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VIRUS HEPATITIS C: EL PRESENTE Y FUTURO. ¿Tiene el médico de atención primaria un rol en el futuro?.
EDGAR MARTÍN PEÑA GALO
RICARDO LLANES LUÑO
SECIÓN CLÍNICA
Contenido
I.- Introducción. ............................................................................................ 1
II.- Epidemiología ........................................................................................... 2
III.- Diagnóstico. ............................................................................................ 3
3.1.- Factores de riesgo (mecanismos de transmisión)........................................ 3
3.2.- Laboratorio.......................................................................................... 4
IV.- Evolución natural de la enfermedad. ............................................................ 4
V.- Prevención. .............................................................................................. 6
VI.- Valoración del paciente afecto de hepatitis C ................................................. 6
VI.- Tratamiento............................................................................................. 7
6.1.- Criterios para el uso de los nuevos tratamientos antirretrovirales. ................. 8
VII.- Elementos claves en el futuro de tratamiento VHC. ....................................... 10
VIII.- Bibliografía. .......................................................................................... 11
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I.- Introducción.
La hepatitis C es una enfermedad infecciosa, causada por un virus ARN (VHC),
dentro del género hepacivirus perteneciente a la familia Flaviviridae (1). Se
distinguen seis genotipos principales y más de 80 subtipos. Lo genotipos que
más frecuentes en España son el 1a y 1b (2).
Esta infección afecta principalmente al hígado, la cual según las estimaciones
más recientes afecta a unos 185 millones de personas alrededor mundo. La
fase aguda de la enfermedad suele ser asintomática. Solo un 25% de los
pacientes con hepatitis postransfusional tienen ictericia, el riesgo de fallo
hepático agudo o subagudo es raro, por tanto la mayoría de las personas
infectadas no son conscientes de su infección. En un 255 de los casos se logra
una curación natural(1). El aspecto más alarmante de la enfermedad es su alta
tendencia a la cronificación, causando en un tercio de éstos pacientes, lesiones
hepáticas graves como la cirrosis o el hepatocarcinoma, siendo responsables
de unas 350,000 muertes cada año (3, 4).
Las vías de transmisión son varias, entre las principales tenemos:
postransfusional, nosocomial, sexual, vertical y población adicta a drogas por
vía parenteral (5, 6). El tratamiento de esta enfermedad es exitoso en la
mayoría de las personas tratadas, y las tasas de éxito del tratamiento entre los
países en vías de desarrollo y el primer mundo son similares (1, 3).
En España a pesar de la alta eficacia de la triple terapia, solo una pequeña
proporción de los pacientes reciben tratamiento. Entre las causas de ésta falta
de tratamiento se han identificado los factores dependientes del paciente
(rehusar el tratamiento, o el desconocimiento de ser portadores del virus), el
estadio de la enfermedad y las restricciones que actualmente presenta la
prestación de los servicios de salud (2). El nuevo plan estratégico para el
abordaje de la hepatitis C, aborda unos criterios de tratamiento, en el cual se
priorizan los pacientes en fases avanzadas de la enfermedad, mujeres en edad
reproductiva con deseo de embarazo, pacientes con elevado riesgo de
transmisión de la enfermedad y el grupo considerado como población especial
(7).
En este contexto y bajo recomendación de la Organización Mundial de Salud
(OMS), el médico de atención primaria tiene en la actualidad un rol
fundamental tanto en el diagnostico poblacional de estos pacientes, y como la
prescripción de los nuevos fármacos, que según las nuevas guías terapeutas
permitirán su masificación. Por otro lado también tendremos el control y
seguimiento de los pacientes en el tiempo, con el objetivo de garantizar la real
erradicación de la infección. Por tanto la buena articulación entre las especiales
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hospitalarias y la atención primaria será fundamental para el éxito en la
implementación de estos nuevos planes terapéuticos (3).
II.- Epidemiología
Según las últimas proyecciones de la OMS, más de 180 millones de personas
están infectadas en todo el mundo, en donde aproximadamente un 60% de los
afectados se encuentran en Asia. En el caso particular de Europa se estima que
hay unos 19 millones de personas infectadas. En España esta enfermedad
afecta a un 1,5% de la población general (unos 450,000 enfermos virémicos),
siendo mayor la incidencia en poblaciones urbanas, en comparación con las de
origen rural (1, 3, 6).
