Antirretrovirales (Tratamiento VIH)

Prof: Reynaldo Parra

TEMA: Antirretrovirales / Tratamiento de VIH

Sustentantes:

Ramón Hernández – 100250627

Luis Miguel De Jesús – 100206787

Banieza Francisco - 100142489

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE SANTO DOMINGO (UASD)FACULTAD DE CIENCIA DE LA SALUD

ESCUELA DE FARMACIA

OBJETIVOS GENERALES

Presentar y discutir los diferentes fármacos que

intervienen en el tratamiento del VIH.

Entender el impacto de la infección por VIH a nivel

mundial.

Mejorar el diagnóstico y el control de la infección por

VIH.

VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

(VIH)

Es un lentivirus que causa la infección

por VIH y con el tiempo el síndrome de

inmunodeficiencia adquirida (sida).

El sida es una enfermedad humana que

progresa hacia la falla del sistema

inmune, lo que permite que se desarrollen

infecciones oportunistas y cánceres

potencialmente mortales.

EPIDEMIOLOGÍA

35 millones

de personas

HASTA LA

FECHA

2015

Fallecieron

1.1 millones

2015

36.7 millones

de personas

infectadas

2.1 millones

contrajeron

ese año

En RD mas de 45 mil personas

padecen de VIH o SIDA y

reciben tratamientos

antirretrovirales a través de

CONAVIHSIDA

FACTORES DE RIESGO

Practicar coito anal o vaginal sin protección.

Padecer alguna otra infección de transmisión sexual como sífilis, herpes, clamidiasis, gonorrea o vaginosis bacteriana.

Compartir agujas o jeringuillas contaminadas, soluciones de droga u otro material infeccioso para consumir drogas inyectables.

Recibir inyecciones, transfusiones sanguíneas o trasplantes de tejido sin garantías de seguridad o ser objeto de procedimientos médicos que entrañen corte o perforación con instrumental no esterilizado.

Pincharse accidentalmente con una aguja infectada, lesión que afecta en particular al personal sanitario.

Hay ciertos comportamientos y afecciones que

incrementan el riesgo de que una persona contraiga el

VIH, entre ellos:

ANTIRRETROVIRAL

Son medicamentos antivirales específicos para el tratamiento de infecciones por retrovirus como, por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Diferentes antirretrovirales se utilizan en varias etapas del ciclo vital del VIH. El conjunto de varias combinaciones de tres o cuatro fármacos se conoce como Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA).

HISTORIA

Primer antirretroviral en 1987, la Zidovudina.

Los primeros antirretrovirales pertenecieron al

grupo de los análogos nucleósidos (ITIAN) activos

frente a la enzima transcriptasa inversa (TI).

Combinación de fármacos 1995-1996.

PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD

RELACIONADA CON VIH

PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA DE VIH

El objetivo del tratamiento es suprimir la replicación

viral tanto como sea posible por el periodo más largo

posible.

El estándar actual de tratamiento es utilizar al menos tres

fármacos de manera simultánea durante todo el

tratamiento.

INICIAR

TRATAMIENTO

• Células CD4+ ≤ 350

células/mm3

• Mujeres embarazadas

infectadas con VIH

• Nefropatía por VIH

Luis Miguel De Jesús

100206787

Análogos

nucleósidos

(ITIAN):

Zidovudina Didanosina Estavudina Lamivudina Tenofovir Emtricitabina Abacavir

Análogos no

nucleósidos

(ITINN):

Nevirapina Efavirenz Delavirdina Etravirina Rilpivirina

Deben penetrar las células

y someterse a fosforilación

a fin de generar sustratos

sintéticos para la enzima.

Los análogos fosforilados

bloquean la replicacíón del

genoma vírico inhibiendo de

manera competitiva la

incorporación de

nucleótidos naturales.

La resistencia a los inhibidores de la transcriptasainversa nucleósidos, en especial los análogos de latimidina, ocurre con lentitud en relación con losNNRTI y los inhibidores de la proteasa. Casi entodos los casos, la resistencia de grado alto requiereun mínimo de tres a cuatro sustituciones decodones, aunque una inserción de dos aminoácidosse acompaña de resistencia a todos los fármacos enesta clase.

Inhibe la polimerasa y del DNAhumano

Inhibe la enzima mitocondrial

Anemia

Granulocitopenia

Miopatía

Neuropatía periférica

Pancreatitis

Es un análogo sintético de la timidina conactividad potente en una gama amplia deretrovirus incluyendo VIH-1, VIH-2 y losvirus línfotrópicos de células T humanas(HTLV) I y II. El medicamento no tieneefecto en células ya infectadas con VIH. Esmás eficaz en linfocitos activados porquela enzima fosforiladora, cinasa de timidina,es específica de la fase S.

