Tuberculosis Modulo 4 Clínica de TBC Dr. José M Oñate G

José M Oñate G

TUBERCULOSISMÓDULO 4

CLÍNICA DE TBC

Historia natural de la enfermedad.Primo infección, Fase crónica.Presentación típica y atípica de la TBC.¿Cómo evitar una muerte por TB?Taller de evaluación.

CLÍNICA DE TBC

Hagamos el diagnóstico?

CASO CLÍNICO 1.

CASO CLÍNICO

MASCULINO 32 a.O/P: Buenos Aires ( Cauca)Raza: Blanca.Ocupación: constructorMotivo de Consulta : me paralicé.Enfermedad Actual: 5 días de evolución cefalea intensa

holocraneana. Al 5 día hemiparesia derecha.

Ingreso al HUV:

TA: 120/75 FC 66 FR 20 T 37

Confuso. Desorientado en tiempo y lugar.

Pares craneanos y Fondo de ojo: normales.

Fuerza: hemiparesia derecha: 2/5

Sensibilidad: superficial disminuida en el hemicuerpo derecho.

TAC CEREBRAL NORMAL.

PUNCIÓN LUMBAR

Linfocitos 145 Neutrófilos 0 Mononucleares 3Proteinas 92 Glucosa 47 LDH 24Cultivos LCR negativoBK negativo.Tinta China negativa.

Diagnóstico: Meningitis Linfocitaria

TB meníngea, es un diagnóstico a considerar en este caso? SI NO NO SÉ

PREGUNTA #1

La(s) principal (es) herramienta (s) para sospechar el diagnóstico de TB meníngea, la constituye:

A. Epidemiología.B. Clínica.C. La Tomografía.D. La clínica y los hallazgos del LCR.E. No tiene TBC.

PREGUNTA #2

En caso de TB meníngea, es:A Reactivación foco endógeno.B. Primoinfección.C. Ninguna de las anteriores.D A y B son correctas.

PREGUNTA #3

Las herramientas diagnósticas en meningitis TBC, más útiles son:

A. Gen Expert.B. Test ADA.C. Cultivo LCR en medio líquido.D. PCR TBC.E. PPD.

PREGUNTA #4

Paciente con meningitis TBC requiere aislamiento vía aerea?

SINONO SÉ

PREGUNTA #5

Mascul ino 19 años. Escolar idad: bachi l lerato. Jugador Fútbol.

MC: Remisión urgente para valorar por infectología.

EA: 4 meses de evolución f iebre de 4 meses de duración, los episodios febr i les son de predominio nocturna aunque se presentan también en el día. Asocia diaforesis y perdida de peso. Desde hace 3 meses tos intensa, la cual en las úl t imas semanas es emetizante, descr ibe cuadros de intermitencia entre tos product iva con expectoración amari l la y tos seca. Ha consultado en repet idas ocasiones a su EPS, le han sol ic i tado en var ias ocasiones baci loscopias las cuales son negat ivas (no tomaron cult ivos). Trae PPD negat ivo. Rx Tórax con inf i l t rado difuso alveolar y además imagen cavitar ia ápex derecho. En la úl t ima semana disnea progresiva y remiten.

La hermana que vive con él, tuvo TBC pulmonar y hace 6 meses terminó tratamiento, según los padres con cr i ter ios de curación.

CASO CLINICO #2

Paciente ingresa caquéctico, FR 25 TA 90/60 FC 100 T 37,6º

No adenopatías.

LBA: Endobronquitis generalizada.LBA: BK negativos. Gen Expert positivo con R a Rifampicina.

Diagnóstico TB MDR.

CASO #2

Mencione por lo menos 3 condiciones clínicas en el diagnóstico diferencial en este caso.

PREGUNTA #1

Este caso Corresponde a: A. Primoinfección? B. TB Reactivación?

PREGUNTA #2

Que debemos hacer cuando “todo indica que es TBC, pero no observamos el bacilo” ?

PREGUNTA #3

Paciente masculino de 15 años, estudiante de 8º en colegio privado de la ciudad. Se le realiza diagnóstico de TB pulmonar, en la familia y contactos no existen casos de TB. Al parecer, compañero de otro salón canceló el año escolar por “problemas de salud”.

Ud es consultado y realiza todos los estudios y evaluación clínica y radiológica.

