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Seminários Didáticos de Pesquisa - Doutorado
Alda Ernestina dos Santos
27/05/2013
1
Universidade Federal do Rio de JaneiroInstituto de Pesquisas de Produtos Naturais
Química de Produtos Naturais Alucinógenos
2
SUMÁRIO1– Introdução
AlucinógenosConceitos e Definições , Histórico e Classificação
2- Justificativa
3- Desenvolvimento do tema
I- AlcalóidesPrincipais tipos, classes e atividades biológicas
II- Produtos Naturais alucinógenosFontes de obtençãoOcorrência e distribuição Principais representantesEstudos FitoquímicosDrogas virtuais sonoras ( e-drugs )
4- Conclusões
3
4
Conceitos e definições
Nichols, 2004
� Alucinógeno – 1º termo a ser proposto ;
� Psicodélico – proposto em 1953 por Humpfrey Osmond e banido do meio científico em 1968;
� Psicomim ético – termo proposto em 1969;
� Enteógeno – termo proposto em 1973;
� Psicodisléptico – termo mais abrangente.
Introdução
5
Abordagem Histórica
Alucinógenos nas primeiras civilizações americanas
Schultes, 1976
Fig. 1: Desenho mexicano do sec. XVI. Fig. 2: Esculturas em forma de cogumelos alucinógenosdatadas de 1000-500 anos a.C.
Introdução
Fig. 3: Personagem dos videogames, inspirado nos cogum elosalucinógenos.
6
Abordagem Histórica
Fig. 4: Estátuas de Xochipilli, Deus das flores na cul tura asteca.
Presença na cultura asteca
Schultes, 1976
Introdução
7
Abordagem Histórica
Alucinógenos na Idade Média: As 3 ervas da bruxaria e a fórmula do voo
Martinez et al . (2009)
Fig. 8: Representação das bruxasda Idade Média.
Hyosciamus niger
Atropa belladonaMandragora officinarum
Fig. 5: As três parcas da mitologia grega
Fig. 6: Representação da colheita da mandrágora.
Fig. 7: Uso do meimendro como anestésico.
Introdução
8
Abordagem HistóricaAlucinógenos na cultura e religião brasileira: Pari cá e Ayahuasca
Martinez et al . (2009)
Fig. 10: Preparo da ayahuasca em sede do Santo Daime, RJ .
Fig. 9: Índios aspirando paricá.
Religiões Ayahuasqueiras
� Santo Daime – Raimundo Irineu Serra,1930.
� Barquinha – Daniel Pereira de Matos,1940.
� União do Vegetal – José Gabriel da Costa,1961.
Introdução
9
Abordagem HistóricaAlucinógenos pelo mundo
Schultes, 1976.Fig.11: Coleção de selos postais estampados com alucinó genos de diferentes locais.
Introdução
10
Classificação quanto a forma de obtenção
Naturais
Semi-sintéticos
Sintéticos
NH
N
O
O
N
H
N
NH
O
N
Introdução
N,N-dimetitriptamina
LSD
3,4-metilenodioxi- N-metilamfetamina(MDMA)
11
JUSTIFICATIVA
� Importante e interessante grupo de substâncias na q uímica de produtos naturais;
� Uso desde a antiguidade, grande importância históri ca e cultural;
� Presença na cultura e desenvolvimento de diferentes grupos étnicos, seitas e religiões;
� Substâncias alternativas no tratamento da dependênc ia química e distúrbios psíquicos;
� Grande uso como drogas recreativas;
� Incluídos na lista de substâncias controladas de di ferentes países.
DESENVOLVIMENTO
I - ALCAL ÓIDES
12
13
Alcalóides Características
� Compostos nitrogenados;
� Caráter básico ( alkali );
� Geralmente derivados de aminoácidos;
� Bases insolúveis em água;
� Sais hidrossolúveis;
� Grande diversidade;
� Diversas funções nos vegetais;
� Grande potencial farmacológico
Brielmann et al . (2006)
NH
..