La didanosina es un análogo

nucleósido de la purina activo contra

V1H-1, VIH-2 y HTLV-1. Una vez que

penetra en la célula, se convierte por

fosforilación en el anabolito activo 5 '-

trifosfato de didesoxiadenosina. Las

mutaciones de codón único,

incluyendo las TAM, pueden

contribuir a la resistencia a la

didanosina.

La estavudina es un inhibidor de la

transcriptasa inversa análogo de la timidina

sintético activo en VIH-1 y VIH-2. Una vez

que penetra en la célula, es fosforilada en su

forma activa, el 5'-trifosfato de estavudina.

A diferencia de la zidovudina, el

monofosfato no se acumula dentro de las

células. La estavudina se absorbe bien y su

biodisponibilidad no se afecta por

alimentos.

La lamivudina es un análogo de la citosina

activo en VIH-1, VIH-2 y HBV. La molécula se

manufactura como el enantiómero cis-(-) puro

que es más potente y mucho menos tóxico.

La especie activa es el derivado trifosfato

intracelular, que tiene una afinidad baja por la

polimerasa de DNA humana.

Este efecto puede contribuir a los beneficios

víricos sostenidos del tratamiento combinado

con lamivudina y zidovudina.

El tenofovir es un derivado del 5'-

monofosfato de adenosína que carece

de un anillo de ribosa completo y es el

único análogo nucleótido que se

encuentra en la actualidad en el

mercado para el tratamiento de la

infección por VIH. Es activo en VIH-1,

VIH-2 y HBV.

La emtricitabina es un análogo de la

citosina relacionado desde el punto de

vista químico con la lamivudina y

comparte muchas de sus propiedades.

Es activo en VIH-1, VIH-2 y HBV.

Ocurre resistencia del hospedador de

alto grado a la emtricitabina con las

mismas mutaciones (M184V) que

afectan la sensibilidad a la lamivudina,

aunque al parecer la mutación es menos

frecuente. Esta mutación restablece la

sensibilidad a la zidovudina.

El abacavir es un análogo de la

purina sintético que se

convierte en las células en

trifosfato de carbovir, un

inhibidor potente de la

transcriptasa inversa de VIH-1.

Es el único antirretrovírico

análogo de la guanosina

aprobado.

Forman un grupo heterogéneo queestmcturalmente no tíene nada en común.Todos muestran una actividad inhibidoraselectiva de la TI del VIH-1 que se ejerce deuna manera diferente a la de los análogosnucleósidos. Solo son activos frente a VIH-1,pero no frente al VIH-2. Tampoco tíenenactividad firente a otros retrovirus, otrosvirus patógenos humanos, ni frente a lasADN polimerasas celulares humanas.

Estos fármacos son inhibidores nocompetitivos que se unen a un sitio periféricoen la transcriptasa inversa de VIH-1. El sitio deunión es una bolsa hidrófoba en la subunidadp66 de la transcriptasa inversa, distante delsitio activo y no esencial para la función..

Exantema

Síndrome de Stevens- Johnson

Aumento de la transaminasa hepática

Hepatitis grave

Está aprobada por la EDA para el tratamiento de

la infección por VIH-1 en adultos y niños

combinada con otros fármacos antirretrovíricos.

Puede desarrollarse resistencia con rapidez y

este medicamento nunca debe utilizarse como

fármaco aislado o la única adición a un esquema

que está fracasando.

Debido a su t1/2 más corta y el

surgimiento rápido de

resistencia, la delavirdina es el

NNRTI que se utiliza menos.

Este fármaco se utiliza ampliamente

en países desarrollados por su

conveniencia, efectividad y tolerancia

a largo plazo. Sólo debe utilizarse

combinado con otros medicamentos

eficaces y no debe añadirse como

nuevo fármaco único a un esquema

que está fracasando. Además de

exantema, los efectos adversos

predominantes del efavirenz incluyen

al SNC (produce mareo, deterioro de

la concentración, disforia, psicosis

franca, depresión o alucinaciones).

INHIBIDORES DE LA PROTESA

Que es la Proteasa del VIH

Es una proteína de 99 aminoácidos codificada por el gen pol del virus; esta enzima se encarga de fragmentar glipoproteína Gag-Pol, en subunidades funcionales.

IP - GENERALIDADESActúan directamente sobre su enzima vírica diana, por

lo que también son eficaces en células en reposo.