CASO CLINICO #3

QUÉ PORCENTAJE DE PACIENTES ESPERA CON TB LATENTE?

5%10%30%70%100%

10-20%30-40%60-70%0-5%

QUE % ESPERA CON BK POSITIVOS?

Algunos tenían un contacto más estrecho.Algunos eran más inmunodeficientes que otros.Estaban vacunados con BCG.Tenían antecedentes de Tb.Creo que todas las anteriores.No sé

PORQUE NO TODOS SE CONTAGIAN?

1000300080001000001000000

CUANTAS GOTAS INFECCIOSAS DE TB SE PRODUCEN AL TOSER?

A. Es una enfermedad linfohematógena generalizada (infiltrado micro y macronodular) con formación de granulomas múltiples.

B. Se trata de una expresión de la Tuberculosis Primaria y habitualmente se desarrolla en los primeros 6 meses de iniciada la enfermedad.

C. Habitualmente sin tratamiento la mortalidad es alta.

D. Requiere por lo menos 4 fármacos para tratamiento.

E Habitualmente son BK positivos.

CON RESPECTO A TUBERCULOSIS MILIAR LOS SIGUIENTES

ENUNCIADOS SON CIERTOS, EXCEPTO

A. CIERTOB FALSOC NI IDEA.

LOS PACIENTES CON TB, NO PUEDEN VIAJAR EN AVION, DADO

QUE AUMENTA EL RIESGO DE CONTAGIO?

A. 0%B 10%C 30%D. 50%E 90%

EN LOS PACIENTES CON TB EXTRAPULMONAR, LA RX DE TÓRAX

ES ANORMAL EN:

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

Avicenna, 900El canon de la medicina

R Koch 1882

Todos las personas expuestas desarrollan TBC?

Desde Robert Koch's… a la fecha.

K AU F M A N N S H . N E N G L J M E D 2 0 0 5 ; 3 5 3 : 2 4 2 3 - 2 4 2 6 .

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

RIESGO DE DESARROLLAR TBC

Factores exógenos: Producc ión de got i tas in fecc iosas :

número de got i tas in fecc iosa or ig inadas por un caso contag ioso.

Volumen de a i re en e l que es t án conten idas esas got i tas ( renovac i ón de l a i re ) .

Grado de Expos ic ión (Contac to) per íodo de t iempo durante e l cuá l e l ind iv iduo suscept ib le inha la las go t i tas ; se deben cons iderar como var iab les la prox imidad y la durac i ón de la expos ic ión .

La probab i l idad de in fecc i ón con Mycobacter ium tubercu los is depende de l número de núc leos de got i tas in fecc iosas por vo lumen de a i re (dens idad de par t ícu las in fecc iosas) y de la durac i ón de la expos ic ión de un ind iv iduo suscept ib le a es tas par t ícu las .

Factores Endógenos

Resistencia Natural a la Infección

Varios datos observacionales sugieren que también existen factores endógenos (sexo, raza, variaciones individuales) que condicionan la mayor o menor facilidad para que tras un contacto tenga lugar la infección

EPIDEMIOLOGIA DE LA TBC

QUÉ TAN CONTAGIOSA

ES LA TUBERCULOSIS

?

MUCHA…

TBC COMO RIESGO OCUPACIONAL

TBC latente: cuando se asocia a una conversión de PPD. 50% estudiantes de medicina PPD + al final de la

carrera. Vitoria, Brasil Trab de salud 10% vs 0.5% Rio de Janeiro 9.2% vs 4%.

TBC clínica cuando existe un cuadro compatible con confirmación microbiológica en un paciente sintomático.

TBC clínica puede, en algunos casos, tener una evolución letal por inmunosupresión del afectado y/o por contagio con cepas multi-resistentes. Finlandia trabajadores de la salud tiene menos riesgo

de TBC. Malawi 12 veces mas riesgo en trabajadores de la

salud.

TBC COMO RIESGO OCUPACIONAL

En países con alta cobertura de vacuna BCG , la población con una prueba inicial positiva es muy alta, lo que limita el contar con un grupo inicial negativo para el seguimiento.

