Недоношені діти та жовтяниця

Недоношені діти та жовтяниця Міжнародна конференція з неонатології

5-6 березня, 2013 Київ , Україна

Ann R Stark, MD Професор педіатрії

Університет Vanderbilt Нешвіл, штат Теннессі, США

Ведення гіпербілірубінемії у недоношених дітей

• Докази на підтримку тактики

• Докази стосовно ушкоджень – Ядерна жовтяниця при розтині

– Ядерна жовтяниця та візуалізація

– Нейропсихічний розвиток та білірубін

• Фототерапія – ефективна та безпечна? – Дані зі спостережень

– Рандомізовані випробування

• Нові керівні настанови – консенсус експертів

Епідеміологія жовтяниці

• 85% дітей > 35 тижнів гестації протягом першого тижня життя мають видимі прояви жовтяниці викликані гіпербілірубінемією – Bhutani, Stark et al, J Pediatr

2012 Epub

• Гіпербілірубінемія спостерігається майже у всіх недоношених новонароджених

1.2 – 2.5 кг

У недоношених дітей білірубін сягає свого пікового рівня пізніше та він вищий

Billing BH. BMJ 1954; 2:1263-5

Піковий рівень

День життя на момент піку

Продукція білірубіну

ГЕМ

БІЛІВЕРДИН

Гем-оксигеназа

НАДФ Fe + CO

БІЛІРУБІН

Білівердин редуктаза

Приєднується до ферритину

Видихається

Катаболізм гема

Катаболізм гема

• Катаболізм еритроцитів – близько 80%

• Оновлення негемоглобінових гемопротеїдів – Каталаза, міоглобін, цитохроми, синтаза оксиду

азота

• Неефективний еритропоез

• У новонароджених більше червоних кров'яних тілець (вищий гематокрит) та тривалість їх життя коротша, ніж у дорослих

У новонароджених тривалість життя еритроциту менше, ніж у дорослих

Тривалість життя (дні)

Дорослий 110-120

Доношений новонароджений

60 -90

Недоношений новонароджений 35-50*

*Коротша за меншого гестаційного віку

Ohls RK in Polin, Fox, Abman (eds). Fetal and Neonatal Physiology, 4th ed. 2011 Saunders Ch 44.

Виробіток білірубіну у новонародженого становить приблизно 8,5 мг/кг/день, приблизно вдвічі більше, ніж у дорослого

Продукція

Кліренс та кон'югація (незріла печінка)

Печінково-кишечникова рециркуляція

Елімінація

Розпад еритроцитів

Баланс продукції та елімінації = рівню білірубіну

Елімінація також зменшується

• Уповільнення накопичення вільного білірубіну з крові до печінки – Низький рівень лігандину, котрий контролює накопичення у

гепатоцитах

• Нижча концентрація урідин дифосфоглюкоронат трансферази (УГТ) призводить до зниження кон'югації

• Зростає печінково-кишечникова рециркуляція – Бета-глюкуронідаза у тонкому кишечнику і часто у грудному

молоці – Висока концентрація вільного/некон”югованого білірубіну у

меконії

• Внаслідок зниженої здатності білірубіну до зв'язування більше вільного білірубіну потрапляє до головного мозку

Послідовного підходу до лікування не існує

• Керівні настанови Американської академії педіатрії стосовно ведення гіпербілірубінемії обмежуються дітьми > 35 тижнів гестації

• У небагатьох опублікованих настановах наведено пороги лікування для недоношених дітей – ВБ (2010); Норвегія (2010); Нідерланди (2011)

• Звичайно у ВІТН створюють власні настанови/протоколи – Великий діапазон порогів лікування за різної гестації,

