View
65
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Sintesis l-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan DasarPembuatan Ligan MIBI (Ratnalvati Kukuh) /SSN /4//-348/
SINTESIS 2-METILALILAMIN-HCI SEDAGAI DAHAN DASARPEMDUATAN LIGAN MIDI
Ratnawati KukuhPuslitbang Teknik Nuklir-BATAN, Bandung
ABSTRAKSINTESIS 2-METILALILAMIN HIDROKLORIDA SEBAGAI BAHAN
DASAR PEMBUATAN LIGAN MIBI. Ligan 2-Metoksiisobutilisonitril (MIBI)digunakan sebagai suatu bahan dasar pembuatan 99mTc-MIBI. Senyawa kationik iniban yak digunakan secara klinis sebagai sediaan penyidik perfusi miokardiak. Beberapametode telah dikemukakan untuk mensintesis MIBI. Pada tahun 1994 G.Ferro Floresclan kawan-kawan berhasil mensintesis ligan MIBI dengan rendemen yang cukuptinggi menggunakan bahan dasar 2-metilalilamin hidroklorida hanya dalam dua tahapreaksi. Mengingat 2-metilalilamin hidroklorida yang digunakan sebagai bahan dasartidak terdapat dipasaran, maka untuk memenuhi kebutuhan tersebut di[akukan sintesismetilalilamin hidroklorida. Sebagai bahan dasar digunakan 3-kJoro-2-metil-l-propenayang diubah ke dalam bentuk garam amin hidroklorida dengan amonia dalam larutanalkoholik. Reaksi amonolisis menghasilkan kristal tidak berwarna dengan titik lel~h] 79DC -18] DC. Kristal memberikan hasil negatif dengan pereaksi ,ninhidrin , yangberarti senyawa tidak mengandung gugus NH2, clan memberikan hasi.l posit if denganCCI4-Br2, berarti senyawa mengandung ikatan rangkap. Analisis denganspektrofotometri infra metah memberikan resapan pada panjang gelombang 2700 cm-l-3000 cm-1 yang ditimbulkan o[eh vibrasi ulur NH dari NH3+, 1140 cm-1 oleh vibrasiulur C-N, clan 3070 cm-1 oleh vibrasi ulur =C-H. Dari data yang diperoleh dapatdisimputkan bahwa senyawa hasil reaksi amonolisis adalah 2-metilalilaminhidroklorida.
Kata kunci : sintesis, 2-metilalilamin hidroklorida, 2-metoksiisobutilisonitri
(MIBI).
ABSTRACTSYNTHESIS OF 2-METHYLALLYLAMINE HYDROCHLORIDE AS A
STARTING MATERIAL FOR THE PREPARATION OF 2-METHOXY-ISOBUTYLISONITRILE LIGAND. 2-Methoxyisobutylisonitrle (MIBI) was used asa starting material in the preparation of 99m Tc-MIBI. This cationIc complex has been
reported to be clinically useful as a myocardial perfusion agent. Several methods have
Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir IndonesiaIndonesian JOI/mal of Nuclear Science and TechnologyVol. I. No. I. Februari 1000.. 1-11
/SSN /4/ /.348/
been recently reported for synthesis of 2-methoxyisobutylisonitrile. In 1994 G. FerroFlores et al have designed a procedure for synthesis of MIBI from 2-methylallylaminehydrochloride in a two step process with a high chemical yield. Since the 2-methylallylamine hydrochloride is not available commercially, in order to achieve theobjective above, it is necessary to acquire expect in its synthesis. As a starting materialis used 3 Chloro-2-methyl-l-propene , and then converted into the amine salt bytreatment with alcoholic solution of ammonia. The ammonolysis reaction yieldedcolorless crystaline product having a melting point of 179°C -181oC. It ga'ie a negativereaction with ninhydrin showing absence of a NH2 group, and gave a positive reactionwith CCI4-Br2 showing a characteristic of compound containing the carbon-carbondouble bond. Infrared spectrophotometry showed the presence of absorption between270Ocm-\ -300Ocm-1 due to stretching vibration of NH from NH3+, 1140 cm-1 due tostretching vibration of C-N, and 3070 cm-1 due to stretching vibration of =C-H. Fromthe data obtained it can be concluded that the product of the ammonolysis rea.:::tion is
2-methylallylamine hydrochloride.