14
Alcalóides Tipos
Dewick, 2002
VerdadeirosN no heterociclo
Originado de aminoácido
CO2H
NH2
NH2N
CO2Me
O
O
ProtoalcalóidesN fora do heterocicloOriginado de aminoácido
CO2H
NH2OHNH2
MeO
MeO
OMe
PseudoalcalóidesN no heterocicloNão originado de aminoácido
CO2HNH
15
Alcalóides Derivados de aminoácidos
Dewick, 2002
Chiquimato
NH
CO2H
NH2
(Trp)
CO2H
NH2OH
CO2H
NH2
CO2-
OH
OH
OH
(Tyr)
(Phe)
IndólicosΒ-carbolínicos
PirroloindólicosIndólico terpenóide
Ergot
FenetilaminasIsoquinolínicos
Pseudoalcalóides
SCoA
O
Acetato
NH2 NH2
CO2H
(Orn)NH2 NH2HO2C
(Lys)
TropânicosPirrolidínicos
Pirrolizidínicos
QuinolizidínicosPiperidínicos
Indolizidínicos
NNH
CO2H
NH2(Hys)
Imidazólicos
Ribose-5-fosfato
16
Alcalóides
Dewick, 2002
NH
CO2H
NH2
NH
N
NH
NH
N
NH
HO2C
NH
N
O
MeO2CTriptofano Β-carbolínico Pirroloindólico Ergot Indólico Terpenóide
CO2H
NH2OH
Tirosina
NH2OH
Fenetilamina
N
Isoquinolínico
CO2H
NH2
Fenilalanina
NH3CO
OH
O
HPseudoalcalóides
NH2 NH2
CO2H
Ornitina
N
Tropânico
NH
Pirrolidínico
N
Pirrolizidínico
NH2 NH2HO2C
Lisina
N
Quinolizidínico NH
Piperidínico
N
Indolizidínico
Anéis heterocíclicos
NNH
CO2H
NH2
Histidina
NH
NImidazólico
17
Alcalóides Precursores não aminoácidos
Ácido nicotínico
Piridínicos
N
CO2H
N
N
Nicotina
CO2H
NH2Ácido
antranílico
N
NN
QuinazolínicoQuinolínico
N
Acridínico
N
NHN
N
O
AMP
N
NN
NH
O
Cafeína
Dewick, 2002
Pseudoalcalóides
FenilalaninaAcetatoTerpenosEsteróides
NH
CO2H
DESENVOLVIMENTO
II – PRODUTOS NATURAIS ALUCINÓGENOS
18
19
Alucinógenos Naturais
NH
N
OH
Microorganismos
Vegetal
Animal
NH2
MeO
MeO
OMe
N
NH
O
NH2
Fontes de obtenção
Mescalina
Bufotenina
LSA
20
Alucinógenos Naturais
Fig. 12: Distribuição das plantas alucinógenas no rein o vegetal.
Ocorrência e distribuição
Schultes, 1976
21
Alucinógenos Naturais Principais Representantes
Alcaloidais� DMT� Mescalina� Psilocina� Psilocibina� Hiosciamina� Escopolamina� Ibogaína� LSA� Harmina
Não-alcaloidais� Salvinorina A� Thujona� THC
22
DMT (N,N-dimetiltriptamina)
Classe: Alcalóide indólico semelhante a serotonina
Fontes: P. viridis (Rubiaceae ), A. peregrina (Fabaceae) e Virola sp. (Myristicaceae )
Mecanismo de ação: Agonista parcial de receptores 5-HT do tipo 2
Usos: Preparações indígenas como: paricá e ayahuasca
Vias de administração: Fumo, inalação (30 min de ação), injetávelou oral (3-4 hs de ação)
NH
N
NH
NH2
Richardson et al . (2007); Carlini, 2003
DMT Serotonina
23
DMT (N,N-dimetiltriptamina)
Fig. 13: Ayahuasca e seus derivados.
Ayahuasca
+ =
Psychotria viridisFonte de DMT
Banisteriopsis caapiFonte de MAOI Ayahuasca
Halpern, 2004
+
Mimosa hostilisFonte de DMT
Peganum harmalaFonte de MAOI
=
Anahuasca
NH
N
+NH
NH3CO =
Pharmahuasca
DMTHarmina
24
Efeitos da ayahuasca
Fig. 14: Ondas cerebrais, frequências e funções. Mapa s cerebrais por EEG. Hoffmann et al . (2001)
25
Mescalina (3,4,5-trimetoxifenetilamina)
Fig. 15: Estrutura da mescalina e sua principal fonte, o cacto L. williamsii .
Classe: Fenetilamina
Fontes: Cactáceas como Lophophora williamsii e Trichocereus sp.