маси тіла при народженні, постнатального віку

Діапазон рівнів білірубіну, що використовується для початку фототерапії

через 72 години життя Медіана та діапазон, 163 заклади

Rennie JM. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F323

Різноманітні рівні білірубіну, які використовуються для початку фототерапії

або замінного переливання крові

10 голландських ВІТН Маса тіла при народженні 1-1.5 кг Медіана та діапазон

Van Imhoff DE. Early Hum Dev 2011; 87:521

• Globus pallidus

• VIII (завитковий) нерв

• Вплив на розвиток нейронів

Неврологічні ушкодження, спричинені білірубіном

Ядерна жовтяниця при розтині недоношених дітей

• Дослідження фототерапії NICHD 1974-76 – Дітей з масою тіла при народженні < 2.5 кг у віці 24

годин було рандомізовано до групи отримання фототерапії протягом 96 годин або контролю

– Рівень замінних переливань крові був нижчий у групі фототерапії (4,1%) ніж у контрольній (24,4%)

• 119/1063 (11%) дітей померли; 76 (64%) здійснили розтин

• 4/76 (5%) мали ядерну жовтяницю – Маса тіла при народженні 760-1260 г; білірубін 6,5

– 14 мг/дл (110 – 238 µмоль/л)

Lipsitz PJ. Pediatrics 1985;75:422

Ядерна жовтяниця при розтині

• Ретроспективне дослідження усіх розтинів за 1984-93 в одному закладі; < 34 тижнів, прожили принаймні 48 годин; корелює з клінічною картиною та піком білірубіну у сироватці (TSB)

• 3 з 81 (4%) дітей мали ядерну жовтяницю – 24,25,33 тижнів з іншими захворюваннями

– Пік TSB 11,3 – 26 мг/дл (192-442 µмоль/л)

• 78 не мали ядерної жовтяниці – Пік TSB 3,6-22,5 мг/дл (61-382 µмоль/л), вище за поріг

дослідження NICHD, присвяченого обмінним переливанням крові

Watchko JF. Pediatrics 1994; 93:996

Ядерна жовтяниця з низьким білірубіном

Гестація (тижні)

n Пікове TSB (мг/дл)

Клінічний перебіг

31 34

1 1

13.1 14.7

РДС, можливий сепсис, апное Низький рівень глюкози; неврологічні симптоми відсутні

25 28 29

3 1 1

8.7-12 11.9 10.9

ВЧОВ, ВШК, НЕК (1) ВЧОВ, ВШК ШВЛ, пневмоторакс

Sugama SS. Pediatr Neurol 2001; 25:328 Govaert P. Pediatrics 2003; 112:1256

У 15/16 недоношених дітей розвився хореоатетоз. У всіх МРТ виявило класичні ознаки ядерної жовтяниці.

Ядерна жовтяниця з низьким білірубіном

Гестація (тижні)

n Пікова TSB

(мг/дл)

Клінічний перебіг

25 26 34

4 2 1

10-15.9 7.1-9.6

17.4 (50д)

РДС, ІШВЛ, сепсис, БЛД РДС, ІШВЛ, БЛД Жодних ускладнень

24

26

1

1

7.5

9.9

Близнюк-близнюк, ІШВЛ, ВШК, перфорація, лігатура ВАП Близнюк (у іншого акардія), серцева недостатність, ВШК

У 15/16 недоношених дітей розвився хореоатетоз. У всіх МРТ виявило класичні ознаки ядерної жовтяниці.

Okumara A. Pediatrics 2009; 123:e1052 Moll M. Neonatology 2011; 99:90

МРТ у дітей до року

Зважені зображення Т2 Висока інтенсивність у globus pallidus

Okimura A. Pediatrics 2009; 123:e1052

Чи пов’язаний підвищений рівень білірубіну з негативним наслідком

розвитку нервової системи?