Key words: synthesis, 2-methylallylamine hydrochloride, 2-methoxyisobutyl-isonitrile.
PENDAHULUAN
Senyawa 2-Metoksi isobutilisonitril atau lebih dikenal dengan singkatan MIBI
merupakan suatu ligan dalam pembuatan 99mTc-MIBI. Senyawa komplek kationik ini
banyak digunakan secara klinis sebagai sediaan penyidik perfusi miokardiak.
Mengingat kebutuhan rumah sakit bagian kedokteran nuklir akan sediaan radiofarmaka
penyidik otak yang harus diimport dari luar negeri dengan harga yang sangat mahal,
maka hat ini merupakan tantangan bagi BA TAN untuk mengembangkan pembuatan
,sediaan ini.
Beberapa metode telah dikemukakan untuk mensintesis ligan MIBI. Pada tahun
1987, Angelberger dan kawan-kawan melakukan sintesis MIBI melalui 6 lahar reaksi.
Ramalingham berhasil mensintesis 2-metoksi isobutil isonitril menggunakan bahan
dasar 2- hidroksi isobutironitril melalui 4 tahap reaksi (1). Selanjutnya pada tahun 1990
Wyk dan kawan-kawan juga melakukan sintesis MIBI dengan bahan dasar 2-
2
Sintesis 2-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan DasarPembuatan Ligan MIBI (Ratnawati Kukuh) /SSN 14/1-3481
rnetilalilarnin hidroklorida rnelalui 3 tahap reak~i (2). Hal yang sarna dilakukan pula
oleh peneliti Thonghyoi pada tahun 1994 (3). Pada tahun yang sarna (1994) FI)/TO
Flores clan kawan-kawan berhasil rnensintesis ligan tersebut rnenggunakan bahan dasar
2-rnetilalilarnin hidroklorida hanya rnelalui 2 tahap reaksi (I).
Dengan diketernukannya jalur sintesis yang lebih pendek clan basil rendernen
yang cukup tinggi, rnerupakan tantangan bagi penulis untuk rnencoba rnengernbangkan
rnetode sintesis ligan MIBI ini di Indonesia. Tetapi sangat disayangkan bahwa senyawa
2-rnetilalilarnin hidroklorida yang rnerupakan bahan dasar tidak terdapat di pasaran,
sehingga untuk rnernenuhi kebutuhandi atas perlu dilakukan sintesis senyawa tersebut.
Mengingat prosedur baku untuk pernbuatan senyawa tersebut belurn diternukan dalarn
literatur rnaka tujuan penelitian ini adalah rnengernbangkan pernbuatan senyawa 2-
rnetilalilarnin hidroklorida sebagai bahan dasar untuk pernbuatan ligan MmI, dengan
rnetode Ferro Flores.
Dalam penelitian ini, 2-metilalilamin hidroklorida disintesis dari senyawa 3-
kloro-2 metil-l-propena, suatu senyawa alii halida yang diubah ke dalam bentuk
garam amin hidroklorida dengan amonia dalam larutan alkoholik.
TATA KERJA
Bahan dan peralatan
Bahan yang digunakan adalah 3-kloro-2-metil-l-propena, diperoleh dari TCI., metanol
anhidrous, dietil eter, CCI4, ninhidrin; brom dari E. Merk yang mem:punyai tingkat
kemurnian analitik, clan gas amoniak dari Aneka Gas.
Peralatan yang digunakan untuk sintesis 2-metilalilamin hidroklorida dapat
dilihat pada Gambar I, yang terdiri dari labu leher tiga berukuran 250 mL clan
diperlengkapi dengan tabung pengering sodalime serta corong pemisah. Untuk
menganalisis hasil sintesis digunakan alat penentuan titik leleh Fisher John, clan alat
spektrofotometer IR Perkin Elmer 1310.