En estas condiciones, la estrategia alternativa ha sido reportar las tasas anuales de TBC clínica en el personal y comparar estos resultados con los de la población general. Chile riesgo de TBC ocupacional seis veces mayor

respecto a la población general, de TBC. Fica y cols Rev Chil Infect 2009; 26 (1): 34-38.

Turkia 5 veces mayor riesgo. Hosoglu S y cols Am J Infect Control. 2005;33(1):23-6 .

El riesgo de TBC depende de la prevalencia en la poblacion estudiada y del riesgo especifico en cada grupo.

TB NOSOCOMIAL VS TB COMUNIDAD

En países en vías de desarrollo se han descrito mas de un clon circulante de Mycobacterium tuberculosis. Cuba, brote nosocomial en 15 pacientes: 4 genotipos.

Rev Cubana Hig Epidemiol 2000;38(3):201-9. Bogotá, 129 cepas, 96 (74 %) diferentes patrones RFLP-

IS6110 y 35 aislados (26 %) estuvieron agrupados en 17 clusters conformados por 2 a 4 aislados. Rev. salud pública 2008

Monterrey, Mexico 48 spoligotipos. JCM Feb. 2010, p. 448–455.

Ciudad del Cabo,Sudafrica, 151 cepas, 26 familias. J Infect Dis. 2009 October 15; 200(8): 1207–1211. JCM, June 2009, p. 1848–1856

PREVENCIÓN DE TBCDiagnostico oportuno.Tratamiento adecuado.Protección vía aérea.Aislamiento del paciente.

Aislamiento en cuartos con presión negativa que ofrezcan 6-12 cambios/hora.

ACH= Ventilacion absoluta/volumen del cuarto. ACH:

Costos. Mantenimiento. Necesita en varias salas.

Riesgo de TBC 1:1000.Avión: Flujo laminar con recambios de 15/hora.

OMS:En vuelos mayores de 8h:

Tb sensible con 2 BK negativos.Tb resistente con 2 cultivos negativos.

Lancet Infect Dis 2010; 10: 176–83

CUANDO SE DEBE RETIRAR EL AISLAMIENTO DE VÍA AÉREA PARA

LOS PACIENTES CON TBC?

CID 2010; 51(4):371–378

37 DÍAS CONVERSIÓN DE CULTIVO10% CULTIVOS POSITIVOS A LOS 60 DÍAS.

CID 2010; 51(4):371–378

AISLAR PACIENTES EN CUARTOS CON PRESIÓN

NEGATIVA

VENTILACIÓN NATURAL VS MECÁNICA.

A. Roderick Escombe, PLOS Medicine Feb 2007

VENTILACIÓN MECÁNICA VS NATURAL

VENTILACIÓN MECÁNICA VS NATURAL

POR FAVOR AISLAR AL PACIENTE EN CUARTOS CON

VENTANAS ABIERTAS!!!

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

PRIMOINFECCION

Es la etapa en la que el individuo tiene su primer contacto con el bacilo tuberculoso. Consta de 3 per íodos: prealergico , alergico y de curacion .

INDUCCIÓN DE RESPUESTA INMUNOLÓGICA (PREALERGICO)

El paciente presenta síntomas variables e inespecíficos como baja de peso o peso estacionario, retardo en el crecimiento, diaforesis, f iebre de dif ícil explicación y larga duración que oscila entre 38-38.5°C, puede o no haber tos de predominio matutino o nocturno, cuadros diarreicos de repetición que no ceden a la administración de medicamentos y síntomas generales (astenia, adinamia y anorexia).

Periodo de incubación de 2-12 semanas.

La radiografía, reacción al PPD, BAAR y cultivos son negativos.

PRIMOINFECCION:EL ANTECEDENTE DE CONTACTO SOLO ES DETECTADO EN EL 50%

EXPRESIÓN DE LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA (ALÉRGICO)

Este periodo tiene una duración de 6 a 24 meses, el cuadro es más florido, la tos es más frecuente y radiológicamente está caracterizado por linfangitis, neumonitis y linfadenitis (complejo de Ranke). Pueden observarse imágenes de infiltrado parahiliar o adenopatías mediastinales de cualquier tamaño. El PPD puede ser positivo (reactivo) en el 50-75% de los casos; la baciloscopia es negativa hasta en el 90% debido a que las lesiones son localizadas a nivel bronquial, el cultivo es positivo del 5 al 30%.