La distribución de los diferentes genotipos disponible en 98 países alrededor
del mundo, pone de manifiesto que el genotipo 1 (G1) es el más prevalente
con un 46%, seguido del tipo 3 (G3) que afecta un 22%, tanto el tipo 2 (G2) y
tipo 4 (G4) infectan un 13% cada uno (4). El genotipo 1b afecta al 22% de
total de infectados (4). Ver figura 1.
Figura 1
Distribución de genotipos según región
Fuente: Hussain Z. Genomic heterogeneity of hepatitis viruses (A –E): role in c linical implications and treatment. In:
Serviddeo G, editor. P ractical management of chronic viral hepatitis. Rijeka, C roatia: InTech; 2013.
(www.intechopen.com/books/practical-management-ofchronic-viral-hepatitis/genomic-heterogeneity-of-hepatitis-viruses-a-
e-role-in-clinical-implications-and-treatment, accessed 10 February 2014).
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En España, el genotipo más frecuente es el 1b (cerca del 45%), aunque los
cambios en el mecanismo de adquisición de la enfermedad, son cada vez más
frecuentes los genotipos 1a, 3 y 4 (6).
III.- Diagnóstico.
Por la ausencia de síntomas en la fase aguda de la enfermedad, su diagnostico
se hace en base a los factores de riesgo (mecanismos de transmisión) del
paciente y las pruebas de laboratorio.
3.1.- Factores de riesgo (mecanismos de transmisión).
En cuanto a los mecanismos de transmisión y población de riesgo, vamos a ver
un cambio llamativo en la importancia de cada uno de los mismos:
- Transmisión postransfusional: En los países desarrollados es un
mecanismo prácticamente llamado a desaparecer por el control que se
hace de todos los productos hemoderivados, aunque queda un grupo de
pacientes afectado por transfusiones realizadas antes de que se pudieran
llevar a cabo dichos controles.
- Transmisión nosocomial: Es uno de los mecanismos en aumento
porcentual en la actualidad, con un peso del 40%. Es uno de los puntos a
corregir pues en ello incide la mala esterilización del material y otros
factores susceptible de mejora.
- Transmisión sexual: La transmisión heterosexual es muy poco probable,
llegando a proponer la ausencia de medidas preventivas en parejas
heterosexuales estables, donde uno de ellos esté afectado. Sin embargo
hay un grupo de población que aumenta su incidencia de aparición de
Hepatitis C, los varones homosexuales, sobre todo portadores de VIH.
- Transmisión vertical: Tiene poco peso y tiene más que ver con la carga
viral de la madre que con el tipo de parto (cesárea ó vaginal).
- Transmisión en población adicta a drogas por vía parenteral (ADVP): es
un mecanismo que en Europa, afortunadamente, va en descenso, con la
salvedad de los países de Europa del Este. Aquí se han notado los
programas educacionales, tanto en el descenso de población ADVP, como
en los propios ADVP con los programas de metadona y de suministro de
jeringuillas. Sin embargo continúa siendo un reducto importante de
pacientes con VHC, junto con el grupo de población reclusa. Tanto los
ADVP como la población reclusa presenta el problema de la dificultad para
poder llevar a cabo un programa de tratamiento adecuado (1, 6).
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3.2.- Laboratorio.
El diagnostico de la infección crónica por el VHC se basa en la determinación
de los anticuerpos contra el VHC mediante técnica de ELISA y su posterior
confirmación con la determinación del ARN del VHC sérico por técnica de
reacción en cadena de la polimerasa (PCR), en al menos dos ocasiones
separadas por al menos seis meses. La determinación de indetectabilidad,
mediante PCR, del ARN del VHC sérico, en al menos dos ocasiones, en
pacientes con serología positiva, descarta la existencia de una infección activa
(1, 3).
Tabla 1. Diagnóstico e interpretación analítica de la hepatitis C.
ELISA PCR Interpretación
+ + Infección aguda o crónica por VHC (dependerá del contexto
clínico).
+ - Resolución o falso positivo del test de cribado.
- + Infección aguda muy precoz (no ha dado tiempo a la síntesis de
anticuerpos).
- - Ausencia de infección.
IV.- Evolución natural de la enfermedad.
La infección por el virus de la Hepatitis C comienza en un 85-90 % de los casos
de forma asintomática, lo que dificulta el diagnóstico y la prevención de la
transmisión. Los pacientes sintomáticos tienen 3 veces más posibilidades de
aclarar el virus (1, 3).