3
Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir IndonesiaIndonesian Journal of Nuclear Science and TechnologyVol./, No.1, Februari2000: 1-12
/SSN /4/ /.348/
Gambar Rnngkoinn oint pndo sintesis metil alii nmin HCI
Sintesis 2-metilalilamin hidroklorida
Sintesis yang menggunakan amon
dilengkapi decngan suatu sistem exhaust
peralatan dipersiapkan dalam lemari asam,
kran tangki amoniak dibuka, ke dalam
Senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena yang
dimurnikan terlebih dahulu dengan cara des
Mula-mula ke dalam labu leher tiga di
dialiri gas amoniak untuk mendapatkan
pengaliran lebih kurang 15 men it, clan
4
iak
dilakukan dalam lemari asam yang
yang memadai. Sebelum reaksi dimu.lai,
clan untuk mengusir udara maka sebelum
sistem peralatan dialirkan gas nitrogen.
digunakan sebagai bahan dasar reaksitilasi.imasukkan
150 mL metanol anhidrous clan
larutan metanol jenuh amoniak. Lama
kecepatan pengaliran disesuaikan dengan
Sintesis l-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan DasarPembuatan Ligan MIBI (Ralnawati Kukuh) /SSN /4//.348/
kebutuhan. Ke dalam corong pemisah dimasukkan 50 mL senyawa 3-kloro-2-metil -1-
propena. Selanjutnya ke dal"ro larutan metanol jenuh amoniak ditambahkan tet'.'s
demi tetes senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena. Waktu penambahan lebih kurang 60
menit, sambil terus dialiri gas amoniak. Agar terjadi monoalkilasi pengaliran gas
amoniak dilanjutkan selama 15 menit setelah seluruh jumlah senyawa 3-kloro-2-metil-
I-propena ditambahkan. Reaksi dilakukan pada temperatur kamar selama semalam.
Hasil reaksi kemudian disaring, lalu filtrat diuapkan hingga kering. Pemumian
senyawa 2-metilalilamin hidroklorida dilakukan dengan pengendapan menggunakan
eter.
Optimasi reaksi 'dilakukan dengan memvariasi jumlah pereaksi yang diguilakan,
yaitu senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena clan metanol anhirlrous dengan perbandingan
volume 1 : 1; 1 : 3; I : 4; clan 1 : 7.
Analisis daft uji kemurnian basil sintesis dengan kromatografi lapis tipis
Hasil sintesis 2-metilalilamin hidroklorida diuji kemurniann~a dengan
kromatografi lapis tipi~ (KL T). Sebagai pelat KL T digunakan pelat metil selulosa
dengan ukuran 2,5 x 12 em, dan dielusi dengan campuran pelarut n-butanol : asam
asetat : air dengan perbandingan 4 : 1 : 5. Untuk mendeteksi noda digunakan uap
iodium.
Analisis basil sintesis dengan spektrometer infra merah
Pengujian dilakukan dengan teknik lempeng KBr. Cuplikan yang akan
dianalisis digerus halus dan dicampur homogen dengan 1 mg serbuk KBr kering.
Campuran kemudian ditekan dengan alat penekan hidrolik pada tekanan I 0.000 ~
15.000 pon/inci2 sehingga terbentuk suatu lempeng KBr yang bulat, tipis dan
transparan. Lempeng KBr ini kemudian dipasang dalam set dan ditempatkan dalam
jalan berkas sinar cuplikan untuk dibuat spektrumnya.
5
Jurnal Sains dan Teknologi ,Vuklir IndonesiaIndonesian Journal oj,Vl/clear Science and Technolog,,'"01. I. No I Februari 2000 1-/2
fSSN /4f f-J48f
Pengujian dilakukan masing-masing pada senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena
sebagai senyawa asal clan 2-metilalilamin hidroklorida basil sintesis.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Dalam penelitian ini 2-metilalilamin hidroklorida disintesis dari senyawa alii
halida (3-kloro-2-metil-l-propena) dengan amonia dalam larutan alkoholik Pertukaran
gugus halogen dengan NH3 menghasilkan garam amina. Amonolisis halida ini
merupakan reaksi substitusi nukleofilik SN2.
