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METABOLISMO DE LÍPIDOS
BIOQUÍMICA
MEDICINA – UN. DE MENDOZA
2011 Dr. Carlos Cejudo
LÍPIDOS Y LIPOPROTEINAS EN
LA CLÍNICA
Ácidos Grasos Glicéridos Colesterol Esterificado
Fosfolípidos Glicolípidos Lipoproteinas
LÍPIDOS COMPLEJOS Lípidos simples + otros componentes
+ PO4H3 + Glúcidos + Proteínas
Fosfolípidos Glucolípidos Lipoproteínas
ol + Ac. Gr. + PO4H3No PO4 Fr. Lipídica + Proteínas
HDL
IDL
LDL
VLDLGlicerofosfolípidos
(deriv. de Ac. Fosfatídico)
Fosfatidilcolina (lecitina)
Fosfatidiletanolamina (cefalina)
Esfingofosfolípidos
Esfin. + Ac. Gr. + PO4H3 + colina
(esfingomielina)
Glicoesfingolípidos
Cerebrósidos
Esfingosina
+ Ac. Gr.
+ Monosacárido
Gangliósidos
Esfingosina
+ Ac. Gr.
+ Oligosacárido Hexosas y
1 a 3 restos de Ac.
Acetilneuramínico
Ac. Fosfatídico: glicerolAc. Graso
Ac. Graso
PO4H3
Colina = AminoalcoholEsfingol = Esfingosina
CH2OH-CH-CH-CH=CH-(CH2)12-CH3
NH2 OH
Glicerol Estingol
Ceramida
FPSF
FOSFOLÍPIDOSGLICERIDO
Movilización y Transporte de grasas
A partir de tres fuentes:
• Grasas consumidas de la dieta
• Grasas almacenadas en las células en forma de GOTICULAS de lípidos
• Grasas sintetizadas en un órgano y exportadas a otro
Origen de las grasas del organismo
Por el hígado que las traslada al intestino a
través de la bilis
2. Ingreso exógeno a través de la dieta
EstómagoHígado
Torrente sanguíneo
Intestino
Vesículabiliar
Tejido muscular
Tejido adiposo
1. Síntesis interna:
Lipoproteína - Estructura
QUILOMICRONES:
Lugar de síntesis: Intestino
Función: Transporte de Triglicéridos y Co dietario
Densidad: Menor de 0,95 g/ml
Contenido lipídico: El 90 % Tg dietarios
Contenido apoproteico: Apo B-48 y además según
su estadío Apo AI , Apo A IV
LIPOPROTEINAS DE MUY BAJA DENSIDAD: VLDL
LUGAR DE SINTESIS Y SECRECION: Hígado
FUNCION: Transporte de Tg de síntesis endógena.
Redistribución de Ac. Grasos a los
diferentes tejidos .
DENSIDAD: Rango de 0,95 a 1,006 g/ml.
CONTENIDO LIPIDICO: 60% de triglicéridos, 20 % de
colesterol, resto fosfolípidos
CONTENIDO APOPROTEICO:
Apo B100, Apo CI CII, Apo CIII
ApoE
Catecolaminas – ACTH Insulina
Glucagón – LH – Prolactina Ac. Nicotínico
Adenilato ciclasa
AMPc
Protein quinasa A (PKA) TAG
▬P
Glicerol + Ac. Grasos
INSULINA
LIPASA LIPASA
PROTEIN FOSFATASA
+ ▬
+
LIPOPROTEINAS DE DENSIDAD INTERMEDIA (IDL)
ORIGEN: Del catabolismo parcial de las VLDLDENSIDAD: 1,006 a 1,19 g/ml.CONTENIDO LIPIDICO: Mas colesterol - menos trigliceridosCONTENIDO APOPROTEICO: Más Apo B100 y menos de
ApoE y Apo CII.FUNCION: Aporta sus componentes al hígado y origina
LDL, por ser sustrato de LH.
LIPOPOTEINAS DE BAJA DENSIDAD: (LDL)
ORIGEN: Degradación final de IDL DENSIDAD: 1,019 a 1,063CONTENIDO LIPIDICO: Colesterol esterificadoCONTENIDO APOPROTEICO: Casi exclusivo de Apo B100FUNCION: Distribución de Co a tejidos que lo requieran y regula la biosíntesis de Co a través de su unión a receptores LDL
.