En la infección aguda primero se detecta en sangre el HCV-RNA, sobre todo a
partir de la 2ª-3ª semanas, con posterior descenso gradual. Alrededor de la 7ª
semana comienzan a elevarse las transaminasas (ALT) y es alrededor de la 10ª
semana cuando comienza a aparecer el anti-HVC. En los pacientes que no
aclaran el virus y tienden a pasar a cronicidad, a partir de la 11ª semana
comienza a fluctuar la cifra de RNA-VHC. Por tanto en caso de sospecha de
infección por VHC, lo primero es detectar el RNA-VHC y si es positivo de
solicitará la PCR de alta resolución, repitiendo la determinación a los 3 meses
para confirmar la eliminación del virus (1, 3).
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Entre un 10-50% de pacientes infectados aclarará espontáneamente el virus,
con una media del 26% y, el 89% lo hace en los primeros 6 meses (1, 3).
La Hepatitis C es, por lo general, una enfermedad lentamente progresiva, a
diferentes velocidades. Ya hemos visto que su incidencia tiende a disminuir por
el control de algunas de las causas de transmisión, sin embargo es paradójico
que la prevalencia de casos graves tiende a aumentar, por varios motivos.
Como datos que confirman tal aseveración vemos que del total de trasplantes
hepáticos realizados en al año 2013 en España, unos 1.100 en total, un 30-
35% de ellos fueron por causa de la Hepatitis C (6).
Como causa de mortalidad recurriremos a una extrapolación de datos, por un
mal registro de las causas de mortalidad, que se registran como cirrosis ó
hepatocarcinoma. Analizados los datos, vemos que un 50% de las muertes por
cirrosis y un 70% de las causadas por hepatocarcinoma, son achacables a una
infección por el virus de la Hepatitis C y por tanto en lugar de las 600 muertes
anuales registradas, de forma oficial, como causadas por Hepatitis C, deberían
figurar unas 4.200-4.500 muertes, lo que coloca a la Hepatitis C como la
primera causa de muerte en España por enfermedad infecciosa (6).
A pesar de todos estos datos, España es un país con unas tasas de diagnóstico
bajas y con tasas de tratamiento también bajas, por lo que se prevee que si no
se toman medidas correctoras, la prevalencia de cirrosis avanzada y de
hepatocarcinoma van a seguir aumentando, a pesar del descenso de la
incidencia de la enfermedad, con el consecuente aumento del gasto sanitario
(2, 6).
Figura 2 Evolución natural de la Hepatitis C.
Hepatitis
Aguda
Hepatitis
Crónica
Cirrosis
Compensada
Cirrosis
Descompensada
Hepato-carcinoma
Sangrado por
varices
Encefalopatía
Ascitis
Transplante
Hepático
Muerte
Cura
6 meses1 – 2 años, hasta
10 – 20 años20 – 30 años
Tratamiento
Farmacológico
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V.- Prevención.
El cribado de los donantes ha eliminado casi la transmisión por transfusiones.
Las medidas encaminadas a disminuir la transmisión del VIH (intercambio de
jeringas, sexo seguro, etc) probablemente también disminuirán la transmisión
del VHC. A los pacientes con infección crónica se les debe recomendar que no
consuman alcohol (1).
VI.- Valoración del paciente afecto de hepatitis C
Vamos a hablar de los pacientes afectados por Hepatitis C crónica, a los que es
importante valorar, desde el punto de vista del grado de FIBROSIS HEPÁTICA,
para clasificarlos y valorar el tratamiento a administrar, así como las
posibilidades de éxito del mismo.
La progresión de las lesiones fibróticas es lenta, pero no lineal y difícil de
preveer y debemos tener en cuenta que los pacientes con un grado avanzado
de fibrosis (cirrosis) impactan negativamente en el éxito de los tratamientos
llevados a cabo con Interferón.
Los métodos para valorar el grado de fibrosis se pueden dividir en:
Invasivos: Biopsia (percutánea ó transyugular), estudio del gradiente de
presión venoso-hepático y Endoscopias: son caros, no exentos de riesgo para
el paciente
No invasivos: Hallazgos clínicos (sólo visibles en hepatopatías
avanzadas), Marcadores séricos con distintos puntos de corte (Fibro-test, APRI,
etc.), Pruebas de imagen clásicas (RMN, TAC, ecografía, etc que tienen alta
especificidad pero baja sensibilidad) y Métodos elastográficos (Fibroscan, ARFI,
etc., que detectan pacientes susceptibles de sufrir complicaciones).
