Enfermedades Mediadas Por Ig E

Hipersensibilidad Hipersensibilidad InmediataInmediata

Integrantes: Humberto Sturione Diego Tapia

Profesor: Fernando Morgado T.

Ayudantes: Paulina Bernal

Rodrigo Brown

Hipersensibilidad Inmediata Una de las reacciones patológicas más potentes del

S. Inmunitario.

Estimulación de Mastocitos por parte de IgE. Liberación rápida de mediadores que provocan:

- Vasodilatación y Perm.Vascular - Contracción ML Bronquial y Visceral - Inflamación local

Rápida Aparición

En clínica se denomina alergia o atopia

SensibilizaciónSensibilización

Acontecimientos en H. Inmediata

Gran predisposición génetica a la H. Inmediata.Antígenos denominados alérgenos son sust.

químicas comunes del MA.Reacción depende de activación de Linfocitos

TH2.

Existe una reacción inmediata y una tardía.Se manifiesta como alergias cutáneas/mucosas,

alimentarias, asma y anafilaxia sistémica.

Generalidades

• IgE es el isotipo de anticuerpo que contiene la cadena pesada ε

• IgE encargado de sensibilización y reconocimiento antígenos.

• Producción depende de linfocitos TH2: IL-4, IL-13, IL-5

• En linfocitos B ocurre el cambio de isotipo a cadena ε

• Personas atópicas sintetizan cantidades significativamente mas altos de IgE

Síntesis de IgE y sus características

Características de los Alérgenos

• Alérgenos pueden ser ambientales (polen), alimentarios, venenos de insectos, y fármacos (penicilina), entre otros (ácaros).

• No estimulan respuestas imunes innatas

• Activación repetida de LT sin resp. Innata induce a LT CD4+ a LT TH2.

• Proteínas alérgenas poseen bajo peso molecular, glucosilación y alta solubilidad Protección a desnaturalización y degradación.

• Algunas son enzimas.

Para respuesta inmune mastocitos deben haber sido sensibilizados por la IgE.Efecto se presenta ante segunda

exposición.

Activación de Linfocitos TH2

Nº de LTH2 e IgE es mayor en atópicos LTH2 contribuye en inflamación tardía interacción entre

recep. CCR4 y CCR5 y quimiocinas de focos de H.I.

Cel dendrítica captura el antígeno

Presentan péptido (a través de MHCII) a LT CD4+

Diferenciación en LTH2

secretan

IL-4 IL-5 IL-13

Estimulación Síntesis de IgE

Activación de Éosinófilos

Estimula Cels. Epiteliales

Secreción de Moco

Activación de Linfocitos B y cambio a IgE

En cond. Normales [IgE]< 1 μg/ml

En sit. Patológicas [IgE] > 1000 μg/ml

IL-4Cambio de Isotipo de Cadena Pesada en LB

Células Plasmáticas secretoras de IgE

Graves (anafilaxia por ej.)

Unión de IgE a Mastocitos

IgE actúa sobre células mediadoras de la H.I.Se une a receptor FcεRI Afinidad muy alta[IgE]p suficiente para ocupar todos FcεRI

FcεRI se encuentran en - Mastocitos - Basófilos - Eosinófilos- Cels. de Langerhans, monocitos act.

Estructura y Función del receptor FcεRI

Extremo amino-terminal de cadena α se une al ligando

1 cadena y 2 γ γ transmiten las señales

Transducción de señales al fosforilar tirosinas de ITAM

IgE incrementa expresión de FcεRI en mastocitos y basófilos

Función efectora de la Hipersensibilidad Inmediata

• Mastocitos (+ importantes)

• Basófilos • Eosinófilos

Gránulos citoplasmáticos (rx.Alérgica), mediadores lipídicos y citoquinas (rx. Inflamatoria)

Mastocitos• Progenitores en méd. Ósea

(CD34+)• No hay mastocitos circulantes• Migran y maduran en tej.