• 6-річне подальше спостереження випробування фототерапії у NICHD (1974-76)

• Оцінено 224/396 (56%) дітей у контрольній групі; 54 (24%) здійснили замінне переливання крові

– Неврологічне обстеження; визначення IQ (за Векслером)

• Жодного зв’язку між піком рівнів білірубіну, тривалістю гіпербілірубінемії, білірубін-альбумін зв’язуванням і церебральним паралічем або IQ

– Не було атетоїдного церебрального паралічу

Scheidt PC. Pediatrics 1991;87:797

Чи пов’язаний підвищений рівень білірубіну з негативним наслідком

розвитку нервової системи?

• 495 дітей народилися з масою тіла 500-1500 г

• Оцінено у скорегованому віці 1 рік

• Пік білірубіну з історії хвороби

• Скореговано на інтракраніальні вади (ВШК)

• Зв’язку між піком рівню білірубіну та наслідком розвитку не виявлено

O’Shea TM. Pediatrics 1992; 90:888

Чи пов’язаний підвищений рівень білірубіну з негативним наслідком

розвитку нервової системи?

• Ретроспективне дослідження 128 дітей < 27 тижнів і < 800 г, народжених у 1980-89

• Подальше спостереження у скорегованому віці 18 місяців

• Ніякого зв’язку між порушенням розвитку нервової системи та TSB > 200 мкмоль/л (11.7 мг/дл)

• 15 дітей були сліпими: всі < 26 тижнів

– Пов’язано з низьким піком TSB < 160 мкмоль/л та довшою тривалістю фототерапією

Yeo KL. Pediatrics 1998; 102:1426

Білірубін і наслідки у недоношених дітей

-10 mg/dL

-15 mg/dL •724 дитини від 24 до 32 тижнів гестаційного віку •87% оцінили у віці 2х років •Сироватковий білірубін з бази даних клініки •Низький поріг для фототерапії…

Mazeiras G. PLoS ONE 2012; e30900

Єдина різниця у наслідках виявлена тільки у верхній третині у найменших дітей

Екстремально низька маса тіла при народженні

Обсерваційне дослідження • Ретроспективний аналіз 2575 дітей, які народилися з

масою тіла 401-1000 г у 12 науково-дослідних неонатальних центрах у 1994-97 рр.

• Пік TSB вимірювали протягом перших 2 тижнів

• Оцінювали у скорегованому віці 18-22 місяці

Oh W. Pediatrics 2003; 112:773

Пік TSB пов’язаний із смертю або патологією розвитку нервової системи

Oh W. Pediatrics 2003; 112:773

Скорегований аналіз

Пік TSB пов’язаний із необхідністю застосування слухових апаратів

Oh W. Pediatrics 2003; 112:773

Скорегований аналіз

Пік TSB пов’язаний із індексом розвитку психомоторних функцій <70

Oh W. Pediatrics 2003; 112:773 Скорегований аналіз

Мережеве ретроспективне дослідження

• Пік TSB у дітей з екстремально низькою масою тіла у перші 2 тижні пов’язаний із:

– смертю або патологією розвитку нервової системи

– необхідністю застосування слухових апаратів допомоги функції

– індексом розвитку психомоторних функцій < 70

• Не пов’язаний із:

– Церебральним паралічем

– Індексом розвитку розумових здібностей < 70

– Порушенням розвитку нервової системи

Oh W. Pediatrics 2003; 112:773

Агресивна фототерапія проти консервативної – мережа NICHD

• Діти з екстремально низькою масою тіла при народженні

• Рандомізовані у групи фототерапії 12 та 36 годин

– Агресивна: при включенні; продовжується або знову починається, якщо

• 501-750 г: 5 мг/дл (85 мкмоль/л) або вище

• 751-1000 г: 5 мг/дл (85 мкмоль/л) у перші 7 днів, 7 мг/дл (119 мкмоль/л) у наступні 7 днів

– Консервативна:

• 501-750 г: 8 мг/дл (136 мкмоль/л) або вище

• 751-1000 г: 10 мг/дл (170 мкмоль/л) або вище

• Поріг замінного переливання крові

– 501-750 г: 13 мг/дл (222 мкмоль/л)