PRIMOINFECCIÓN

CURACIÓN Alrededor del 95% de los individuos que presentan primoinfección involucionan hacia la formación del nódulo de Ghon que correspondería a la cicatrización de las lesiones y la curación. Este período tiene una duración de 12-24 meses. El 5% restante puede evolucionar a enfermedad pulmonar o diseminada (Tuberculosis Meníngea o Miliar entre otras).

PRIMOINFECCION

Luego de un contacto con Tb bacilífera aproximadamente el 50% de las personas convertiran PPD; de los contactos con Tb esputo negativo solo el 5-20% convertiran PPD.

Personas VIH tienen menos riesgo de transmision. (paucibacilares).

12876 personas contactos con Tb, el riesgo de convertir PPD es del 54% en el 1er año, 785 a los 2 años.

Mayor riesgo de progresion de la infección: extremos de la vida y de 15-25 años.

PRIMOINFECCION

PRESENTACION TIPICA

• La historia natural de la Tuberculosis Pulmonar se inicia con la primoinfección

tuberculosa, que puede conducir a un cuadro agudo con o sin expresión

extrapulmonar o bien a un estado de Tuberculosis Latente.

• El progreso de la infección es limitado por la inducción de inmunidad

adaptativa mediada por respuesta celular (dependiente de linfocitos T) y

requiere de algún factor endógeno o exógeno que altere los mecanismos de

defensa que favorezca la multiplicación bacilar y la aparición de la

enfermedad.

• Por lo anterior, la infección en la mayoría de los niños es latente, misma que

puede evolucionar a enfermedad en cualquier momento de su vida, si las

condiciones ambientales y del hospedero lo permiten.

Las más frecuentes son fiebre o febr ícula, habitualmente vespertina y por más de dos semanas, escalofr íos, tos crónica (que es más común en el preescolar y escolar), pobre o ninguna ganancia ponderal o pérdida de peso, anorexia o hiporexia y con menos frecuencia apat ía, cuadros diarreicos de repetición, que no responden a tratamiento habitual, astenia y adinamia.

Los hallazgos en la exploración física son variables de acuerdo a la edad y tiempo de evolución de la enfermedad.

Al inicio los signos pulmonares pueden pasar desapercibidos, posteriormente se pueden encontrar estertores broncoalveolares, sibilancias localizadas o ambos, secundarios a compresión intrínseca o extrínseca del bronquio, o bien disminución del murmullo vesicular (hipoventilación).

PRESENTACION TIPICA

FASE CRONICA

TB POSTPRIMARIA

Rara vez se presentan s íntomas de enfermedad s is témica, la prueba de PPD es mayor de 10 mm de indurac ión en e l 30% al 70% de los casos.

El aumento de tamaño en los gangl ios l in fá t icos es habi tualmente paulat ino e indoloro.

Las cadenas gangl ionares cerv ica les son las más comúnmente afectadas, seguidas de las ax i lares, inguinales y suprac lav icu lares.

Las b iops ias de gangl io pueden ser pos i t ivas a la t inc ión de Ziehl Neelsen (25 a 30%), y los cul t ivos para M. tuberculos is (MTB) se repor tan pos i t ivos en e l 50%.

En los menores de 5 años de edad son más comunes las micobacter ias ambienta les; mient ras que en los mayores predomina MTB.

El d iagnóst ico es por h is topato log ía y la b iops ia del gangl io debe ser exc is ional

PRESENTACION ATIPICAMANIFESTACIONES

EXTRAPULMONARES

El M. tuberculosis se disemina al cerebro mediante tub érculos que se local izan en la región subependimaria y en la superf ic ie de la corteza cerebral . Cuando los tuberculos se rompen, hay liberación de M. tuberculosis y antígenos

que originan meningitis, hay producción de exudado y fibrosis que resulta en hidrocefalia por bloqueo de las cisternas interpeduncular y agujeros de Luschka y Magendie.

La extension del exudado al piso del 3er. ventriculo , región subtalámica, quiasma óptico y médula espinal, ocasiona paresia de los pares craneales, con afectación principalmente de los nervios III, IV, VI y VII.

Vasculitis de pequeñas y grandes arterias que origina lesiones isquémicas o trombóticas en el tallo cerebral y en el cerebro produce áreas de infarto o necrosis.