Mecanismo de ação: Agonista parcial de receptores 5-HT 2A e 2C
Usos: Enteógeno no peyotismo na NAC (Native American Church)
Vias de administração: Oral, consumo dos botões de peyote
Doses típicas: 200-400 mg ou 6-12 botões de mescal. 10-12 hs de ação
Aghajanian & Marek, 1999Richardson et al . (2007)
NH2H3CO
H3CO
OCH3
Legalidade do Uso: EUA e Canadá, permitido somente a membros da NAC
Mescalina
26
Psilocibina e Psilocina
Fig. 16: Espécime de P. cubensis.
Classe: Indólico (Triptamina)
Fontes: Fungos dos gêneros Psilocybe, Panaeolus e Conocybe
Mecanismo de ação: Agonista parcial de receptores 5-HT do tipo 2
Usos: Enteógeno em tribos indígenas do México e América do Sul
Vias de administração: Consumo dos cogumelos in natura ou desidratados
Doses típicas: 4-6 mg, promovendo 4-6 hs de ação
Schultes, 1976Abraham et al . (1996)
O
PO
OH
O-
NH
N+
H
NH
N
OH
PsilocibinaPsilocina
27
Hiosciamina e Escopolamina
Classe: Tropânicos
Fontes: A. belladona, H. niger, M. officinarum (Solanaceae ) e D. stramonium(Convolvulaceae )
Mecanismo de ação: Anticolinérgicos
Usos: Fórmula do voô e recreativo
Richardson et al . (2007); Schultes et al . (1992)
Efeitos: Delírios, perda de contato com a realidade, sono profu ndo e amnésia
O
O
OH
N
O
O
OH
N
O
(-) – hiosciamina (-) – hioscina (escopolamina)
(-) – hiosciamina(+) – hiosciaminaAtropina (-) – hioscina
(+) – hioscinaAtroscina
28
Ibogaína
Classe: Indólico terpenóide
Fontes: Raízes de Tabernanthe iboga (Apocynaceae )
Mecanismo de ação: Atuação sobre receptores dopaminérgicos
Usos: Enteógeno (tribos africanas), no tratamento da dependên cia química e como agente dopante por atletas
Carlini, 2003Carai et al . (1992)
Efeitos: Estado oneirofrênico (baixas doses), convulsões e parad a respiratóriaLetal (altas doses)
Fig. 17: Uso enteógeno da ibogaína em ritual Bwiti.
NH
N
H3CO
Ibogaína
29
LSA (Amida do ácido lisérgico)
Classe: Alcalóide do tipo Ergot
Fontes: Claviceps sp, Ipomoea violacea e Argyreia nervosa (Convolvulaceae )
Mecanismo de ação: Agonista de receptores 5-HT do tipo 2
Usos: Rituais astecas e como substituto do LSD
Halpern, 2004Richardson et al . (2007)
Doses típicas: 2-5 mg, promovendo 4-8 horas de ação
N
NH
O
NH2 N
NH
O
NN
NH
HO2C
Potencial alucinógeno(+) – ácido lisérgico (inativo)LSD > LSA (100 vezes mais potente)
(+) – ácido lisérgico LSALSD
30
Harmina
Classe: β-Carbolínico
Fontes: Largamente distribuída (vegetais, insetos, mamíferos )
Mecanismo de ação: Inibidor da MAO-A e afinidade por receptores 5-HT 2A/2C
Usos: Preparo da ayahuasca
Patel et al. (2012)Brierley & Davidson, 2012
Concentração na ayahuasca: 30 mg de harmina em 200 mL do chá
Doses típicas: 300- 400 mg com 4-8 horas de ação
NH
NH3CO
NH
N
NH
NH3CO
Harmina
Harmano
Harmalina
31
Salvinorina A
Classe: Diterpeno
Fontes: Salvia divinorum (Lamiaceae )
Mecanismo de ação: Agonista do receptor κ-opióide
Usos: Recreativo e em rituais indígenas de profecias
Prisinzano, 2005Johnson et al . (2011)Appel & Kim-Appel, 2007Fig. 18: Produto comercial a base de S. divninorum .
Vias de administração: Fumo: forma pura, ativo a 200-500 µg, com 15-30 min de ação; Folhas de S. divinorum com ação de 30-60 minutos
Legalidade do Uso: Tanto salvinorina A quanto S. divinorum têm sidoproibidas em vários países
O
O
O OH
OH H
O
O
O
Salvinorina A
32
Thujona
Classe: Monoterpeno
Fontes: Artemisia absinthium (Asteraceae )
Mecanismo de ação: Antagonista do receptor GABA A
Usos: Recreativo
Pelkonen et al . (2013)Padosh et al . (2006)Olsen, 2000
Vias de administração: Absinto, bebida alcoólica a base de A. absinthium
OH OH
Forma α cerca de 2-3 vezes mais potente que a forma β
Efeitos: Convulsivante, neurotóxica, agressividade e alucinaç ões visuais
α-thujonaβ-thujona
33
Thujona
Smith, 2006Fig. 19: Natureza morta com Absinto e Auto-Retrato, ob ras de Van Gogh. Absinto comercial.
