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FIBRILLAZIONE ATRIALEFIBRILLAZIONE ATRIALE
Prof. R. Leo, MD, FACPProf. R. Leo, MD, FACP
Argomenti di discussione Perché la fibrillazione atriale è trombogenica? Quali sono i fattori associati a maggiore rischio trombo embolico Ruolo della durata degli episodi di FA Efficacia degli antipiastrinici nella prevenzione del tromboembolismo Comparazione tra TAO ed antipiastrinici Indicazioni alla TAO sec il rischio tromboembolico Rischio emorragico e punteggi di rischio emorragico NAO: Dabigatran e Rivaroxaban
Altre opzioni. Chiusura percutanea dell’auricola
DefinizioneDefinizioneAritmia caratterizzata da una rapida e disordinata attivazione elettrica degli atri (400-600 b/m) con perdita della contrazione atriale.
La trasmissione degli impulsi atriali ai ventricoli è parziale, per cui il battito cardiaco risulta irregolare e spesso rapido.
Fibrillazione atriale
Aritmia ipercinetica caratterizzata dalla mancanza di una depolarizzazione coordinata del miocardio atriale
ElettrocardiogrammaElettrocardiogrammaPulsus Inaequalis et Irregularis
Einthoven W. Le télécardiogramme. Arch Int Physiol 1906;4:132-164.
•Parossistica•Persistente•Permanente
Atrial fibrillation – ECG
1 sec
Holter monitorBenefits
Limitations
Every heartbeat recorded over 24 hours
Paroxysmal episodes recorded even without symptoms
Additional information gathered preceding the event
Only 24 hours of information
Low probability of having an event during the 24 hour observation period
Fibrillazione atrialeFibrillazione atriale
Fibrillazione atrialeFibrillazione atriale
Fibrillazione atriale: elevata rvm
FA a bassa rvm
FA: sovracarico VSx-ischemia subendocardica
Fibrillazione Atriale + BBS
Interruzione FA e ripristino RS
Fibrillazione atriale (AIAC 2013)
Parossistica: forme che terminano entro 48h o che sono interrotte entro questo periodo da CVF o CVE
Persistente: forme che persistono oltre 48h (fino a 1 anno) e/o che sono interrotte da CV dopo questo periodo (*)
Permanente: tentativi di CV inefficaci, o con recidiva immediata della FA
Fibrillazione atriale (AIAC 2013)
Di nuova insorgenza: forme documentate per la prima volta
Ricorrente: qualsiasi forma di recidiva
Silente (o asintomatica): diagnosticata a seguito di una complicanza della FA (es. ictus, tachicardiomiopatia o controllo ECG generico); comprende qualsiasi forma temporale di FA
Fibrillazione atriale (AIAC 2013)
Secondaria: forme in cui e’ possibile identificare la causa, o condizione favorente o associata
Primitiva (o isolata): forme che colpiscono individui di giovane eta’ (< 60 aa) senza segni clinici o eco di concomitante patologia cardiopolmonare ne’ ipertensione (diagnosi di esclusione)
Fibrillazione atriale (AIAC 2013)
Le diverse forme di FA non sono esclusive nello stesso pz. , ma nel tempo ogni forma puo’ virare in un’altra.
L’aritmia va quindi etichettata tenendo conto della forma di FA prevalente negli ultimi 6 mesi.
EpidemiologiaEpidemiologia E’ l’aritmia sostenuta E’ l’aritmia sostenuta più frequentepiù frequente nella nella
pratica clinica.pratica clinica. 1-2% della popolazione generale nei paesi
occidentali. In Italia
– 500.000 sono i pazienti in FA– 60.000 nuovi casi ogni anno– Nel 2050 si prevede un raddoppio di tali
numeri
Prevalenza della FA nella popolazione generale
0
2
4
6
8
10
Pre
vale
nza
%
50-59 60-69 70-79 80-89
Età
Uomo/donna: 1,5/1
FIBRILLAZIONE ATRIALE: diagnosi
Caratteristiche del polso (polso aritmico con variabilità dell’ampiezza).