Son metabolizados ampliamente por la CYP3A4.

Contraindicada la monoterapia.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS IP

Impiden el procesamiento de proteínas virales hacia

conformaciones funcionales

Resultado: virionesinmaduros y con perdida de capacidad infectante.

Saquinavir

Primer inhibidor de

proteasas del VIH aprobado

para uso clínico.

Recomendable tomarlo 2h antes de las

comidas, especialmente

grasosas.

Biodisponibilidad oral (4-12%).

Se une a proteínas en

un 97%

Semivida sérica es de

casi 2 h.

Vd medio de 700 L , pero su

penetración al líquido

cefalorraquídeo es mínima.

EFECTOS ADVERSOS

Nauseas, diarrea Erupciones cutáneas Cefalea, fiebre

Úlceras oralesNeuropatía

periférica (< 4% )

Astenia

Anemia hemolítica Alteración de pruebas hepáticas.

Saquinavir Ritonavir

Mayor riesgo de prolongación de los intervalos QT (con

taquicardia ventricular

polimorfa en entorchado) y PR.

INTERACCIONES

Potencia la acción de fármacos

• Astemizol, cisaprida, derivados ergotamínicos, etc

La rifampicinay la rifabutina

• Disminuyen la concentración plasmática del saquinavir en un 80%, por lo que se desaconseja su administración simultánea.

Dosis : 1.000/100 (1.000 mg saquinavir CGD con 100 mg de ritonavir) cada 12h o 1.600/100 en dosis única diaria.

NELFINAVIR Es un inhibidor no peptídico de

la proteasa.

potente acción sobre

VIH-1 y VIH-2.

FARMACOCINETICA

absorción sin ayuno

(70 a 80%)

se excreta principalm

ente en las heces

semivida plasmática en seres

humanos es de 3.5 a 5 h

Unión a proteínas en más de

98%

INTERACCIONES

Efectos adversos:

- Diarrea

-Flatulencia

Mayor dosisde Nelfinavir

(con una menor dosis

de rifabutina)

Nelfinavir + rifabutina

Menordosis de

saquinavir.

Saquinavircuando se

usa con Nelfinavir

Dosis: 750 mg/8 h o de 1.250 mg/12 h, coincidiendo con comidas. En niños, son de 20-30 mg/kg/8 h.

RITANOVIRIP con mayor

selectividad paraVH1, que para el

VIH2.

FARMACOCINETICA

Biodisponibilidad casi 75% (aumenta con los alimentos).

Se une en 98% a proteínas.

Semivida sérica de 3 a 5 h.

Excreción es principalmente en las heces.

EL USO CONCOMITANTE DE SAQUINAVIR Y RITONAVIR ESTÁ CONTRAINDICADO PORQUE ELEVA EL RIESGO DEPROLONGACIÓN DE QT (CON TAQUICARDIA VENTRICULAR POLIMORFA EN ENTORCHADO) Y DE PR.

Náusea

Diarrea

Vómitos

Cefalea

parestesias

Hepatitis

Efectos secundari

os

Recomendación: aumentar la dosis durante una a dos semanas, para disminuir los efectos secundarios limitantes de la dosis.

INDANAVIR

Requiere un ambiente ácido

para una solubilidad

óptima.

Consumir con el estómago vacío o con una comida

pequeña con bajo contenido en grasas y proteínas para su

absorción.

Biodisponibilidad 60 a 65%

semivida sérica es de

1.5 a 2 h

unión a proteínas es de casi 60%.

Alta penetración en el líquido

cefalorraquídeo (hasta 76% de la

concentración sérica

correspondiente). Excreción

principalmente por

las heces.

Efectos adversos: hiperbilirrubinemiaindirecta y nefrolitiasis por cristalización del fármaco.

Otros efectos : Nauseas, cefaleas, vision borrosa

Dosis: adultos era de 800 mg/8 h en ayunas, acompañada de una ingestión líquida de agua superior a 1,5 L/día .

250- 350 mg/mV8 h en suspensión oral en menores de 16 años.

Atazanavir(ATV)

• Su biodisponibilidad oral mejora con los alimentos.

• Unión a proteínas en un 86%.

• Puede penetrar en el líquido cefalorraquídeo y en el líquido seminal.

• semivida plasmática es 6 a 7 h.

• La vía de eliminación primaria es biliar.

Efectos adversos

los mas frecuentes:

- Diarrea y náusea.

Interacciones:

El tenofovirdisminuye las concentraciones de ATV, usar en conjunto solo potenciando ATV con ritonavir.