Absinto
� Lançamento na França em 1797� Banida em 1915� Alto teor alcoólico (40-85%)� Conhecida popularmente por Green fairy� Van Gogh e o absinthismo
34
∆9 –THC (delta-9-tetraidrocanabinol)
Classe: Canabinóide
Fontes: Cannabis sativa (Cannabaceae )
Mecanismo de ação: Atuação sobre receptores canabinóides CB-1
Usos: Recreativo
Brenneisen, 2007; Huestis & Smith, 2007
Vias de administração: Oral ou fumo das folhas de C. sativa
Doses típicas: 2-5 mg com 3-5 horas de ação
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
10 20 30 40 50 60 70 80 90 2000 2010-2013
Década
Est
udos
Fonte: Science Direct. Acesso em 07/05/13.
117 383 451 581 10474316
8125
15427
25226
69593301
Fig. 20: Estudos científicos com THC.
O
OH
35
Alucinógenos Naturais Elucidação Estrutural da Atropina
Fig. 21:Elucidação da atropina através de reações quími cas.
Fonte: Martinez et al . (2009)
36
Alucinógenos Naturais Isolamento e Elucidação Estrutural
Brandt & Martins, 2010
� CCD
� SPE e MSPD (Dispersão da Matriz em Fase Sólida)
� CG-EM (EI/IT)
� CLAE-DAD
� CLAE-EM/EM (APCI/ESI);
� Variedade de fases estacionárias
� qRMN e RMN
37
Alucinógenos Naturais Estudos Fitoquímicos
Fig. 22: Cromatograma (SPE-CG-EM) do vinho da jurema e ayahuasca em modo full scan (A e C) e em m/z 57-59 (B e D).
SPE( PMDS/DVB). Coluna SLB-5 (30m x 0.25 mm x 0.25 µm); Temp. 50-280 oC (20 oC/min);Gás de arraste: He; Fluxo: 1 mL/min
38
Alucinógenos Naturais Estudos Fitoquímicos
Fig. 23: Cromatograma CLAE- FLD de brancos de urina (A ) e soro (C), urina (B) e soro (D) apos consumo de A. nervosa.
Coluna C 18 (100x4.6 mm); Temperatura 55 oC; Fase móvel: A= MeOH; B=ACN; C= CHOONH 4 (pH=6.6); 0-6 min = Isocratico (30%A) e (70%C); 7-20 min gradiente (85%A )-(10%B)-(5%C).Fluxo: 0.7 mL/min
39
Alucinógenos Naturais Estudos Fitoquímicos
� Maior rapidez� Não-derivatização� Análise não destrutiva� Informações estruturais� Boa sensitividade (sinal intenso em 2.7 ppm)� Facilidade no preparo da amostra� DMBO - bom padrão interno (não se sobrepõe aos sinais da amo stra)
Vantagens do m étodo
40Bruker DPX 300 MHz; 298 K; Probe Multinuclear (5mm); Solvente: CDCl 3; Padrão interno DMBO.
δ (ppm)
Fig. 24: Espectro de RMN 1H de solução contendo DMT e DMBO, destaque dos sinais u sados na quantificação.
41
Drogas Virtuais Sonoras ( e-drugs)
� O que são?
� I-doser
� Como funcionam?
� Fenômeno na França e EUA
� 2009 – Mais de 10 milhões de downloads
Fig. 25: Funcionamento das ondas binaurais. Principai s tipos de ondas cerebrais.
42
43
CONCLUSÕES
� Os alucinógenos constituem um interessante grupo de substâncias na química de produtos naturais;
� Agem sobre receptores diversos, provocando efeitos variados;
� Pertencem a diferentes classes de metabólitos secun dários. No entanto, a maioria é do tipo alcaloidal;
� Uso alternativo no tratamento de distúrbios diverso s;
� Uso no passado X uso atual;
� Possíveis drogas de abuso;
� Importância química, histórica e evolutiva
“ A mente que se abre a uma nova id éia jamais voltará ao seu tamanho original. ”
Albert Hofmann
45
REFERÊNCIAS BIBLIOGR ÁFICAS
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