INR aralığında kalış oranı ve komplikasyon

riski ilişkilidir. Bazı çalışmalara göre kanama ve tromboz komplikasyonlarının yaklaşık yarısı uygun olmayan INR yüzündendir.

• Hasta eğitimi önemlidir (diyet ve ilaç etkileşimi).• Bir antikoagülasyon kliniğinde ya da –uygun

hastalar için- kendi kendine izlem tercih edilmelidir.

• Tedavi öncesi vitamin K ve varfarinmetabolizmasında rol oynayan genlerdeki (VKORC1 ve CYP2C9) polimorfizmlerin analizi FDA tarafından önerilmektedir. Klinik pratikte genotipve klinik faktörleri göz önünde bulunduran algoritmalar daha başarılı antikoagülasyonsağlayabilir?

Doku Faktörü/VIIa

VIIIa IXa

IX X

Xa

Va

II IIa

Fibrinojen Fibrin

Rivaroxaban Apixaban

Dabigatran

İLERLEMİŞ KLİNİK ÇALIŞMALARI VEYA KULLANIM ONAYLARI OLAN YENİ ORAL ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR

KULLANIM ONAYLARI veya İLERLEMİŞ KLİNİK ÇALIŞMALARI OLAN YENİ ORAL ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR

RIVAROXABAN APIXABAN DABIGATRAN

Hedef Faktör Xa (direkt inhibisyon)

Faktör Xa (direkt inhibisyon)

Trombin (direkt inhibisyon)

Antidot Yok Yok Yok

Kaynak Sentetik Sentetik Sentetik

Biyoyararlanım (%) 60- 80 50- 85 4- 10

Cmax için süre (saat) 2-4 3 2

Eliminasyon Hepatik/renal (% 35) Hepatik/renal (% 25) Renal (% 80-85)

Yarıömür (saat) 6- 9 9- 15 14- 17 (çoklu dozlama) 7- 9 (tekli dozlama)

Doz 1x20 mg 2x2,5 mg 2x5 2x10

2x150 mg

Onay Sonraki slayt

Firma Bayer-J&J BMS Boehringer-Ingelheim

YENİ ANTİKOAGÜLAN İLAÇLARIN GELİŞTİRİLMESİNDE FAZ II VE III AŞAMALARDA İZLENEN YOL

1. Majör ortopedik cerrahilerde VTE önlenmesi

2. Gelişmiş olan VTE’nin tedavisi

3. Atrial fibrillasyona bağlı arteriyel tromboembolizmin önlenmesi ve akut koroner sendromlar

YENİ ORAL ANTİKOAGÜLANLAR: ETKİNLİK ve GÜVENLİLİK (ÖZET)

ETKİNLİK KANAMA

ÜSTÜN KÖTÜ EŞİT ÜSTÜN KÖTÜ EŞİT

•TK(D)P (DMAH kıyasla)

*

•VTE (VKA kıyasla)

TEDAVİSİ

İKİNCİL ÖNLEME

↓

•AF (VKA kıyasla)

**

•AKS (vs yalnız antiagregan)

↓

* R sınırda daha riskli ** GİS kanama hariç

KLASİK ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR: BAŞLICA SORUNLAR

1. Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin sık ciltaltıinjeksiyonla verilmesi

2. Oral vitamin K antagonistlerinin antikoagülanetkilerinin tahmin edilememesi ve etkileşimler

3. Kanama riski

4. Bazı durumlarda ideal antikoagülasyon süresinin belli olmaması

İDEAL ANTİKOAGÜLAN İLAÇ

1. Hızlı etkili

2. Potent

3. Güvenli (terapötik indeksi geniş ve ciddi hemostaz dışı yan etkisi olmayan)

4. Kolay uygulanabilir

5. Besin-ilaç etkileşimsiz

6. Tahmin edilebilir doz-yanıt ilişkisi nedeniyle lab izlemi gerektirmeyen

7. Olası bir kanama sorununda antidotu olan

8. Uygun maliyetli

(İLAÇ ETKİLEŞİMİ VAR. RİVA YEMEKLE ALINIR.)

X X

? ?