LIPOPROTEINAS DE ALTA DENSIDAD: HDL
ORIGEN: Hígado principalmente. También en intestino.
DENSIDAD: de 1,063 a 1,210 g/ml
CONSTITUCIÓN: 50 % por apoproteinas ( Apo AI, Apo AII,
Apo E y Apo C I, II y CIII) 50% de contenido lipídico (del cual
el 40% es colesterol y el 60% restante son fosfolípidos y escasos
triglicéridos).
FUNCIÓN: Vehiculiza el colesterol desde tejido hacia el hígado
(transporte reverso del colesterol). Transferencia de
apolipoproteinas a Qm y VLDL.
APOPROTEINAS
TIPOS LIPIDO TRANSPORTADO APOPROTEINA
QUILOMICRONES TG. DIETA COL. DIETA
A1, A2, A4, B48, CI, CII, CIII, E, H.
QUILOMICRONES-Remanentes
COL. E, B48.
VLDL TG. ENDÓGENOS B100, CI, CII, CIII, E.
IDL ESTERES COL. TG. ENDÓGENOS. B100, CII, CIII, E.
LDL ESTERES COL. ENDG. B100
HDL (HDL-1 y HDL-2)
ESTERES COL. ENDG. A1, A2, CI, CII, CIII, E, D.
Nombre de LP según mov. eléct.
Nombre de LP según densidad Densidad
Ubicación en relación al proteinograma eléct.
Quilomicrones
-lipoproteínas
Pre -lipoproteínas
-lipoproteínas
Quilomicrones
De baja densidad (LDL)
De muy baja densidad (VLDL)
De alta densidad (HDL)
0,95
1.006-1,063
0,95 -1.006
1,063 – 1,21
Origen
Beta
Alfa2
Alfa1
INTESTINO
HDL(naciente)
HÍGADO
LÍPIDOS EXÓGENOS
LÍPIDOS ENDÓGENOS
TAGTAG TAG TAG
TAGTAG TAG TAGTAG
E ColTAG
HÍGADO
Endocitosis
Todos los tejidos
Endocitosis
E ColE Col E Col
E Col
E ColTAG
E ColTAG E Col
E Col
B-48
QuilomicronesB-48
E
C-IIC-II
B-48
E
AG Tej. Adiposo TAG (depósito)
Tej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)
Rte
B-48 E B-48
IDL
LpL (Capilares)
TejidosCol
Receptores
Receptor LDL
E Col
A-1HDL2
(maduro)
LCATLipasa
hepáticaHDL3
ColTejidos
B-100 B-100 B-100
C-II
C-II
LpL (Capilares)
B-100
E B-100
LDLVLDL IDL
AGTej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)
Tej. Adiposo TAG (depósito)
Lipasahepática
Más del50 % de IDL
Ap CApo E
Apos C y E
Apos C y EC-II
E Col
LH
E
ApE
ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN EL METABOLISMO LIPOPROTEICO
LPL - Lipoproteinlipasa Apo CII - Inductor: Insulina
LH - Lipasa Hepática Inductor : Insulina
LCAT - Lecitina-colesterol acil transferasaApo A 1
TRIGLICÉRIDO-HIDROLASA: LIPASA HORMONO- SENSIBLE:
Inhibida por INSULINA
RECEPTORES DE LIPOPROTEINAS
RECEPTORES LRP (familia de proteínas relacionada con los receptores LDL) en la membrana del hepatocito
RECEPTORES B:E para LDL
RECEPTORES E para Qm e IDL
RECEPTORES SCAVENGER para LP modificadas
INTESTINO
HDL (naciente)
HÍGADO
LÍPIDOS EXÓGENOS
LÍPIDOS ENDÓGENOS
TAGTAG TAG TAG
TAGTAG TAG TAGTAG
E ColTAG
HÍGADO
Endocitosis
Todos los tejidos
Endocitosis
E ColE Col E Col
E Col
E ColTAG
E ColTAG E Col
E Col
B-48
QuilomicronesB-48
E
C-IIC-II
B-48
E
AG Tej. Adiposo TAG (depósito)
Tej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)
Remanente
B-48 E B-48
IDL
LpL (Capilares)
TejidosCol
Receptores
Receptor LDL
E Col
A-1HDL2
(maduro)
LCATLipasa
hepáticaHDL3
ColTejidos
B-100 B-100 B-100
C-II
C-II
LpL (Capilares)
B-100
E B-100
LDLVLDL IDL
AGTej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)
Tej. Adiposo TAG (depósito)