Amonia mempunyai pasangan elektron bebas clan dapat bertindak sebagai suatu
nukleofil dalam reaksi substitusi dengan alii halida. Pro,iuk reaksi dengan amonia
adalah suatu garam amina. Mekanisme
hidroklorida adalah sebagai berikut:
reaksi pembentukan 2-metilalilamin
~~N + 0-12- Q-t, NH, .HCICI
C-IICH,
3-kloro-2-metil-1-propena
t_~3
II~2
garam metilalilamin hidroklorida
Kekurangan reaksi amonolisa ini ialah pembentukan garam amina lebih dari satu
kelas. Garam amina primer yang terbentuk dari reaksi substitusi yang mula-mula dapat
mempertukarkan proton dengan amonia menghasilkan garam amonia clan amina
primer bebas. Reaksi amonolisis selengkapnya dapat dilihat pada Gambar 2.
Pertukaran proton ini menghasilkan dua nukleofil atau 1ebih, yang bersaing
dengan alkil halida dan seringkali menyebabkan hasi1 yang diperoteh merupakan
campuran mono- , di-, trialkil amin serta garam kuartemer dari suatu reaksi antara
amonia dan suatu alkil halida.
CH3
Sintesis 2-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan DasarPembuatan Ligan MIBI (Ratna\I'ati Kukuh) /SSN /4/ /-348/
Usaha untuk mencegah terjadinya reaksi di atas maka digunakan amonia dalam
jumlah yang berlebih, agar diperoleh monoalkilasi. Dalam hat ini molekul 3-kloro 2-
metil-l-propena lebih mungkin menabrak molekul pereaksi clan bukan molekul produk
alkilasi. Dibandingkan dengan senyawa halida lainnya, bentuk aliI halida dengan
adanya ikatan rangkap akan mempermudah perpindahan gugus tinggal sehingga dapat
mempercepat reaksi (4).
Untuk memperoleh kondisi reaksi yang optimal dilakukan percobaan dengan
memvariasikan volume 3-kloro-2-metil-l-propena dan metanol anhidrous serta waktu
pengaliran gas amoniak. Hasil yang optimal diperoleh pada perbandingan volume 3-
kloro-2-metil-l-propena dan metanol anhidrous (I : 3), dan lama pengaliran gas
amoniak 1,5 jam yaitu 15 men it sebelum reaksi dimulai, 60 menit selama reaksi
berlangsung, serta 15 menit setelah seluruh jumlah pereaksi ditambahkan. Reaksi 3-
kloro-2-metil-l-propena dengan amonia dalam larutan metanol anhidrous menghasil-
kan filtrat dan endapan berwarna putih. Endapan dipisahkan, dan setelah dllakukan
pengujian temyata endapan putih tersebut adalah senyawa NH4CI yang mempunyai
titik leleh >300°C. Filtrat kemudian diuapkan hingga kering dan diperoleh senyawa
yang bersifat higroskopis. Hasil pemumian memberikan kristal tidak berwarna dengan
titik leleh 179°C -181°C, data pustaka 184°C -186°C, dan bersifat sangat higroskopis.
Uji kemurnian dengan kromatografi lapis tipis memberikan noda dengan Rf 0,78. Hasil
selengkapnya dapat dilihat pada Gambar 3. Pengujian dengan pereaksi ninhidrin
memberikan hasil negatif, yang berarti senyawa tidak mengandung gugus amina bebas,
clan memberikan hasil positif setelah ditambahi larutan NaOH. Hal ini menunjukkan
bahwa senyawa adalah suatu garam amina. Senyawa tersebut juga dapat
menghilangkan warn a CCI4 -Br2 yang berarti senyawa mengandung ikatan rangkap.
Analisis dengan spektrometer infra merah memberikan resapan pada panjanggelombang 2700 cm-l- 3000 cm -I yang ditimbulkan oleh vibrasi ulur NH dari -NH3+,
1140 cm-\ oleh vibrasi ulur C-N, dan 3070 cm-1 oleh vibrasi ulur =C-H. Hasil seleng-
~
7
Jurnal Sains don Teknologi Nuklir IndonesiaIndonesian Journal of Nuclear Science and TechnologyVol. I, No.1, Februari1000: 1-11
/SSN /4//-348/
kapnya dapat dilihat pada Gambar 4. Oari data yang diperoleh dapat disimpulkan
bahwa senyawa hasil sintesis adalah 2-meti.Jalilamin hidroklorida.
