22. lipoproteinas y colesterol

LIPOPROTEINAS

Lipoproteínas: generalidadesEl transporte de los lípidos del intestino al hígado, de éste a los tejidos y de éstos nuevamente al hígado, lo lleva a cabo las lipoproteínas, macromoléculas complejas formadas por grasa y proteínas.Las lipoproteínas garantizan la solubilidad de las grasas hidrofóbicas en un medio acuoso.Las lipoproteínas contienen: triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y proteínas.Existen cuatro tipos fundamentales de lipoproteína. De acuerdo a la electroforesis : quilomicrones, beta, pre beta y alfa lipoproteínas. En función de la separación por ultracentrifugación : quilomicrones, LDL (de baja densidad), VLDL (de muy baja densidad) y HDL (de alta densidad).

Lipoproteínas: constitución

Los polos hidrofílicos de los fosfolípidos y del colesterol interaccionan con el medio acuoso circundante.El núcleo formado por ésteres de colesterol y triglicéridos se agrega en forma de gotas de aceite.

quilomicrónVLDLLDLHDL

densidad

Lipoproteínas: formas de aislamiento

1,21 1,063 1,006 0,95 HDL LDL VLDL Quilomic

alfa

betaP-beta quilo

QuilomicrónVLDL

HDL LDL

Características de las lipoproteínas

Fracción Fuente Diámetro Densidad Prot %. Líp. % TG FL CoE CoLQuilo Int 90-1000u <0,95 1a2 98-99 88 8 3 1VLDL Hígado 30-90u 0,95-1,006 7a10 90-93 56 20 15 8LDL VLDL 20-25u 1,019-1,063 21 79 13 28 48 10HDL2 Híg/Int 15u 1,063-1,125 33 67 16 43 31 10HDL3 HDL2 9u 1,125-1,210 57 43 13 46 29 6

ApoproteínasApoprot. Lipoprot Función

A1 HDL Quilo Activa LCATA2 HDL Quilo Inhib LCAT?A4 Quilo

B100 VLDL LDL ReceptLDLB48 Quilo C1 VLDL HDL QC2 VLDL HDL Q Activa LLPC3 VLDL HDL QD HDL E VLDL HDL Q Receptor E

Lipoproteínas: metabolismoGrasa dietética

Quilomicrones

Lipasa Lipoproteica

RemanentesVLDL LDL

AcidosGrasos

Ácidos

Grasos

ApoE

C-1

B-48

ApoEC-1B-100

Ácidos biliares+colesterol

TG dieta

TGapoC

B48

A

HDLC E

apoC y ETG

apoC

B48

AC

E E

LLP

Ác.GrasosGlicerol

TGapoC

B48

C

apoC y A

Hígado

Quilomicrón

Remanente

QUILOMICRON

VLDL / LDL

TGapoC

B100

TGapoC

B100

E CHDLC E

Glicerol+Ác.grasos

TGapoC

B100

E

Otrostejidos

Lipasa lipoproteica

Lipasa lipoproteica

Sulfato de heparan

Quilomicrón o VLDL

Triglicéridos

Vaso capilar

hdl

HDL3CEA1LCAT

TejidosQuilomicronesVLDL

HDL2CEA1LCAT

Lipasa hepática

Metabolismo de quilomicrones

Los quilomicrones transpor-tan las grasas de la dieta del intestino a los tejidos.Su vida media es de 15 minutos y luego de ayuno nocturno, desaparecen por completo.Recién secretados al plas-ma, contienen Apo B48. La HDL les proporciona Apo C y ApoE.Conforme pierden los tri-glicéridos se transforman en un remanente que es captado por el hígado.

La lipasa lipoproteica LPL hidroliza los quilomicrones a glicerol y ácidos grasos. La enzima es rica en las pa-redes de los vasos del tejido a-diposo, corazón y músculo, donde está anclada por Glu-cosamino-glucanos (sulfato de heparán).Es activada por Apo CII.