Lipasahepática
Más del50 % de IDL
C Apo EApos C y E
Apos C y E C-IIE Col
LH
E
E
TRANSPORTE REVERSO DEL
COLESTEROL
TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROL
Células Periféricas
HígadoCL CE
TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROL
1- Eflujo del Colesterol
Células Periféricas
CL
pre 2
CL
CL CL
pre 1
TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROL
2- Esterificación del Colesterol
CL LCAT apoA-I
pre 1
CE rich
TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROL
3- Transferencia de Colesterol Esterificado
CE
HDL
TG
CETPLDL
VLDL- Qm
CE rich
TG rich
TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROL
4- Aporte de CE al Hígado
Lipasa Hepática
B –E receptor
apoE
VLDL
LDL
CE rich HDL
TG rich HDL
Hígado
INTESTINO
HDL(naciente)
HÍGADO
Lípidos exógenos
Lípidos endógenos
TAGTAG TAG TAG
TAGTAG TAG TAGTAG
E ColTAG
HÍGADO
Endocitosis
Todos los tejidos
Endocitosis
E ColE Col E ColE Col
E ColTAG
E ColTAG E Col
E Col
B-48
QuilomicronesB-48
E
C-IIC-II
B-48
E
AG Tej. Adiposo TAG (depósito)
Tej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)
Remanente
B-48 E B-48
IDL
LpL (Capilares)
TejidosCol.Li Receptores
Receptor LDL
E Col
Lp A-1 HDL2
(maduro)
LCATL.H
HDL3
ColTejidos
B-100 B-100 B-100
C-II
C-II
LpL (Capilares)
B-100
E B-100
LDLVLDL IDL
AGTej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)
Tej. Adiposo TAG (depósito)
Lipasahepática
TAG
C-II E Col
LH
E
CETP
Transporte reverso del colesterol
Pre-HDL
HDL
Free cholesterol
LCAT
PLTP
LPL
Chylomicron
Esterifiedcholesterol
Hepatocyte
ABCA-1SRB-1
Peripheralcell
ChinettiG, LestavelS, BocherV, RemaleyAT, NeveB, Torra IP, Teissier E, MinnichA, JayeM, Duverger N, BrewerHB, FruchartJC, ClaveyV, Staels B Nat Med2001 Jan;7(1):53-8
TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROLPAPEL DE LAS APOPROTEINAS A I Y A II
HDL
HDL
HÍGADOTEJIDOS PERIFE-RICOS
ENZIMAS ASOCIADAS A HDL
LCATCETP
PON
PAF
PLTP
HDL
HIPERLIPEMIASSinónimo: hiperlipoproteinemia.Representa la elevación plasmática de la concentración de colesterol; de triglicéridos o de ambos. DISLIPIDEMIAS
Representa alteración de los lípidos plasmáticos que incluyen Co total elevado; Co de LDL, aumento de TG y descenso de Co de HDL
ATEROGENESISInicio y constitución de la placa ateromatosa.
Dislipemia
• Alteraciones Cuantitat.• TG• COL Total• Co – LDL• Co - VLDL• Co – no HDL• Apo B• Co – HDL• Apo A I
• Alteraciones Cualitativas• Modificaciones en:• Composición química de Lp• Funcionalidad de Lp• Actividad de enzimas y proteínas transportadoras• Receptores
Micro y Macroangiopatías
Dislipidemia
macroangiopatías microangiopatía
Intima (Endotelio)
Adventicia (Fibroblastos,Vasa Vasorum)
Media (Músculo Liso,Fibras Elásticas)
Elástica Interna
Elástica Externa
Arteria “Sana”Fenotipo diferenciado
y quiescente
Tapa Fibrosa
Núcleo Lipídico
Macrófagos
LESIÓN NEOINTIM
A
Lesión avanzada
Lamina elásticainterna
Células musculares lisas
Lamina basal
Capa media
Endotelio
Inicio de formación de una placa de colesterol (ateroma).