Los mecanismos de inmunidad juegan un papel importante en la f is iopatología de la infección de SNC sobre todo en ni ños <5 años que no recibieron BCG. Células CD-4, linfocitos T y macrófagos no activados “vírgenes”. Citoquinas liberadas por el macrófago TNF-alfa, INF-gama e IL-10, que son parte

de la respuesta inflamatoria, tienen una actividad prolongada y amplificada durante el proceso infeccioso, lo que incrementa el daño a el SNC.

TB MENINGEA

Sospechar TBM ante el antecedente de contacto con un enfermo de Tuberculosis, la presencia de fiebre de >7 días, vómitos, irritabilidad, cefalea y alteraciones del estado de alerta como somnolencia.

Rx Tórax anormal 50% de los casos.LCR: aspecto turbio o xantocrómico; las proteínas se

encuentran elevadas al igual que las células (50 a 500/mm con predominio de mononucleares sin embargo puede haber polimorfonucleares) y la glucosa generalmente es menor de 40mg/dL.

En todos los casos se debe solicitar en LCR realización de tinción de Ziehl Neelsen y cultivo para micobacterias, otras bacterias y hongos.

Se debe realizar BAAR en muestra respiratoria.

TB MENINGEA

DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICOLa única prueba que confirma el diagnóstico de MT es el

hallazgo de baciloscopia + y/o cultivo positivo.Sensibilidad del 30%. Con tres muestras con 10cc cada una la sensibilidad es

75-80%.Cultivo: ideal en medio líquido.

TEST ADAADA tiene dos isoenzimas. ADA-1 (necrosis celular), ADA-

2 (monocito-macrofago) Sensibilidad del 80%.Punto de corte ≥15.5 mUI/mL.

Sensibilidad 75% Especificidad 93%Falsos positivos:

Carcinomatosis. Brucella. Cryptococcus. Sarcoidosis. Leucemia. Rickettsias.

Southeast Asian J Trop Med Public Health 2006; 37(5): 948-52

PCR

Los métodos de PCR aun no han sido validados en el diagnóstico de meningitis TBC, se requieren más estudios.

Limitaciones: Costo Pobre valor predictivo negativo. “In a house”

Referencia n S E Comentarios

Braz J Infect Dis 2008; 12(3): 245-7 148 50 98 Concordancia 96%

J Indian Med Assoc 2007; 105(1): 21-2, 24 105 31 No se correlaciona con cultivo

Res Microbiol -2006; 157(10): 967-70 57 66

Int J Tuberc Lung Dis 2007;11: 09-14 677 76 89 PCR uniplex IS6110, concordancia 80%

Existe evidencia creciente de la utilidad de Gen Expert para el diagnóstico de meningitis tuberculosa. Permitiendo así un diagnóstico temprano y además permite la detección de resistencia.

Y EL GEN EXPERT?

ANTICUERPOS ANTITB EN LCR

46 pacientes evaluados, no diferencia en ↑ Acs para TB en meningitis vs no meningitis TBC (76 vs 59).Tropical Medicine and International Health 2008; 3:653–658.

Existe pobre consistencia en esta prueba para el Dx de TB extrapulmonar.Thorax 2007; 62:911-8

NUEVOS RETOS…

Diagnostico de MT por la deteccion de ESAT-6 en LCR.

Clin Vaccine Immunol 2008; 15(5): 897-9Deteccion de citoquinas (IFN γ y FNT-α en LCR) en suero

y en LCR.

Neurosci Lett 2008; 436(1): 48-51

EVALUACIÓN CLÍNICA

Son confiables los hallazgos en LCR?Epidemiología.Factores ocupacionales.Enfermedad de base.Uso de medicamentos.RNM con gadolinio idealmente con espectrometría.

IMÁGENES DIAGNÓSTICAS

Realce meníngeo especialmente en las cisternas basales.Hidrocefalia no comunicante. Infarto isquémico (20-40%).Compromiso pares craneales 17-70% (II, III, IV y VII).Tuberculomas: realce en anillo u homogéneo.

RadioGraphics 2007; 27:1255–1273

Realce meníngeo basal Tuberculomas

Tuberculomas

MENINGITIS TBC

El diagnóstico de meningitis linfocitaria es un reto clínico.Existen métodos rápidos confiables para el diagnóstico.Ante la impresión clínica lo mejor…asegurarse de una

buena muestra y tratar.En nuestro medio no toda meningitis l infocitaria es

tuberculosis.

