Calcio farmacología clínica

FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA

DEL CALCIOLAURA ISABEL PÁRAMO DÍAZUNIVERSIDAD DE LA SABANADEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

PROCESOS FISIOLOGICOS VITALES

Contracción muscular

Señalización intracelular

Excitabilidad neuronal

Formación de hueso

VALORES NORMALES

• Calcio total: 8.8-10,4mg/dl

• Calcio ionizado:4,5-5,1mg/dl

• Requerimientos diarios: 400-1000mg

DISTRIBUCIÓNEsqueleto • 99%

Intracelular• Retículo endoplasmático• Mitocondria

Extracelular• Ca libre (45%) • Ca unido a proteínas plasmáticas (45%) • Complejos con aniones como citrato, sulfato y

fosfato (10%)

Ca Y ALBUMINA• 90% del Ca unido a proteínas se encuentra unido a albumina.

• 1g de albumina une 0.8mg/dL de Ca.

Calcio total corregido= Ca actual + 0.8 (4-albumina

actual)

Ca y pH• Efecto modulador• Aumento en el pH

Protones se disocian

Ca se une a la albumina

Reduce la concentración de Ca libre

Reduce la capa catiónica asociada a la membrana celular

Serum Albumin in Action

Aumentar pH 0.1 unidades calcio unido a proteínas aumenta 0.12mg/dL

Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013

BALANCE DE Ca

Absorción intestinal (duodeno y colon)

Metabolismo óseo

Excreción renal

Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013

ABSORCIÓN INTESTINAL

• Menos del 50% del Ca ingerido se absorbe.

• La mayoría se absorbe por difusión paracelular en el intestino delgado.

• Una pequeña parte se absorbe de forma activa en el duodeno.

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METABOLISMO ÓSEO

• Reservorio de Ca

• Cristales de hidroxiapatita (99%)

• Mínima proporción (0.5-1%) se intercambia con el liquido extracelular.

METABOLISMO ÓSEO• Flujo rápido: Ca intercambiable (550mg)• Flujo lento: Ca estable Remodelación ósea

RENAL • Reabsorción (98%) • Excreción (2%)

65% Túbulo

contorneado proximal

20% Rama

ascendente gruesa del asa

de Henle

15%Túbulo

contorneado distal y túbulo

colecto

Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013

TUBULO CONTORNEADO PROXIMAL

• 65% de la reabsorción• Transporte pasivo• Reabsorción de agua y Na • No proporciona una regulación independiente.

RAMA ASCENDENTE GRUESA DEL ASA DE HENLE

• 20% de la reabsorción• Transporte pasivo por vía

paracelular• Paracelina 1 .

TÚBULO CONTORNEADO DISTAL• 15% de la reabsorción• Transporte activo• Regulado por la PTH, vitamina D y calcitonina.

TRPV5

CONTROL HORMONAL

• Propósitos• Corto plazo: mantener nivel de Ca plasmático

dentro de un rango que no perturba la función excitatoria celular.• Largo plazo: asegurar suficiente calcio total

para mantener la integridad ósea.

PTH VITAMINA D

CALCITONINA

PTH• Células principales de la paratiroides.

• Receptores sensoriales de Ca (CaSR) en las células de la paratiroides censan un descenso en los niveles de Ca.

• Prepropeptido pro - PTH PTH

• PTH péptido 84aa que se libera de forma continua.

P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013

P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013

PTH

• A nivel hepático y renal la PTH se degrada a fragmentos amino-terminal (PTH 1-34) y carboxi-terminal. • Los fragmentos amino-terminales (10%) son

biológicamente activos con vida media corta (4-20 minutos).• Los fragmentos carboxi-terminales (80%) no

tienen actividad biológica y tienen una vida media más larga.

P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013

REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PTH

1. Concentración sérica de Ca2. Vitamina D3. Fosfato • Hiperfosfatemia aumento PTH

Reduce la actividad de la Fosfolipasa A y la formación del ácido araquidónico removiendo el efecto inhibitorio sobre la liberación PTH.Insuficiencia Renal Crónica

• Hipofosfatemia reducir de RNAm PTH y la PTH libre.

P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013

REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PTH

4. Magnesio• Hipomagnesemia frecuentemente asociada a

hipocalemia.

• Deterioro de la capacidad de liberación de PTH

• Evita la capacidad de respuesta del hueso a la resorción.

P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013

EFECTOS CELULARES DE LA PTH• Aumento del Ca plasmático

• PTHR1, PTHR2, PTHR3 acoplados a la proteína G

• Efectos:• Aumenta la reabsorción renal de Ca• Movilización de Ca desde la médula• Absorción intestinal de Ca (a través de la Vitamina D3.)• Aumenta la activación de 1α-hidroxilasa • Aumenta la excreción renal de fosfato.