De manera inicial se valorará al paciente con métodos no invasivos:
Generalmente Fibrotest + Elastografía (Fibroscan) ya que generalmente
muestran un 77% de concordancia para valorar la lesión (sólo en los casos de
discordancia se valorará el realizar biopsia).
El Fibro-Test combina 6 marcadores séricos (alfa2-macroglobulina,
haptoglobina, apolipoproteina A1, GGT, bilirrubina total y ALT) con la edad y
el sexo del paciente.
Hay que tener en cuenta que hay 3 variables que se relacionan con la
supervivencia del paciente y son:
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- Respuesta viral sostenida (RVS)
- Elastografía inicial menor de 7 Kilopascales
- No incremento de los valores elastográficos a los 3 y 6 años
Si se dan estas tres variables la supervivencia del paciente es del 95-100% a
los 6 años, mientras que si los valores de la elastografía aumentan a más de
14 Kilopascales la supervivencia a los 6 años es del 65%.
Los grados de fibrosis son los siguientes:
- F0-F1: No hay fibrosis ó esta es mínima.
- F2: Fibrosis periportal.
- F3: Se establecen puentes de fibrosis
- F4: Cirrosis (si HT portal, mayor posibilidad de descompensación).
Es importante y es grado de recomendación A1: Evaluar el grado de lesión
hepática en todo paciente con Hepatitis C, identificar a todos los pacientes con
fibrosis avanzada (F3-4), usar métodos no invasivos para evaluar inicialmente
el grado de lesión hepática (con valores predictivos del 90% para excluir ó
identificar fibrosis), reservar la biopsia hepática como método de referencia
para pacientes con co-morbilidad (autoinmunes, postrasplante, EHNA, etc.) y
valores discordantes en los métodos no invasivos
VI.- Tratamiento.
En España los pacientes afectados por la Hepatitis C presentan una importante
morbilidad, con mayores tasas de ingresos hospitalarios y mortalidad tres
veces superior a la de la población general. Ya hemos dicho que la Hepatitis C
es la primera causa de mortalidad por enfermedad infecciosa y, por ejemplo,
duplica la mortalidad por SIDA.
Hasta el año 2030 se calcula que si no se toman medidas, se incrementará un
105% el número de hepatocarcinomas, un 60% el número de cirrosis
descompensada y un 50% el número de trasplantes hepáticos.
Para valorar el impacto de la RESPUESTA VIRAL MANTENIDA y, por tanto, la
importancia del tratamiento tendremos en cuenta los siguientes parámetros:
- Los pacientes que han recibido interferon + ribavirina y han negativizado
la carga viral presentan una negatividad permanente de la viremia hasta
en un 99% de los casos, una eliminación del ARN-VHC del hígado y de las
células mononucleares en sangre periférica, en muchos casos una
seroreversión del anti-VHC y desaparece el riesgo de transmisión tanto
parenteral, como sexual ó perinatal.
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- En muchos casos los pacientes mejoran, incluso curan sus lesiones
hepáticas, llegándose a producir curación de casos con fibrosis leve
/moderada, disminución del riesgo de evolución a cirrosis, reversión de la
cirrosis en algunos casos, reducción de la presión portal y del riesgo de
descompensación hepática, normalización ó mejorías de los datos de
elastometría, disminución del riesgo de desarrollar hepatocarcinoma y
disminución de las necesidades de trasplante (hasta de un 90%), con
desaparición del riesgo de recurrencia postraspalnte.
- Además mejoran las manifestaciones extrahepáticas (porfiria,
crioglobulinemia, etc.) con menos desarrollo de resistencia a la insulina y
mejora del riesgo cardiovascular, hay una mejora de la calidad de vida,
con el importante impacto psicológico positivo.
- En un muy reciente estudio de un extenso metaanálisis se ve que los
pacientes con Hepatitis C (sin complicaciones, con cirrosis ó co-infectados
por VIH) con respuesta viral sostenida (RVS) presentan una mortalidad a
5 años mucho más reducida (menos de la mitad) que los que no
presentaban RVS, es decir la RVS mejora significativamente la
supervivencia.
- Por último decir que el tratamiento eficaz es claramente COSTE/EFECTIVO
6.1.- Criterios para el uso de los nuevos tratamientos antirretrovirales.
De acuerdo con el nuevo plan estratégico para el manejo de la infección por
VHC, se han desarrollado los siguientes grupos de tratamiento:
GENOTIPO 1, FIBROSIS SIGNIFICATIVA (F2 – F4): Los pacientes
infectados con el genotipo 1 con una fibrosis significativa (F2 – F4) naïve
o que no han respondido a un tratamiento previo deben ser tratados con
una de las pautas de antivirales orales libres de interferón indicadas a
continuación.