1. Algunas moléculas de colesterol se adhieren al endotelio, una capa muy fina que recubre los vasos, dañado por turbulencias, HTA, hipercolesterolemia, tabaco etc.
2. El endotelio alterado, permite el paso de LDL colesterol y monocitos.
3. Paso de moléculas de LDL colesterol a la capa media de la pared de la arteria y oxidación de las mismas, etc.
4. Paso de monocitos ó macrófagos (células que, entre otras cosas, fagocitan, “comen”, la grasa) a la capa media. etc
Luz del vaso
12
34
MODIFICACIÓN EN LA ESTRUCTURA DE
VLDL
VLDL CON MUCHO COLESTEROL (BETA VLDL)
VLDL DE PACIENTES CON SEVERAS
HIPERTRIGLICERIDEMIAS
VLDL CON Apo E ANÓMALA
MODIFICACIÓN EN LA ESTRUCTURA DE IDL
IDL RICA EN TRIGLICÉRIDOS
IDL QUE CONSERVE LA Apo C (en diabéticos)
IDL CON Apo E ALTERADA (frecuente)
IDL AUMENTADA PORQUE LA LH SEA DEFICITARIA
LIPOPROTEÍNAS MODIFICADAS:
MODIFICACIONES EN LA ESTRUCTURA DE LDL
LDL ACETILADA
LDL CARBAMILADA
LDL GLICOSADA
LDL RICA EN TRIGLICÉRIDOS LDL PEQUEÑA Y DENSA
LDL OXIDADA Lp(a)
Oxidables
Propiedades aterogénicas de pequeñas y densas
• Disminución en la unión a receptores –LDL.
• Mayor pasaje y retención en pared arterial.
• Mayor oxidabilidad.
• Fuerte asociación con hipertrigliceridemia.
• Marcador de insulina resistencia.
LIPOPROTEINA “a” (Lp a)
COMPOSICIÓN: Una lipoproteína LDL unida a
través de la Apo B 100 por puentes di sulfuro a
una glicoproteÍna apo (a) para formar una Lp(a)
CONSTITUCIÓN: Por estar unida a LDL, tiene
Apo B100, colesterol y fosfolípidos.
EFECTOS: Aterogénicos y trombogénicos.
OXIDACIÓN DE LIPOPROTEÍNAS
• DÓNDE ? = En un microambiente de la pared arterial.
• POR QUÉ ? = No se encuentra protegida por antioxidantes plasmáticos.
• CÓMO ? = Por acción de sustancias reactivas del oxígeno (ERO) o enzimas como 15-lipooxigenasa.
• QUIÉN ? = Tanto los lípidos como las proteínas están sujetos a oxidación.
PUFA: Reacción en cadena – Hidroperóxidos y Aldehidos.
Colesterol: Oxisteroles.Proteínas: Fragmentos de Apo B 100.
¿De qué depende la oxidación de LDL ?
FACTORES QUE DEPENDEN
DE LA LIPOPROTEINA
FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO
- Contenido en ác. grasos poliinsat.- Anti-ox liposolub.(Vit E, b-carot...)- Grado de glicosilación- Modificaciones en su estructura
- Radicales libres- Metales: Cu2+, Fe2+, Se2+, - Anti-ox plasmát, Vit C, SOD- HCY , ac.úrico - Producción de NO- Actividad a-oxidante de HDL
LDLox
Propiedades Aterogénicas de la LDL OX
• Es captada con más facilidad por los macrófagos• Es quimiotáctica para los monocitos y linfocitos T-• Inhibe la motilidad de los macrófagos en la pared
arterial.• Es citotóxica.• Altera la expresión génica, induciendo a la
producción de citoquinas y de moléculas de adhesión.
• Induce la proliferación de células musculares lisas. • Es inmunogénica y puede provocar la formación de
autoanticuerpos.