P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013

EFECTOS CELULARES DE LA PTHRenal• Túbulos distales Estimula directamente reabsorción

Ca 2 +

• Estimula la inserción y la apertura de la apical de canal Ca 2 +

• Disminuye la reabsorción renal (e intestinal) de fosfato por la disminución de la expresión cotransportador Na + / PO 4

2 - del tipo II

• Estimula la actividad de 1α-hidroxilasa.P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013

P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013

EFECTOS CELULARES DE LA PTHHueso• Flujo rápido y lento de Ca.

• Activación de la resorción ósea unión a receptores en los osteoblastos aumento de los niveles de Ca.

VITAMINA D

• Dieta y la acción de la luz solar a partir de precursores de colesterol.

• Calcitriol (vitamina D activada)• 2 precursores: colecalciferol (piel) y ergocalciferol

(plantas)• Resultado de 2 pasos de hidroxilación (hepática y

renal)

P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013

P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013

EFECTOS CELULARES DEL CALCITRIOL

• Aumentar los niveles de Ca

• Unión a un receptor de esteroides de vitamina D

• Los efectos :1. Aumentar absorción intestinal de Ca 2 + 2. Facilitar la reabsorción de calcio mediada por PTH

en los túbulos renales distales.3. Suprimir la síntesis y liberación de la PTH de la

glándula paratiroidea. 4. Regulación de la resorción y formación ósea.

P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013

CALCITONINA

• Se produce en las células parafoliculares de la glándula tiroides.

• Derivado de la procalcitonina.

• Las elevaciones en plasma de Ca 2 +superiores a 9 mg / dl estimulan la liberación de calcitonina.

EFECTOS CELULARES DE LA CALCITONINA

• Disminuye el Ca 2 + y fosfato en plasma

• Efectos• Disminución de la resorción ósea.• Inhibición de la motilidad, la diferenciación y la

formación de borde rugoso de los osteoclastos. • Inhibe la actividad secretora de osteoclastos, • Inhibe la actividad H + -ATPasa• Altera actividad Na + -K+ -ATPasa

EFECTOS CELULARES DE LA CALCITONINA

• Aumenta la excreción renal de Ca• Apertura de canales de Ca en la membrana luminal• Estimulación intercambiador Na + / Ca 2 + en la

membrana basolateral.

La calcitonina no parece ser crítico en la regulación de la homeostasis del calcio

CONTROL HORMONAL DEL CALCIO

HORMONA HUESO INTESTINO RIÑON EFECTO FINAL

PTH Activación de la resorción ósea

Aumenta la absorción de Ca y PO4

Aumenta la reabsorción de Ca

Aumento CaReducción PO4

VITAMINA D Activación de la resorción ósea

Aumenta la absorción de Ca y PO4

Aumenta la reabsorción de Ca

Aumenta CaAumenta PO4

CALCITONINA Disminución de la resorción ósea.

Aumenta la excreción renal de Ca

Reduce el Ca

ESTROGENOS

• El estrógeno disminuye el número y la actividad de los osteoclastos, así como la síntesis de citoquinas que afectan a la resorción ósea.

• Deficiencia de estrógenos lleva a perdida ósea y aumento en el Ca plasmático y urinario.

• Receptores de estrógenos en túbulos proximales y distales expresión de TRPV5.

HORMONA DEL CRECIMIENTO Y FACTOR DE CRECIMIENTO INSULÍNICO TIPO 1

• Efecto en el metabolismo óseo• GF proliferación y diferenciación de osteoblastos,

síntesis de proteínas y crecimiento óseo.

• IGF-1• producido por el hígado y por los osteoblastos.• Estimular la formación de hueso mediante el

aumento de la proliferación de precursores de osteoblastos .

HIPERCALCEMIA• Valores séricos superiores a 10.4mg/dL.

Aumento de la resorción ósea

Aumento en la absorción

Disminución en la excreción renal

CAUSAS DE HIPERCALEMIA

Endocrinipatias• Hiperparatiroi

dismo primario, secundario severo (ER) y terciario (post-trasplante.)

• Hipertiroidismo

• Acromegalia• Feocromicitom

a

Neoplasia maligna• Cáncer de

seno, pulmón, tiroides, riñón

• Mieloma, linfoma, leucemia

Enfermedad granulomatosa• Sarcoidosis• Histoplasm

osis, coccidiomicosis

• Lepra

FármacosTiazidasTeofilina

LitioVitamina A y

DAntiácidos

que contengan

calcio

Hipercalcemia hipocalciurica familiar

CLINICA•Asintomáticos, •leve fatiga, cambios vagos en la función cognitiva o estreñimiento.