Periféricos• Predominan en v.sang, nervios y

epitelios• Citoplasma con gránulos y c.

lipídicos• Sobrevivencia: Semanas a Meses• Existen 2 subpoblaciones

Mastocitos Del Tejido ConjuntivoLocalización: Piel, submucosa intestinalDependencia de LT: no hayContenido granular: Histamina, Condroitín-S Proteasas Neutras:

triptasa, quimasa, carboxipeptidasa, etc.Rol: H.Inmediata en la piel.

De las mucosasLocalización: Alveólos, mucosa intestinalDependencia de LT: si hayContenido granular: Histamina, Heparina, Proteasa Neutra: TriptasaRol: H.Inmediata que afecta a Vías Respiratorias (asma).

Dependencia de Linfocitos TH está relacionada con secreción de IL-3

Basófilos• Semejanza estructural y funcional a

Mastocitos• Progenitores en Méd. Ósea• Maduración en Méd. Ósea• Circulan en la sangre (1% de

leucocitos)• Focos Inflamatorios con eosinófilos• Expresan FcεRI • Sintetizan muchos de los mediadores

de los Mastocitos

Activación de los Mastocitos

• Los mastocitos se activan mediante la unión del antígeno con la IgE y la consecuente formación de enlaces cruzados de FcεRI

• En las personas alérgicas hay una gran cantidad de IgE para un antígeno específico.

• Las personas no alérgicas, las IgE son específicas para una variada cantidad de antígenos.

• Los mastocitos pueden ser activados mediante vías NO inmunitarias: MIP-1α, quimiocinas y algunas otras sustancias.

• Estas sustancias pueden producirse en los focos de inflamación

• Se puede usar compuestos polibásicos como desencadenantes farmacológicos de los mastocitos.

• Neuropéptidos como la sustancia P también inducen la liberación de Histamina.

Mediadores producidos por mastocitos

Aminas biógenas •Se almacenan en gránulos citoplasmáticos, desde donde son liberadas.

•En los seres humanos el mediador más importante es la Histamina

•Histamina Degradación de fosfatidilinositol a IP3 y DAG. Estimula contracción de endotelio y síntesis de relajantes de músc. liso vascular (PGI2 y NO)

•Habón, Eritema, Broncoespasmo.

Proteínas y Proteoglucanos

•Triptasa, se encuentra sólo en mastocitos (marcador).

•Quimasa, dependiendo de la subpoblación de mastocitos.

•Contribuyen a las lesiones hísticas

•Los proteoglucanos (-) actúan como matrices de almacenamiento de los mediadores (+) y controlan la cinética de las reacciones de hipersensibilidad

Mediadores

Lipídicos

•Se sintetizan de novo y tienen diversos efectos en vasos sang. músc. Liso de bronquios y en los leucocitos.

•Los más importantes son los derivados del ác. Araquidónico, formados por las vías de ciclooxigenasa y lipooxigenasa.

•PAF, broncoconstrictor directo, mediador del asma y posiblemente importante en las reacciones tardías. Desaparece por la acción de la PAF hidrolasa

Ciclooxigenasa PGD2 (vasodilatador y broncoconstrictor).

Lipooxigenasa Leucotrienos (LTC4 y sus productos)

LTC4, LTD4 y LTE4 se llamaron SRS-A. Broncoconstrictres

Citocinas •Mastocitos y basófilos producen diversas citocinas.•TNF

•IL-1

•IL-4

•IL-5

•IL-6

•IL-13

•MIP-1a

•MIP-1b

•Factores Estimulantes de colonias (IL-3 y GM-CSF)

•Responsables, principalmente, de reacciones tardías.

Eosinófilos

•Procedentes de Méd.ósea.

•Abundantes en inflitrados inflamatorios de reacciones tardías

•GM-CSF, IL-3 e IL-5 estimulan su maduración

•Sus proteínas son tóxicas para parásitos (helmintos) y también dañan tejidos normales

•También liberan mediadores lipídicos.

Reacciones de Hipersensibilidad Inmediata

Respuesta de vasos sanguíneos y músc. liso

Migración de leucocitos e inflamación

Reacción Inmediata

•Se manifiesta una reacción de habón y eritema a la inyección intradérmica del alérgeno.

•Habón Tumefacción local blanda, secundaria a la salida del plasma desde las vénulas.