TB RENAL

Patogénesis: Diseminación hematógena al glómerulo. Lesiones diminutas caseosas, l legando a los t úbulos renales en

la zona entre la pirámide renal y la corteza, provocando una masa caseosa y encapsulada que posteriormente se puede calci f icar in si tu o l legar a la pelvis del r i ñón, formando una cavidad análoga a la cavidad pulmonar.

La infección puede ser unilateral o bilateral y puede extenderse a la vejiga.

Aunque es una complicación de una Tuberculosis Miliar, en muy pocos casos los bacilos tuberculosos se pueden recuperar en la orina.

Manifestaciones clinicas Disuria, hematuria, piuria, proteinuria, en algunos casos fiebre, en

la mayoría se presenta Hematuria microscópica acompañándose de pérdida de peso.

Patogénesis: Es una forma subaguda, f ibroadhesiva, caracterizada por f iebre de más de dos semanas de evolución, distensión y dolor abdominal, formación de l íquido de ascit is, datos de suboclusi ón intestinal, compromiso del estado general, hepato y esplenomegalia. Se debe a bacilos deglutidos, la diseminación linfohematógena a partir de

un foco primario, por contiguidad con un ganglio linfático infectado mesentérico o por ingestión de leche proveniente de vacas con Tuberculosis Bovina

Manifestaciones cl ínicas: curso insidioso. Dolor abdominal y síndrome suboclusivo, cuadros alternados de

constipación y diarrea que pueden acompañarse de síndrome de mal absorción, masa palpable, ascitis y signo de tablero de ajedrez a la percusión.

Las manifestaciones clínicas dependen del nivel afectado del intestino y se acompaña de pérdida de peso y compromiso del estado general.

Puede o no acompañarse de manifestaciones pulmonares.

TB PERITONEAL

TB PERICARDICA

Aunque cualquier hueso o articulación puede afectarse, es más probable que lo sean en las epífisis o metáfisis de los huesos que soportan el peso o tengan mayor flujo sanguíneo y médula ósea con abundancia de células linfoides y escasez relativa de macrófagos.

Columna vertebral es la más afectada, seguida de la cadera, rodillas y huesos del pie; es rara en los huesos de los brazos o manos.

La tumefacción de las articulaciones se presenta lentamente, sin incremento de temperatura o dolor agudo local (absceso frío), a diferencia de una infección séptica (absceso caliente).

El hallazgo de abscesos fríos con comienzo insidioso son motivo de fuerte sospecha de Tuberculosis.

TB OSTEOMUSCULAR

Es una infección localizada en las estructuras intraoculares donde la zona afectada con mayor frecuencia es la coroides, especialmente en forma de tubérculos coroideos, coroiditis y coriorretinitis.

Aunque la Tuberculosis Ocular sintomática es infrecuente pueden observarse lesiones en pacientes con Tuberculosis Meníngea que cursan con patrón miliar en la radiografía de tórax.

TB OCULAR

Puede ser reactivación endógena o reinfección exógena: a) formas fijas: luposa, coalicuativa, verrugosa, ulcerosa,

vegetante y miliar; b) formas hematógenas, no habitadas, hiperérgicas al PPD,

recidivantes con tuberculides y son: TB nodular profunda, TB nódulo necrótica, micronodular, tuberculoide ulcerosa y tuberculide de la cara.

TB CUTANEA

Identificación temprana de los casos. Identificación caso índice.Realización de gen Expert (biología molecular)Tratamiento oportuno.Vigilar cumplimiento al tratamiento.Vigilar objetivos del tratamiento:

Clínico. Respiratorio.

Microbiológico. Radiológico.

Aislamiento.Educación.

COMO EVITAR UNA MUERTE POR TBC?

Tuberculosis ofrece un sinnumero de alteraciones inmunologicas las cuales se correlacionan con los estadios clinicos de la enfermedad.

Se requiere un adecuado funcionamiento de la inmunidad celular para controlar la enfermedad.

La expresión clínica de cada manifestación de la enfermedad es variada en los individuos.

Multiplicidad de órganos son afectados.

CONCLUSIONES