<11 mg / dl

•Anorexia, náuseas, debilidad, y estado mental deprimido.

12 a 14 mg / dl

•Deshidratación profunda•Disfunción renal,•SNC: letargo progresivo, desorientación y coma-

>14 mg / dl

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO• Principal causa de hiperCa

• Incidencia de 21,6 por 100.000 personas-año.

• Resultado de la producción de PTH exceso causada por:• Adenoma paratiroideo benigno (75% a 80%) • Hiperplasia parotidea (15% a 20%)• Carcinoma de paratiroides (0,5%)

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

1. Los niveles de PTH son por lo general dentro de 1,5 a 2,0 veces por encima del límite superior.

2. Hipercalcemia leve, dentro de 1 mg / dl por encima del límite superior.

3. Ca urinario en orina normal4. Ausencia de litio

HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO

• Resultado de alteraciones fuera de la glándula paratiroides.

• Causas: • Deficiencia de vitamina D,• Mala absorción intestinal de calcio o vitamina

D • Deficiencia de calcio nutricional severa• insuficiencia renal crónica en especial.

HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO

• Enfermedad renal temprana• La reducción de vitamina D y Ca >

receptores de Vitamina D y Ca en la paratiroides

• Progresión de la enfermedad renal • Reduce la expresión de receptores de

vitamina D y Ca en la paratiroides• Resistencia a la retroalimentación negativa de

Vitamina D y el Ca• Hiperfosfatemia

HIPERCALCEMIA MALIGNA

• Calcio elevado (moderado o grave)

• PTH es baja o indetectable.

• Formas de presentación:• Hipercalcemia humoral maligna (HHM) • Carcinomas de células escamosas • Adenocarcinoma de mama o de ovario.• Carcinoma renal.

• Hipercalcemia osteolítica local.• Mieloma multiple• Ca de mama

HIPERCALCEMIA HUMORAL MALIGNA• Proteína relacionada con la hormona

paratiroidea (PTHrP).

• Implicado en el manejo del calcio celular, contracción del músculo liso, y el crecimiento y el desarrollo.

• Cuando la PTHrP circula a concentraciones suprafisiológicas, induce efectos metabólicos similares a la PTH.

HIPERCALCEMIA OSTEOLÍTICA LOCAL.• Invasión directa de hueso por el tumor, asociado

con la destrucción lítica y la liberación de calcio.1. Proceso mecánico2. Producción local de las citoquinas que

conducen a la resorción ósea mediada por osteoclastos.

• En la hipercalcemia osteolítica local PTHrP y calcitriol están dentro de límites normales

HIPOCALCEMIA

• Valor sérico <8,8mg/dl

Por la alta prevalencia de hipoalbuminemia ante un resultado reportado como hipoCa se debe calcular el Ca total corregido

Calcio total corregido= Ca actual + 0.8 (4-albumina actual)

CAUSAS DE HIPOCALCEMIADEFICIENCIA O RESISTENCIA A PTH

El hipoparatiroidismo• Postquirúrgico• Síndromes autoinmunes • La deficiencia de magnesio

grave• El síndrome DiGeorge:

Congénita• Infiltrativa: hemocromatosis,

la talasemia• La enfermedad de Wilson

Resistencia a la PTH• Pseudohipoparatiroidismo

DEFICIENCIA O RESISTENCIA A LA VITAMINA D

La deficiencia nutricionalIngesta alimentaria insuficiente de vitamina DMalabsorción

Alteración del metabolismo de la vitamina D

Los medicamentos anticonvulsivos (aumento del metabolismo de la vitamina D)Insuficiencia renal

Resistencia a la vitamina DPseudo deficiencia de vitamina (VDDR I)Receptor de vitamina D anormal (VDDR II)Osteomalacia oncogénica

CAUSAS DE HIPOCALCEMIA

OTRAS CONDICIONES • La sepsis, enfermedad crítica• La hipoalbuminemia (ficticia)• Mala absorción de calcio• La hiperfosfatemia• La pancreatitis aguda• La rabdomiolisis• Múltiples transfusiones de que

contiene citrato de hemoderivados

• Metástasis osteoblásticas (próstata o carcinoma de mama)

CAUSAS DE HIPOCALCEMIA

CLINICA

Aguda• Parestesias en labios y

extremidades • Calambres musculares que

pueden progresar a tetania• Estridor laríngeo• Convulsiones

Crónica•Fatiga•Debilidad muscular•Perdida de memoria•Confusión•Irritabilidad neuromuscular•Tetania•Convulsiones•Fragilidad ungueal•Cataratas

EXAMEN FISICO

Signo de Chvostek Signo de Trousseau

EKG

Prolongación del segmento ST y el intervalo QT