YENİ ORAL ANTİKOAGÜLANLAR ve BÖBREK - HİPERTANSİYON

1) HİPERTANSİYON AF HASTALARINDA İNME için BİR RİSK FAKTÖRÜDÜR.

2) HİPERTANSİYON OAK ALAN HASTALARDA KANAMA için BİR RİSK FAKTÖRÜDÜR.

3) BFT BOZUKLUĞU OAK ALAN HASTALARDA KANAMA için BİR RİSK FAKTÖRÜDÜR.

4) GFR <30 (50) ml/dk ise DABİGATRAN ve RİVAROXABAN (ve EDOXABAN) için DOZ

AYARI GEREKİR.

5) GFR <15 ml/dk ise DABİGATRAN ve RİVAROXABAN (ve EDOXABAN)

KULLANILMAMALIDIR.

6) DABİGATRAN ALTINDA KANAMA . HEMODİYALİZ KULLANILABİLİR.

7) GFR > 95 ml/dk ise EDOXABAN KULLANILMAMALIDIR.

VALVÜLER OLMAYAN AF HASTALARINDA İNME için RİSK FAKTÖRLERİ (SKORLAMALAR)

HE MOR R 2HAG E S

K ANAMA R İS K S K OR L AMAS I

(Am Heart J 2006;151:713)

H ız 1.9 2.5 5.3 8.4 10.4 12.3

S kor 0 1 2 3 4 ? 5

Antikoag ülan altındaki 100 has ta yılı başına majör kanama h ız ı

1 puanAzalmış trombos it sayıs ı ya da dis fonks iyonu

1 puanİnme öyküsü

1 puanY üksek düşme riski

1 puanAnemi

1 puanK ontrols üz hipertans iyon

1 puanY aş > 75

1 puanMalinite

1 puanAlkol bağımlılığı

1 puanHepatik ya da renal has talık

2 puanE vvelden majör kanama

S korR is k faktörleri

HE MOR R 2HAG E S

K ANAMA R İS K S K OR L AMAS I

(Am Heart J 2006;151:713)

H ız 1.9 2.5 5.3 8.4 10.4 12.3

S kor 0 1 2 3 4 ? 5

Antikoag ülan altındaki 100 has ta yılı başına majör kanama h ız ı

1 puanAzalmış trombos it sayıs ı ya da dis fonks iyonu

1 puanİnme öyküsü

1 puanY üksek düşme riski

1 puanAnemi

1 puanK ontrols üz hipertans iyon

1 puanY aş > 75

1 puanMalinite

1 puanAlkol bağımlılığı

1 puanHepatik ya da renal has talık

2 puanE vvelden majör kanama

S korR is k faktörleri

R IE TE K ANAMA R İS K S K OR L AMAS I

(T hromb Haemost 2008;100:26)

H ız 0,3 2,6 7,3

S kor 0 1-4 > 4

Akut venöz tromboembolizm has talarında antikoag ülan tedavinin (heparinve/veya varfarin) ilk 3 ayı iç inde majör kanama h ız ı (100 has ta başına)

1 puanY aş > 75

1 puanAşikar pulmoner emboli

1 puanK anser

1,5 puanAnemi (E : < 13 / K : < 12 g/dL )

1,5 puanK reatinin > 1.2 mg/dL

2 puanS on zamanlarda majör kanama

S korR is k faktörleri

R IE TE K ANAMA R İS K S K OR L AMAS I

(T hromb Haemost 2008;100:26)

H ız 0,3 2,6 7,3

S kor 0 1-4 > 4

Akut venöz tromboembolizm has talarında antikoag ülan tedavinin (heparinve/veya varfarin) ilk 3 ayı iç inde majör kanama h ız ı (100 has ta başına)

1 puanY aş > 75

1 puanAşikar pulmoner emboli

1 puanK anser

1,5 puanAnemi (E : < 13 / K : < 12 g/dL )