– 751-1000 г: 15 мг/дл (256 мкмоль/л)

• Оцінено у скорегованому віці 18-22 місяці

Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885

Результати випробування фототерапії

Агресивна n=990

Консервативна

n=984 p

TSB середнє (1-14 днів)

4.7+1.1 6.2+1.5 <0.001

TSB пік (1-14 днів) 7.0+1.8 9.8+2.1 <0.001

Тривалість призначеної фототерапії – годин

88+48 35+31 <0.001

Замінні переливання крові

2 3 NS

Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885

Наслідки випробування фототерапії

АГР % КОН % ВШ

Смерть або вада 52 55 0.94 (0.87-1.02)

Смерть 24 23 1.05 (0.09-1.22)

Вада 26 30 0.86 (0.74-0.99)*

Глибока вада (<50) 9 13 0.68(0.52-0.89)*

Тяжка втрата слуху 1 3 0.32(0.15-0.68)*

Атетоз <1 1 0.20(0.04-0.90)*

Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885

Наслідки фототерапії 500-750 г

Агресивна Консервативна

ВШ

Смерть 39% 34% 1.13 (0.96-1.34)

Вада 27% 32% 0.86 (0.70-1.05)

Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885

Рівень смертності зріс на 5%, а патології розвитку нервової системи знизився на 5% - жоден не є статистично значимим, але потенційне зростання рівня смертності викликає занепокоєння

Дослідження NIH 1974-76

Лікування Контроль ВШ

<1000 г

Смерть 59% 40% 1.49 (0.93-2.40)

Lipsitz PJ. Pediatrics 1985;75:422

Рівні білірубіну та наслідки у тих, хто вижив

Так Ні p

Порушення розвитку нервової системи (n)

510 994

Середнє TSB (14 д) мг/дл 5.4+1.6 5.4+1.5 0.45

Пік TSB мг/дл 8.6+2.3 8.3+2.3 0.02

Важка втрата слуху (n) 35 1870

Середнє TSB (14 д) мг/дл 6.5+1.7 5.4+1.5 <0.001

Пік TSB мг/дл 10.5+2.3 8.4+2.3 <0.001

Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885

Пік білірубіну та порушення розвитку нервової системи

Суттєве перекривання пікових значень між групами

Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885

Незв’язаний білірубін

• Більша частина циркулюючого білірубіну зв’язана з альбуміном

– Зв’язування залежить від концентрації обох та спорідненості/афінітету, яка зростає з гестаційним віком

– Афінітет можуть знижувати сепсис, ацидоз, вільні жирні кислоти, препарати, що зв’язуються з альбуміном

• Незв’язаний білірубін може бути нейротоксичним

– Може бути обумовлено незв’язаним або загальним

– Немає комерційного інструменту

Пропоноване застосування фототерапії та замінного переливання крові - < 35

тижнів

Maisels MJ et al. J Perinatol 2012; 32:660

Підхід – але прочитайте примітки

• Операційні пороги – консенсус експертів

• Широкі коливання відображають непевність

• Нижчі рівні, якщо більший ризик

– Менша гестація, альбумін <2.5 г/дл, гемолітична хвороба, клінічна нестабільність

• Замінне переливання крові за наявності енцефалопатії

• Вимірювання альбуміну

• Враховувати постменструальний вік

• Застосовуйте низькі дози опромінення для <1 кг; збільшуйте площу ділянки експонування до збільшення дози опромінення

Maisels MJ et al. J Perinatol 2012; 32:660

Висновки

• Недоношені новонароджені у зоні ризику – ядерна жовтяниця може виникнути за низьких рівнів білірубіну

• Надійних доказів обмаль

• Необхідно перевірити використання незв’язаного білірубіну

• Настанова базується на експертній оцінці

– Не забувайте про фактори ризику

– Обережно застосовуйте фототерапію у найменших дітей

• Оцінюйте нові рекомендації після дослідження