LPL

Metabolismo de VLDLLas VLDL transportan triglicéridos y colesterol del hígado a los tejidos. TG y Colesterol producidos por síntesis hepática a partir del pool de acetil CoA proveniente fundamen-talmente, del metabolismo de carbo-hidratos.Contienen inicialmente Apo B100, pero adquieren Apo C y ApoE de las HDL. Por acción de la LPL de los capilares del tejido adiposo, cardiaco y muscular van perdiendo TG dando lugar a unas lipoproteínas llamadas IDL las que pueden ser captadas por el hígado o meta-bolizadas a LDL.

La LPL tiene pobre afinidad por las IDL, por lo que es la lipasa hepática la que hidroliza TG y FL formando LDL.El 75% de las IDL es internalizado por el hígado y 25% transformado en LDL por la lipasa hepática.

Lipasa Hepática

Función de las lipoproteínas

Lipoproteína Origen Apoproteínas FunciónQuilomicrón Intestino B-48, C-II y E Transporta grasa dietética a los tejidos

VLDL Hígado B-100, C-II y E Transporta grasa endógena a los tejidosIDL VLDL B-100, C-II y E Transporta TG y es precursor de LDLLDL IDL B-100 Transporta colesterol a los tejidosHDL Hígado e intestino A,C,E Reservorio de apoproteínas y transpor-

te reverso de colesterol de los tejidos

VLDL VLDL IDL IDL LDLnaciente en suero grande pequeño Apo B

HDL

Apo BApo CApo E

Apo BApo CApo E

Apo BApo E

Apo B

HDL HDL

LLP LLP

Metabolismo de las LDL

Las LDL son producto del catabolismo de las VLDL. Su función es repartir co-lesterol a los tejidos, para que cumplan funciones di-versas. Cada molécula tiene un núcleo con 1500 moléculas de ésteres de colesterol, rodeado por una capa de colesterol libre, fosfolípidos y Apo B100.

Colesterol libre

Colesterol ésteres

Fosfolípidos

Apo B100

Captación celular de LDL

Todas las células nucleadas tienen receptores de LDL en su superficie, colocados en regiones de la membrana plasmática.El lado intracelular de esas regiones contiene una proteína llamada cla-trina que le da consistencia a la cavidad que se generará con la LDL.El ingreso de la LDL se produce 2 a 5 minutos después de la captación por el receptor, formando una vesícula intracelular cubierta con cla-trina.Cuando la clatrina desaparece la vesícula queda como un endosoma con pH entre 5 y 5,5 que disocia al LDL del receptor. Al final el endosoma se asocia a un lisosoma donde están las enzimas que degradan la Apo proteína a aminoácidos y las grasas a ác.grasos , glicerol y colesterol libre.

Receptor de las LDL

COOH

NH2

Es una secuencia de 839 ami-noácidos, de los cuales 292 corresponden a la porción fuertemente negativa de unión a la LDLDe todos sus aminoácidos, 58 están ligados a cadenas gli-cosídicas.

Ingreso de colesterol a la célula y control de la síntesis interna

La concentración de colesterol libre en el interior celular regula la síntesis endógena a través de :

La inhibición de la HMG CoA reductasa.El estímulo de la ACAT (acil CoA colesterol aciltransferasa) que esterifica el colesterol.Disminuyendo la síntesis de receptores LDL, disminuyendo la transcripción del gene correspondiente.

El 75% de la captación del LDL lo realiza las células mediante el me-canismo ya explicado. El 25% lo lleva a cabo los receptores de baja afinidad ubicados en los macrófagos, donde no existe el mecanismo de regulación de la síntesis endógena. Los macrófagos se convierten en células espumosas, que devienen en estrías grasas y luego en placas ateromatosas.