•A menudo los alergólogos estudian a los pacientes examinando la capacidad de diversos antígenos para desencadenar reacciones de este tipo cuando se aplican a la piel.

Reacción de fase tardía•Aparece entre 2 y 4 horas después

•Se caracteriza por la acumulación de neutrófilos, eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2.

•La inflamación alcanza su grado máximo en 24 horas, comienza a ceder posteriomente.

•Mastocito TNF potencia la expresión de moléculas de adhesión leucocítica en células endoteliales (Selectina E, ICAM-1).

•Puede ocurrir sin previa reacción inmediata indentificable (asma, eccema)

Enfermedades Alérgicas Humanas

•Sus manifestaciones clínicas y anatomopatológicas dependen de los tejidos en que los mediadores de los mastocitos ejercen sus efectos y de la cronicidad del proceso inflamatorio resultante.

Anafilaxis Sistémica

•Reacción de hipersensibilidad inmediata sistémica, se suele deber a un antígeno inyectado, picadura o absorción de éste a través de piel o mucosa digestiva

•Caracterizada por edema en muchos tejidos y un descenso de la PA debido a vasodilatación.

•Se acompaña de constricción de vías respiratorias, hipersensibilidad intestinal, vertido de moco en intestino y árbol respiratorio y lesiones urticariales cutáneas.

DANGER

Tratamiento:

Adrenalina y antihistamínicos

Asma Bronquial•Enfermedad inflamatoria producida por hipersensibilidad inmediata repetida y reacciones tardías pulmonares.

•Obstrucción intermitente y reversible, inflamación bronquial crónica con eosinófilos e hipertrofia de músculo liso bronquial con hiperreactividad a broncoconstrictores.

•70% de casos por hipersensibilidad inmediata mediada por IgE.

•Mediadores broncoconstrictores: leucotrienos y PAF

Tratamiento:

Corticoides (inflamación), activadores de adenilato ciclasa e inhibidores de fosfodiesterasa que degrada cAMP (relajación muscular e inhibición de degranulación mastocitaria).

Reacciones de hipersensibilidad inmediata en las vías respiratorias superiores, aparato digestivo y piel.

Polinosis (Rinitis alérgica)

•Enfermedad alérgica más frecuente.

•Hipersensibilidad inmediata en vías respiratorias superiores ante alérgenos comunes (polen, ácaros del polvo) cuando se inhalan.

•Edema en mucosa, infiltración leucocitaria con abundantes eosinófilos, secreción de moco, tos y dificultad respiratoria.

•Se asocia a conjuntivitis alérgicas con prurito ocular.

•Episodios repetidos pólipos nasales.

Tratamiento:

Antihistamínicos

Alergias Alimentarias

•Hipersensibilidad inmediata frente a alimentos ingeridos.

•Liberación de mediadores desde mastocitos de mucosa y submucosa intestinal.

•Aumento del peristaltismo y de secreción de líquidos en células del revestimiento intestinal, vómitos y diarrea.

•Es frecuente la urticaria y puede aparecer una anafilaxia sistémica (Shock Séptico).

Urticaria y Eccema (Dermatitis Atopica)

•La urticaria es en escencia una reacción de habones y eritema aguda inducida por mediadores de mastocitos.

•Aparece en respuesta a contacto directo con alérgeno o cuando éste penetra en la circulación (digestión, inyección).

•Esta reacción depende en gran medida de la histamina (receptor H1).

•Eccema crónico reacción tardía de la piel (TNF, IL-4 y otras citocinas producidas por Th2 y mastocitos)

Tratamiento:

Antihistamínicos y Corticoides (reacción tardía)

Inmunoterapia de las Enfermedades Alérgicas

•Tratamiento de las consecuencias de la hipersensibilidad inmediata

•Tratamiento dirigido a disminuir las reacciones alérgicas, mediante la disminución de IgE

Desensibilización: Se administran cantidades pequeñas y crecientes de un antígeno por vía subcutánea, durante horas hasta semanas e incluso meses.

Bibliografía

• http://www.uco.es/grupos/inmunologia-molecular/inmunologia/

• Inmunología celular y molecular, Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman. 2004.