ECG: Perdita dell’onda P (attivazione atriale) e comparsa dell’onda F.
Fibrillazione atriale (>350 bpm) o flutter atriale (250-350 bpm).
Atrial fibrillation is associated with worsening CV disease
Stroke CHF MIStroke mortality
Non-stroke
CV mortality
Non-CV
mortality
CV mortality
Totalmortality
Adjusted relative risk
0.00.51.01.5
2.0
2.53.03.5 Mortality Morbidity
Krahn AD et al. Am J Med 1995;98:476–84
Conditions related to atrial fibrillation
Hypertensive heart disease
Valvular disease
Coronary artery disease
Cardiomyopathy (all forms)
Pericardial disease
Intracardiac masses
Electrical disease- Sinus node dysfunction
- Familial causes
Cardiothoracic surgery
Congenital heart disease
Autonomically mediated (sympathetic or parasympathetic)
Toxin expoxure
Endocrinopathy (especially thyroid disease)
Pulmonary disease
Neurologic disorders
Idiopathic
Cardiac causes Non cardiac causes
Predisposition to atrial fibrillation
Atrial fibrillation and age
Cardiovascular riskfactors at baseline
Be older
Have cardiovascular risk factors
Have cardiovascular disease
Atrial fibrillation patients are more likely to:
40 50 60 70 80 90 0
4
8
12
16
Age
Prevalence%
Adapted from Wolf PA et al. Stroke 1992;23:1551-5
Prevalence of AF increases with heart failure, valvular heart disease or CAD
50IV (most severe)
20–29III–IV
10–26II–III
4I (least severe)
Prevalence of AF (%)NYHA class
Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030.
Increased potentialfor atrial fibrillation
Increased atrialpressures
Hypertension
High leftventricular pressures
Hypertension increases the risk of developingAF almost two-fold
Slowing of atrialconduction velocity
Impaired ventricular filling
Left atrial enlargement
Left ventricular hypertrophy
AF is a progressive disease
1 in 5 patients will progress to permanent AF
Electrical and anatomical remodelling
- Promotes occurrence and maintenance of AF Shorter atrial refractory period
Reduced contractility
The longer AF persists, the harder it becomes to restore and maintain sinus rhythm
.
Triggers of AF
Atrial distension
Stretching the atrium
Little evidence of stretch-mediated ion channels
May enhance fibrosis and promote reentrant circuits
Increased left atrial pressure due to:- congestive heart failure- hypertension
Increased right atrial pressure due to:- pneumonia- pulmonary embolism- hypoxia- chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and OSAS
Triggers of AF
Vagal stimuli
Increased vagal tone
Involves acetylcholine-mediated ion channels
Often at night
Slow heart rate, pain, cold beverages
Associated with diverticulitis and gastric reflux
Triggers of AF
Thyroid disease
Hypothyroidism or hyperthyroidism both linked to atrial fibrillation
Thyroid receptors in the heart, but no mechanism defined
Triggers of AF
Metabolic factors
“Holiday heart” (alcohol-associated atrial fibrillation)
Factors that increases sympathetic tone- stimulants- amphetamines- bronchodilators- stress
ATRI
ALFIB
AlcoholThyroid diseaseRheumatic heart disease Ischaemic heart disease Atrial myxomaLung (pulmonary embolism)PhaeochromocytomaIdiopathic Blood pressure (hypertension)
Other causes are known
What causes AF?