• Puede alterar los procesos de coagulación, como alteración de la agregación plaquetaria.
• Puede alterar las propiedades vasomotoras de las arterias coronarias.
Macrófago
CytoquinasFormación deplaca
Célula espumosa
Monocitos
Lp-PLA2
Moléculas deAdhesion
Liso-PCAG Ox
LDL oxidada
Rol de la Lp-PLA2 en la formación de la placa
POSIBLES MECANISMOS DE ATEROGÉNESIS
1) DAÑO ENDOTELIAL
2) FILTRACIÓN EN LA PARED ARTERIAL
3) ACCIÓN QUIMIOTÁCTICA E INMOVILIZANTE
4) TRANSFORMACIÓN DE MACRÓFAGOS EN CÉLULAS
ESPUMOSAS (FOAM CELLS)
5) MIGRACIÓN Y PROLIFERACIÓN DE TEJIDO MUSCULAR LISO Y SÍNTESIS DE MATRIZ
6) FORMACIÓN DEL NÚCLEO NECRÓTICO
Propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de HDL
HDL CETP
Apo A-II
Apo A-I
PLTP
LCAT
Lp-PLA2PON 1
Propiedades antiaterogénicas de HDL
• Participa en la cascada lipolítica, a traves de intercambio de apoproteínas.
• Realiza el transporte reverso de Colesterol.• Protege de la oxidación a LDL, a través de
paraoxonasa, Apo AI; LCAT; CETP.
• Inhibe la síntesis y secreción de moléculas de adhesión VCAM – ICAM, SELECTINAS, INTEGRINAS
• Inhibe la síntesis de sustancias proinflamatorias (citoquinas, interleuquinas, prot. C reactiva, etc.) secretadas por el epitelio vascular.
• Inhibe la síntesis del factor activador de plaquetas. Impidiendo trombos plaquetarios.
HDL con propiedad antiaterogénica
disminuída:• Cuando están oxidadas. (por LDL)
• Cuando sea deficitaria en Apo AI y mayoritaria en Apo AII. (diabetes)
• Cuando sean proinflamatorias: En inflamaciones sistémicas como
parte de respuesta aguda. En períodos postquirúrgicos.
En pacientes con procesos
inflamatorios crónicos. (HPL, artr. etc)
Clasificación fenotípica de las dislipemias
Dislipemias secundarias
Indicación de los fármacos hipolipemiantes
Efectos pleiotrópicos de estatinas
1. Mejora la función vasomotora y la perfusión
miocárdica
2. Normaliza la disfunción endotelial asociada a
hipercolesterolemia
3. Inhibe la proliferación de células musculares lisas
4. Protegen a las LDL de las modificaciones oxidativas
5. Normalizan la agregabilidad plaquetaria y de los
hematíes
6. Modulan la respuesta inmunológica
Acciones de los fibratos sobre el mecanismo lipídico
F I N
Criterios diagnósticos de dislipemia
Resinas hipolipemiantes
Efectos colaterales de las resinas
• n
Organo o Sistema
Efecto Secundario
Electrolitos (Pacientes con Colestiramina)
Acidosis hiperclorémica en niños y pacientes con Insuficiencia renal
Metabólicos Aumento de TG en un 10%
Hígado Moderado aumento de Aminotransferasas
Tracto GI
Dolor abdominal, distensión, naúsea, estreñimiento, hemorroides, disminución de la absorción de vitamina D en niños.
Interacciones Liga warfarina, digoxina, tiazidas, tiroxina y Estatinas
Efectos colaterales de las estatinas
Organo o Sistema Efecto Secundario
Piel Rash
Sistema Nervioso
- Disminución de concentración- Alteraciones del sueño- Cefalea- Neuropatía Periférica
Hígado- Hepatitis
- Aumento de Aminotransferasad 2 a 3 veces el límite superior
Tracto GI Dolor abdominal, naúsea, diarrea
Músculo- Dolor o debilidad
- Miositis (aumento de Creatincinasa)- Rabdomiolisis
Inmunológicos Sindrome Lúpico (con lovastatina, simvastatina, Fluvastatina)
Unión a proteínas Disminuye la unión de la warfarina (lovastatina, simvastatina, y Fluvastatina)
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