CH1 3
CH = C-2
~H3I + -
C -CH2NH~1 ~+ NH3 CH.fIH2 +CH2
2-metilalilamin HCI metilalilamin
CHU 2
;--- ,f -CH3
NH2 + CH2- C1
<;:H3
CH" 2CH3 C-CH 31 I
CH2=C-CH2- N -CH2- CiH2
garam dali am in sekunder
CH=C-CH-2 2
NH3
CHII 2
CH C-I 3 tt I
CH=C- CH- N-CH2 2 I 2
CH2- Cf
IC-CH1\ 3
CH2
garam dari amin tersier
CH2 CH2If f1y- CH3 rH3 H Y-CH3
+ CHF C-CH2- N -CH2
/
CH3
NH4CI~ CI-HC 2 \.
"'"
//'"' ~
CH3 CH31 I + -
CHFC-C~~-CHrC=~ + NH.O dst
CH2Ic-~H2
CH,
trimetilalilamin
Gambar 2. Reaksi amonolisis 3-kloro-2-metil-1-propena dengan amonia
8
Silllesis 2-Melilalilamill-HCI Sebagai Bahall DasarPemh'lalall Ligall MIDI (Ratnau'Qli Kukuh) /SSN /4//-348/
~
---~ --0'
Gambar 3. Hasil analisis kromatografi lapis tipis menaik menggunakan pelat metil
selulosa, daD eluen campuran pelarut n-butanol : asam asetat: air
dengan perbandingan 4:1:5, serta penampak noda uap iodium
memberikan Rf = 0,78
9
Jurnal Sains don Teknologi Nuklir IndonesiaIndonesian Journal of .~'uclear 5cience and T echnolog}'Vo/./.Nol. Februari2000: 1-12
/SSN /4//-3481
Gambar 4. Hasil analisis spektrum infra merah
10
Sintesis 2-Meti/ali/amin-HC/ Sebagai Bahan DasarPembuatan Ligan MIBI (Ratna\l~ti Kukuh) ISS/',' 14/1-3481
KESIMPULAN
Reaksi amonia dengan senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena dalam larutan meta-
nol anhidrous menghasilkan suatu garam 2-metilalilamin hidroklorida, dengan titik
leleh 179°C -181°C. Hasil reaksi yang optimal diperoleh pada perbandingan volume
3-kloro-2-metil-l-propena clan metanol anhidrous (I :3) clan lama pengaliran gas
amoniak 1,5 jam.
Hasil sintesis ini diharapkan akan sangat bermanfat bagi pembuatan ligan MIBI,
yangpada akhimya sangat menunjang bagi pengembangan sedlaan radiofarmaka99m Tc-MIBI untuk sidikjantung.
DAFTARPUSTAKA
1. FERRO-FLORES, G., RAMIREZ-GARCIA, L., LEZAMA, J., GARCIA-
GARCIA, P., TENDILLA, J.T., An improved procedure for synthesis of 2-
methoxyisobutylisonltrile: An efficien complexing agent for 99mTc. J. Radioanal.
Nuc. Chem., Letters 188 (6) (1994) 409- 415.
2. CHUCHA T THONGYOI, Preparation and quality control of Technetium 99m-
methoxyisobutylisonitrile (M.lBI) for myocardial imaging. IAEA Research Contract
No. 6708/RB, 1994.
3. V AN WYK, A.J., et al., Synthesis and 99m Tc labelling of MMI (MfBf) and its
ethyl analogue EMf. Appr. Radiat. Isot., 11, (7), (1991), 687-689.
4. MORRISON, R.T., BOYD, R.N., Ammonolysis of hatides, "Organic Chemistry",
Second Edition, Allyn and Bacon, Inc., 1966: 731-733.
5. SILVERSTEIN, R.M., BASSLER, G.C and MORRILL, T.C., "Spectrometric
Identification of Organic Compound", fourth edition, John Willey & Sons, 1981:
109-128.
Recommended