Aprovechamiento del colesterol en las células

Membrana Plasmática

Endocitosis

Receptor LDL

Fosfolípidos: partículas LDL

Ésteres de colesterol

Proteína ApoB-100

Aminoácidos Colesterol Ácidos grasos

Endosoma

Receptores LDL, son reusados

Vesícula reciclada

Lisosoma

Lisosoma secundaria

Arterioesclerosis

Metabolismo de las HDL

HDL3 HDL3

ApoA-EApoA

HDL3

QMRemanent

VLDLIDL

CL,FL

Tejidos

CL

CEstCEst HDL2

CestTG

CEstTG

HDL2

LPLLH

Metabolismo de la HDL

La mayor parte de las HDL se sintetizan en el hígado. Pequeñas cantidades en el intestino.Las HDL sirven de depósito de apoproteínas A, C y E.Tres proteínas son fundamentales en el proceso de transporte reverso de colesterol:

Apo A1 que media la unión del HDL a la superficie celular.LCAT que esterifica al colesterol libre transfiriendo un ácido graso insaturado de la posición 2 de la lecitina.CETP o proteína de transferencia del éster de colesterol que lo transfiere a un remanente o a una LDL.

Anormalidades de la lipoproteínas

TipoLipoprot. elevada

Lípido elevado Deficiencia

Ia Quilomicrón TG Deficiencia LPLIb Quilomicrón TG Apo prot CIIIIa LDL Co Receptor LDLIIb LDL,VLDL Co+TG Receptor LDL y Apo B100III B-VLDL Co+TG Apo E anormalIV VLDL TG Sobre producción de VLDLV VLDL

QuilomicrónTG Deficiencia en LPL o LH

COLESTEROL

CONTENIDOSíntesis de ColesterolRegulación de la Síntesis de ColesterolSíntesis de

Vitamina DHormonas esteroideasÁcidos biliares

HISTORIAProviene de la palabra griega Chole: bilis y stereos: grasa compactaPoulletier de La Salle en 1769 menciona este lípido como componente de los cálculos biliares.

Michel Chevreul

Friederich Reinitzer• Michel Chevreul en 1815 lo denomina Cholesterine.

• Friederich Reinitzer en 1920 describe su estructura (Premio Novel 1927)

HISTORIA• B. Conrad y F. Lynen reciben el

Novel de 1964 por su descubrimiento relativo al mecanismo de regulación del colesterol y el metabolismo de los ácidos grasos.

Bloch, Konrad E.

(Estados Unidos) Lynen, Feodor (Alemania)

Goldstein, Joseph L.(Estados Unidos)

Brown, Michael S. (Estados Unidos)

• J. Goldstein y M. Brown recibieron el premio Novel de 1984 por sus descubrimientos relativos a la regulación del metabolismo del colesterol, fueron los primeros en demostrar que la hipercolesterolemia familiar es consecuencia de un fallo genético en el funcionamiento del receptor LDL.

GENERALIDADESSolo las células animales utilizan y sintetizan el colesterol.El colesterol es encontrado en muchos alimentos de origen animal: huevos, quesos, carnes rojas.

El colesterolEl colesterol es miembro de la familia esteroide.Posee como estructura química central al ciclo pentano fenantreno.

C27 H46 O

Es un lípido anfipático.

El colesterol

• Es esencial en membranas y en la superficie de las lipoproteínas.

El colesterolUn poco más de la mitad ( 1000 mg/día) del colesterol, se sintetiza en el organismo y el resto es proporcionado por los alimentos. El hígado sintetiza gran parte del total de colesterol, los intestinos y prácticamente todos los tejidos son capaces de sintetizarlo.Participa de la síntesis de ácidos biliares, hormonas esteroides y vitamina D.

Colesterol: síntesisLa biosíntesis de colesterol se divide en cinco etapas:

Formación de isoprenoides por pérdida de CO2 Síntesis de mevalonato Condensación de seis isoprenoides para formar

escualeno Cierre del escualeno para formar lanosterol Pérdida de grupos metilo y formación de colesterol

CoASCOCH ~3

tiolasa

O

CoASCOCHC

HC

~2"

3!