Dosis: sin potenciar 400 mg/24 h; potenciada

300/100 mg dosis única diaria.

Es un IP obtenido mediante

modificación de la molécula del ritonavir,

para vencer la aparición de sus

resistencias.

Es 10 veces más potente que el

ritonavir.

Lopinavir

Biodisponibilidad oral del 70% (disminuye hasta el

30-40% en ayunas)

Unión a proteínas (98 a 99%)

Vida media de 5 a 6 h.

20% del fármaco se elimina de forma

inalterada por las heces y menos del 3% por la orina.

Diarrea (20%) y náuseas (12%), mas frecuentes.

A largo plazo aumento del colesterol (25%) e hipertrigliceridemia(25%).

Efectos adverso

s

Contraindicado uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y rifampicina(mayor riesgo de hepatotoxicidad).

Interacción

200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir (2 cada 12 h).

Dosis

Tipranavir

Es un inhibidor no peptídico

(dihidropironasulfonamida)

Activo frente a la mayoría

de cepas resistentes a

otros IP.

Mala biodisponibilidad.

unión a proteínas (99.9%)

t.1/2 de eliminación es de

6 h

Excresion las heces (82%) y

orina (4%).

Efectos adversos :

Diarrea, náusea,

vómito, dolor

abdominal, exantema,

↑ enzimas hepáticas,

hipercolesterolemia,

hipertrigliceridemia.

Dosis: potenciado con

ritonavir, a dosis de

500/200 mg

(TPV/ritonavir) cada 12

h en presencia de

alimentos.

Inhibidores de la entrada - IE

Inhibidores de la fusión :

ENFUVIRTIDA

Antagonistas de los correceptores :

Maraviroc

Enfuvirtida: inhibidor de la

fusión, que corresponden

exactamente a la secuencia HR-2 de

la proteína de cubierta gp41.

Mecanismo: se une a la subunidad gp41 de la

glucoproteína de envoltura viral, evitando

los cambios conformacionales

requeridos para la fusión de las membranas viral y

celular.

Farmacocinética:

Administración vía s.c

biodisponibilidad media del 84%.

Unión a proteínas 92%.

t1/2 es de 3.8 horas.

Efectos adversos más frecuentes:

• Reacciones en el sitio de inyección (90%), consistentes en nódulos eritematosos dolorosos.

• Eosinofilia, principal alteración en los parámetros de laboratorio durante su uso.

• Neumonía.

Dosis : es de 90 mg

(1 mL)/12 h v.s; en niños, 2 mg/kg/ 1 2 h.

Maraviroc se une de manera

específica y selectiva con la

proteína del hospedador

CCR5.

Mecanismo: Bloquea la unión entre la envoltura

viral (gp l2 0) y el CCR5, impidiendo que las

cepas R5 se introduzcan en las células.

Farmacocinética

biodisponibilidad del 33%.

Unión a proteínas 76%.

Excreción fundamentalmente por las heces (76%).

T1/2 de eliminación es de 10,5 h.

Efectos adversos:

Astenia, cefalea, mareos, náuseas, rinitis y, sobre

todo, hipotensión ortostátíca.

Dosis: 300 mg/12 h por vía oral (variable).

INHIBIDORES DE LA

INTEGRASARALTEGRAVIR

Inhibe de una forma muy selectiva la

integración del genoma VIH en el genoma de la

célula huésped.

FARMACOCINETICA

Unión a proteínas en83%.

En el LCR alcanza un 5% de la concentración

plasmática.

Excreción por las heces en un 5% (forma libre) y

por la orina en un 32% (el 9% en forma libre).

Su t1/2 de eliminación en primera fase es de 1 h,

seguida de una segunda fase de eliminación 3 de 9

h.

Efectos adversos potenciales

diarrea, cefalea, fiebre, distención abdominal,

elevación de transaminasas y amilasa.

Dosis 400mg c/12h con o sin alimento.

BIBLIOGRAFÍA

Flórez. Farmacología de las infecciones por virus, VIH.; Armijo, J.A.; Mediavilla, A. Farmacología Humana. Masson- Salvat. 6º Edición. 2014.

Katzung, B. Farmacología básica y clínica. Décima edición. Editorial El Manual Moderno. México. 2005.

Flexner C. Fármacos antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH. In: Goodman L, Gilman A. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 12th ed. México:McGraw-Hill; 2012. p. 1623-1663

Páginas Web: https://es.wikipedia.org/wiki/Virus_de_la_inmunodeficiencia_humana

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/es/