GENOTIPO 2, FIBROSIS SIGNIFICATIVA (F2 – F4): Los pacientes
infectados con el genotipo 1 con una fibrosis significativa (F2 – F4) naïve
o que no han respondido a un tratamiento previo deben ser tratados con
una de las pautas de antivirales orales libres de interferón indicadas a
continuación.
GENOTIPO 3, FIBROSIS SIGNIFICATIVA (F2 – F4): Los pacientes
infectados con el genotipo 3 con una fibrosis significativa (F2 – F4) naïve
o que no han respondido a un tratamiento previo, pueden ser tratados
con las pautas que se indican a continuación. En el caso de pacientes
infectados por genotipo 3 cirróticos, los regímenes terapéuticos actuales,
son claramente subóptimos, con tasas de respuesta viral sostenida
(RVS) que oscilan entre el 58 y el 69%.
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GENOTIPO 4, FIBROSIS SIGNIFICATIVA (F2 – F4): Los pacientes
infectados con el genotipo 4 con una fibrosis significativa (F2 - F4) naïve
o que no han respondido a un tratamiento previo, pueden ser tratados
con las pautas que se indican a continuación. En el caso del genotipo 4,
todos los regímenes señalados tienen una eficacia superior al 90%.
PACIENTES INFECTADOS POR EL VHC GENOTIPO 5 Y 6: Los genotipos 5
y 6 tienen una prevalencia muy baja en España y su tratamiento será
individualizado caso a caso. Se han tratado de forma similar al genotipo
1, esto es, con PEG-IFN y RBV durante 24 semanas, con tasas de RVS
ligeramente superiores a éste. En estos momentos, la única alternativa a
la biterapia con PEG-IFN y RBV disponible sería Sofosbuvir más PEG-IFN
y RBV durante 12 semanas.
POBLACIONES ESPECIALES
TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON CIRROSIS HEPÁTICA ASOCIADA
A VIRUS C Y CON REQUERIMIENTOS DE TRASPLANTE HEPÁTICO: Se
recomienda el tratamiento antiviral de todos los pacientes en lista de
trasplante hepático (TH) con el objetivo de prevenir la reinfección del
injerto. No se ha establecido la duración óptima de la terapia, pero el
riesgo de reinfección se minimiza si se consigue que el paciente se
trasplante después de un periodo libre de virus de, al menos, 30 días.
Además, es posible una mejoría de la función hepática que evite o
retrase la necesidad de trasplante (3). Las terapias con PEGIFN están
contraindicadas en pacientes con cirrosis avanzada, por el elevado
riesgo de complicaciones graves y potencialmente mortales.
PACIENTES TRASPLANTADOS CON RECIDIVA DE LA INFECCIÓN POR
VHC El tratamiento de la hepatitis C post-trasplante está indicado en
todos los pacientes; éste debe efectuarse con terapias libres de PEG-
IFN. Es difícil establecer la prioridad de un régimen terapéutico sobre
otro debido a la escasez de los datos actualmente disponibles, aunque la
mayoría de las combinaciones ensayadas han demostrado eficacias por
encima del 85% en pacientes con una enfermedad compensada, con
excelente tolerancia. Del mismo modo, no se ha establecido con certeza
la necesidad de RBV o la duración del régimen antiviral, aunque se
tiende a añadir RBV en pacientes con una enfermedad avanzada.
TRATAMIENTO DEL PACIENTE COINFECTADO POR VIH/VHC: En
pacientes coinfectados por VIH y VHC, la enfermedad hepática progresa
más rápidamente y tienen un riesgo mayor de evolución a cirrosis, de
descompensación y de muerte de causa hepática que los pacientes
monoinfectados por VHC. Además, la coinfección por VHC puede
favorecer la progresión de la infección por VIH. El tratamiento debe ser
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idéntico al de los pacientes monoinfectados por el VHC. Se debe prestar
especial atención al potencial riesgo de interacciones (7).