1,5 puanK reatinin > 1.2 mg/dL

2 puanS on zamanlarda majör kanama

S korR is k faktörleri

S on 10 günde gastrointestinal/genitoüriner kanama

K anama diyatezi öyküs ü

T rombositopeni ya da belirgin anemi

S on zamanlarda organ biops is i/bastırılamayacak artere girişim

İntrakraniyal, spinal ya da oküler cerrahi öyküs ü

S on haftalarda (< 2 hf) majör cerrahi, inme ya da travma

K araciğer yetmezliği

İnfektif endokardit

ANT İK OAG ÜL AN TE DAV İ iç in G ÖR E C E L İ K ONTR E ND İK AS Y ONL AR

S on 10 günde gastrointestinal/genitoüriner kanama

K anama diyatezi öyküs ü

T rombositopeni ya da belirgin anemi

S on zamanlarda organ biops is i/bastırılamayacak artere girişim

İntrakraniyal, spinal ya da oküler cerrahi öyküs ü

S on haftalarda (< 2 hf) majör cerrahi, inme ya da travma

K araciğer yetmezliği

İnfektif endokardit

ANT İK OAG ÜL AN TE DAV İ iç in G ÖR E C E L İ K ONTR E ND İK AS Y ONL AR

ORAL ANTİKOAGÜLAN (VKA) ALTINDA KANAMA için RİSK FAKTÖRLERİ (SKORLAMALAR) - 1

ORAL ANTİKOAGÜLAN (VKA) ALTINDA KANAMA için RİSK FAKTÖRLERİ (SKORLAMALAR) - 2

DABİGATRAN • < 15 (AF için) – 30 (diğer için) ml/dk eGFR ise KULLANMA! • AF’de 15-30 ml/dk eGFR varsa doz azaltarak kullan

RİVAROKSABAN • < 15 (AF için) – 30 (diğer için) ml/dk eGFR ise KULLANMA! • AF’de 15-50 ml/dk eGFR varsa doz azaltarak kullan

APİKSABAN

• BFT bozukluğu için doz azaltmaya gerek yok. ANCAK …

*

*

TEŞEKKÜRLER

Ortopedik cerrahide enoksaparine kıyasla yeni OAKlar. Herhangi VTE ve tüm ölümler açısından yeni ajanlar üstün

Ortopedik cerrahide enoksaparine kıyasla yeni OAKlar. Majör kanama açısından rivaroksaban sınırda daha riskli. Toplamda yeni ajanlar ile enoksaparin eşit

Yeni oral antikoagülan ajanların V T E t e d a v i s i ndeki e t k i n l i k leri. Nüksü önleme açısından vitamin K antagonistlerine e ş i t ler

Non-fatal PE

Fatal PE

DVT

Semptomatik VTE

Fatal PE (açıklanamayan ölümler dahil)

Pulmoner emboli

DVT

Semptomatik VTE Yeni oral antikoagülan ajanların V T E i k i n c i l ö n l e n m e s i ndeki e t k i n l i k leri

Nüksü önleme açısından vitamin K antagonistlerinden ü s t ü n ler

V T E t e d a v i s i n d e yeni OA ajanların g ü v e n l i l i k l e r i v e n e t k l i n i k f a y d a ları Majör, majör olmayan ve fatal kanamalar ve net klinik fayda açısından vitamin K antagonistlerine göre ü s t ü n lük var.

Majör kanama

Majör olmayan kanama

Tüm ölümler

Fatal kanamalar

Net klinik fayda

V T E i k i n c i l ö n l e n m e s i nde yeni OA ajanların g ü v e l i l i k l e r i v e n e t k l i n i k f a y d a l arı Daha y ü k s e k k a n a m a r i s k i , ama daha d ü ş ü k ö l ü m r i s k i ve dolayısıyla net klinik fayda

Bütün kanama

Majör olmayan kanama

Majör kanama

Bütün ölümler

Net klinik fayda

İnme ve sistemik emboli

Sekonder etkinlik hedefleri ve güvenlilik

Bütün majör kanamalar

A F

h a s t a l a r ı n d a

inme/sistemik

emboli, (GİS

dışında) kanama ve

mortalite açısından

ü s t ü n l er

A k u t k o r o n e r

s e n d r o m da kardiyovasküler

olaylarda ılımlı azalmaya

karşılık belirgin a r t m ı ş

k a n a m a r i s k i