CoASCOCH ~3

O

CoASCOCHC

HC

~2"

3!

+HMGCoA sintetasa

B hidroxi metil glutaril CoA

CoASCOCH ~3

Dos moléculas de Acetil CoA

Acetoacetil CoA

Acetoacetil CoA

SCoACCHCCHOOC ~22

3CH O

OH

Acetil CoA

El B- hidroxi metil glutaril CoA por acción de una reductasa y en presencia de NADPH+H se transforma en mevalonato

SCoACCHCCHOOC ~22

3CH

O

O

2NADPH+2H

2NADP+CoA-SH

OHCHCHCCHOOC 222

CH3

OH

reductasa

mevalonato

El mevalonato en presencia de 2 moléculas de ATP, magnesio y enzimas tipo quinasa genera Isopentenil pirofosfato

-OOC C CH2

CH3 OH

CH2 CH2 OH

CH2 CH2 O-P~P

C CH2

CH3

Isopentenil pirofosfato

mevalonato

Pierde CO2

Seis unidades de Isopentenil PP se ligan para formar escualeno, en presencia de transferasas y de NADPH+H y magnesio

CH2 CH2 O-P~P

C CH2

CH3X 6

CH2

CH2

escualeno

Síntesis de lanosterol

El escualeno por acción de la epo-xidasa y de una ciclasa produce lanosterol el que por enzimas de oxido reducción en presencia de NADPH genera colesterol

Ciclasa

Lanosterol

Escualeno 2,3-Epóxido

Colesterol7-Dehidrocolesterol

Zimosterol

Control de la síntesis de colesterolEl control de la hidroximetil glutaril CoA reductasa lo realizan tanto el mevalonato como el colesterol. Probablemente inhibiendo la síntesis del mismo.

Glucosa

Piruvato

Acetil CoA

HMGCoA

Mevalónico

Colesterol

HMGCoAReductasa activa

HMGCoAReductasa inact

P

Fosfatasa

Kinasa

Insulina

• La insulina y hormona tiroidea incrementan la actividad de la HMG reductasa. Los glucocorticoides y el glucagon la reducen

• En ratas una alimentación de sólo 0,05% de colesterol de los alimentos se acompaña de una producción entre 70-80% y una alimentación con 2% de colesterol reduce la producción endógena

La hidroxi metil glutaril CoA por acción de una reductasa y en presencia de NADPH+H se transforma en mevalonato

SCoACCHCCHOOC ~22

3CH

O

O

2NADPH+2H

2NADP+CoA-SH

Mevastatinalovastatina-colesterol

OHCHCHCCHOOC 222

CH3

OH

reductasa -

mevalonato

Catabolismo del colesterolEl hígado sintetiza los ácidos cólico y quenodesoxicólico. Son C24 derivados del colesterol. COOH

Acido cólico

CO-NH-CH2-COO-

Glicocolato

La cadena lateral se une a la glicina y la taurina resultando en sales biliares, que son mejores emulsificantes que los ácidos biliares.

Ciclo entero hepático de los ácidos biliares

Higado

Vena porta

Conductobiliar

Heces0,5g/día

Intestino

BacteriasAcidosbiliaresSales biliares

30g/día

Colesterol0,5g/día

Acidos biliares

Sales Biliares

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

OH

CH3

CH3

CH3

OH

C=O

CH3

O

CH3

CH3

C=O

CH3

CH3

OH

O

O

CH3

CH3

C=O

CH2OH

OHOH

O

CHO

CH3

C=O

CH2OH

OHOH

colesterol

pregnenolona

dehidroepiandrosterona

progesterona

aldosterona

cortisol

Enzima de ruptura

17 alfa hidroxilasa

3B-ol dehidrogenasa

hidroxilasashidroxilasas

+InsulinaHormona Tiroidea

-Kinasa

Control de Sintesis

GLUCOSA

PIRUVATO

(FOSFATASA)

NADPH