En cualquier caso y, con independencia del grado de fibrosis recibirán tratamiento los pacientes con elevado riesgo de transmisión de la infección y las mujeres en edad fértil con deseo de embarazo. En España, en cualquier caso la duración del tratamiento recomendada, según las líneas estratégicas del Ministerio de Sanidad, será de 12 semanas (los estudios actuales no son determinantes para valorar si es mejor una duración de 24 semanas), aunque se individualizará. En un principio es recomendable añadir Ribavirina (RBV) al régimen terapéutico (también queda pendiente de aclarar este punto en los estudios en curso). En general, el tratamiento se individualizará según el estado del paciente y sus comorbilidades (insuficiencia renal, etc.), según el genotipo viral, según el grado de fibrosis, según si hay cirrosis descompensada, si el paciente es candidato a trasplante, etc. Las pautas para el tratamiento del genotipo 1, el más frecuente en España, con un grado de fibrosis F2-F4 pueden ser las siguientes:
- SOFOSBUVIR (Sobaldi) + SIMEPRESVIR, con/sin RBV - SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR, con/sin RBV - SOFOSBUVIR + DACLATASVIR, con/sin RBV
Otros antivirales como Partaprevir, Dasabuvir y Ombitasvir están pendientes de ser evaluados.
VII.- Elementos claves en el futuro de tratamiento VHC.
Según las recomendaciones de la OMS, en el futuro manejo del VHC, es
evidente el futuro papal de los médicos de atención primaria. Esto se debe a la
necesidad de desarrollar elementos claves para lograr un éxito y adecuado
manejo de la infección por VHC.
Los OMS reduce en tres los puntos clave para un adecuado sistema para el
manejo de la hepatitis C:
1.- Derechos humanos: La protección de los derechos humanos para
todas las personas infectadas con el VHC es precepto fundamental de las
futuras guías. Las personas con infección por el VHC con frecuencia
provienen de grupos vulnerables a causa del bajo nivel socioeconómico,
el escaso acceso a la atención sanitaria adecuada o porque perteneces a
grupos que están marginados o estigmatizados.
2.- El acceso a la atención de la salud es un derecho humano básico y se
aplica por igual a hombres, mujeres y los niños, independientemente de
su sexo, raza, preferencia sexual, socioeconómica, estatus o las
prácticas de comportamiento, incluyendo el uso de drogas.
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3.- Proporcionar calidad de detección, atención y tratamiento de las
personas con infección por el VHC, requiere la participación de personal
debidamente capacitado, así como de instalaciones para un adecuado
seguimiento periódico de los pacientes, sobre todo de los que están bajo
terapia.
Para poder dar respuesta a los puntos 7.2 y 7.3, la OMS recomienda re-
estructurar el actual manejo del VHC, en donde la terapia es proporcionada por
centros especializados u otros subespecialisas. En el nuevo contexto donde el
VHC es curable, es necesario expandir los tratamientos, por tanto tendrá que
ser administrado por médicos de atención primaria, para ellos se hará
fundamental la necesidad de equipar las unidades de atención primaria y
desarrollar capacitaciones en el manejo clínico de la infección por VHC (1, 3).
VIII.- Bibliografía.
1. Barth H. Hepatitis C virus: Is it time to say goodbye yet? Perspectives
and challenges for the next decade. World J Hepatol. 2015;7(5):725 - 37.
2. Crespo J, Cabezas J, Sacristán B, Olcoz J, Pérez R, De la Vega J, et al.
Barriers to HCV treatment in the era of triple therapy: a prospective multi-
centred study in clinical practice. Liver Int. 2015;35:401 - 8.
3. Smith B, Falck-Ytter Y. Guidelines for the screening, care and treatment
of persons with Hepatitis Infection. WHO Library Cataloguing-in-Publication
Data: World Health Organization; 2014.
4. Gower E, Estes C, Blach S, Razavi-Shearer K, Razavi H. Global
epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection.
Journal of Hepatology. 2014;61:S45 - S57.
5. Terrault N, Dodge J, Murphy E, Tavis J, Kiss A, Levin T, et al. Sexual
Transmission of Hepatitis C Virus Among Monogamous Heterosexual Couples:
The HCV Partners Study. Hepatology. 2013;57(3):881 - 9.
6. Martínez-Rebollar M, Larrousse M, Calvo M, Muñoz A, González A, Loncá
M, et al. Estado actual de la hepatitis aguda C. Enferm Infecc Microbiol Clin.
2011;29(3):210 - 5.
7. Sistema Nacional de Salud. Estrategia terapéutica para la Hepatitis
Crónica cuasada por el virus de la Hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud.
Recomendaciones generales y pautas actuales de tratamiento. In: Ministerio
de sanidad servicios sociales e igualdad España, editor. 2015.
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