AF – pathogenesis
Multiple re-entry circuits with shorter wavelengths
Atrial tissues with highly variable,shorter effective refractory periods
Spiral wave of contraction
Rapid atrial rate
Pulmonary veins
Right atrium
Left atrium
Site of origin
AF – pathogenesis
Multiple re-entry circuits with shorter wavelengths
Atrial tissues with highly variable,shorter effective refractory periods
Spiral wave of contraction
Rapid atrial rate
Pulmonary veins
Right atrium
Left atrium
Site of origin
Maintenance: Lengthen the waiting
(refractory) period between excitations
AF – pathogenesis
Atrial remodelling
Mechanicalremodelling
Continuedatrial fibrillation
Facilitatedmicro-re-entry
Shortening ofaction potential
duration
“Atrial fibrillation begets atrial fibrillation”
Atrial flutter
Generation of atrial flutter
Macro-re-entrant circuit(between tricuspid valveand inferior vena cava)
250-350 BPM
Atrial flutter and atrial fibrillation
Both may occur in the same patient
Atrial flutter Atrial fibrillatonRelation not understood
Atrial fibrillation – consequences
Loss of atrial systolic function (atrial contribution to ventricular filling is lost)
Irregular rapid ventricular contractions
Abnormal blood flow and stasis in the atria
Cardiac output reduced
Formation of intra-atrial thrombus
Rightatrium
Leftatrium
Left atrial appendage (LAA)
Pulmonary trunk
LAA is the most common site of intracardial thrombus formation in AF
Auricola sinistra
2. Unstable thrombotic mass (transoesophageal echocardiography)A transoesophageal view clearly shows a large thrombus (red arrow) in the left auricle that may break away at any moment.
4. Fibrin threads (scanning electron micrograph)Fibrin forms rapidly in stagnant blood. Thrombin plays a pivotal role in the polymerisation of the fibrin strands. Red blood cells become trapped in the fibrin network as the thrombus grows.
3. Thrombus formation in the left auricle (computer graphics superimposed on in-body photograph) The irregular beating of the heart in atrial fibrillation creates ideal conditions for thrombus formation in the left auricle, especially in patients with mitral valve insufficiency.
5. Fragmentation of the thrombus (computer graphics superimposed on in-body photograph) As the size of the thrombotic mass increases, it becomes more of a threat. Especially if the heart rate is normalised, fragments of the thrombus may break away to be swept into the circulation.
6. Thrombotic material in the aortic arch (computer graphics superimposed on in-body photograph) Once fragments of the thrombus are in the blood stream they may be carried to any part of the body. Small fragments may result in a transient cerebral ischaemic attack. Larger pieces may have more devastating consequences.
7. Cerebral thromboembolism (computer graphics superimposed on in-body photograph) 25 percent of the blood flow from the heart is pumped to the brain. Cerebral thromboemboli most frequently affect the middle cerebral artery.
FA: DIMENSIONE ATTUALE DEL PROBLEMA
MORTE O GRAVE INVALIDITA’ NEL 40% DEGLI STROKE DOVUTI A FA !!!
5656
Hemodynamic Changes in LAA with AF
AFSinus Rhythm Mean peak velocity 52 cm/s Mean peak velocity 26 cm/s
Clot in the LAA on MRI Clot in the LAA on Echo Thrombus
LAA Emptying Flow Velocity Echo SignalsWith AF, LAA blood flow velocity decreases, increasing risk of thrombus formation
5757
A. 3-D CTB. Angio: Red arrow—normal MCA White arrow– absence of MCAC. CAT scan: Arrow showing LAA clot
MM00453 (01) Intl 06/09
Association of LAA Clot and Stroke
La FA aumenta il rischio di strokeLa FA aumenta il rischio di stroke
La FA comporta una condizione pro-tromboticaLa FA comporta una condizione pro-trombotica Il rischio di ictus è lo stesso indipendentemente dal fatto che Il rischio di ictus è lo stesso indipendentemente dal fatto che
il paziente sia affetto da forma parossistica o persistenteil paziente sia affetto da forma parossistica o persistente Lo stroke cardioembolico presenta una mortalità a 30 giorni Lo stroke cardioembolico presenta una mortalità a 30 giorni
del 25%del 25% L’ictus relato alla FA comporta una mortalità di ~50% a 1 L’ictus relato alla FA comporta una mortalità di ~50% a 1
annoanno
1. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988; 2. Rosamond W et al. Circulation. 2008;117:e25–146; 3.Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187; 4. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764; 5. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.
Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40:235-240
Effetti del primo evento ischemico in patienti con FA (n=597)
Gravità dell’ictus in pazienti con FAGravità dell’ictus in pazienti con FA%
pat
ient
i
Invalidante Fatale
60%
40%
0%
50%
30%
20%
10%
Atrial fibrillation – manifestations
Palpitations
Rapid heartbeat
Sudden pounding in the chest
Dizziness
Syncope
Chest discomfort
Shortness of breath
Symptoms of AF
Fibrillazione atriale: sintomi 1 Fibrillazione atriale: sintomi 1 100100
8080
6060
4040
2020
00SincopeSincope IntolleranzaIntolleranza
all’esercizioall’esercizio
Pazi
enti
(%)
Pazi
enti
(%)
AnginaAngina VertiginiVertigini DispneaDispnea
1414
2929 3333
4949
6868 69697878
AffaticabilitàAffaticabilità PalpitazioniPalpitazioni
Urgency of restoring heart rhythm
Identification and management of factors associated with arrhythmia
Impact on quality of life determines
Quality of life
Awareness of arrhythmia
Palpitations; a sensation that the heart is skipping beats, or being inappropriately fast or slow
Aware Unaware
Exercise tolerance
Loss of atrial kick
Inappropriate heart rate response
Reduced exercise tolerance
Atrial fibrillation – echocardiography
Provides important information for initial evaluation
Either transthoracic or transoesophageal echocardiography may be appropriate
Initial goal: Establish presence or absence of structural heart disease
Left atrial size is an important predictor of outcome
Transoesophageal approach needed to detect thrombi or asses left atrial apendage anatomy
Left atrial appendage
FIBRILLAZIONE ATRIALE: quadro clinico
Elevata risposta ventricolare (>100 bpm)
Normale risposta ventricolare (50-100 bpm)
Ridotta risposta ventricolare (<50 bpm)
FIBRILLAZIONE ATRIALERISCHIO TROMBO EMBOLICO
La mancata contrazione atriale comporta stasi del flusso ematico.
Rischio di formazione di trombi intra atriali.
Rischio di emboli arteriosi (soprattutto circolo cerebrale)
Progressione della FAProgressione della FA
La FA è una malattia progressiva: La FA è una malattia progressiva: * nel 14-24% la FA parossistica evolve in FA * nel 14-24% la FA parossistica evolve in FA
persistente persistente * nel 30% la FA “lone” evolve in FA permanente * nel 30% la FA “lone” evolve in FA permanente
Se non viene gestita adeguatamente la FA puo’ Se non viene gestita adeguatamente la FA puo’ determinare conseguenze temibili: danno determinare conseguenze temibili: danno emodinamico, ictus, scompenso cardiaco, morte emodinamico, ictus, scompenso cardiaco, morte
FIBRILLAZIONE ATRIALE: DIMENSIONE ATTUALE DEL PROBLEMA
1 % PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE
10% PREVALENZA DOPO 80 ANNI
4,5%/anno RISCHIO MEDIO DI STROKE
12%/anno RISCHIO DI RECIDIVA DI STROKE 15% PERCENTUALE DI STROKE SECONDARI A FA
23% PERCENTUALE DI STROKE SECONDARI A FA DOPO 80 aa
Bialy D, Lehmann MH, Schumacher DN. JACC. 1992;19:41A
La FA e’ l’aritmia che causa il maggior numero di ospedalizzazioni
Benjamin EJ et al. Circulation 1998; 98: 946-952
Rischio di morte: studio di Framingham
n = 5209; Follow-up = 40 anni8080
6060
4040
0000 22 44 66 88 1010
% d
eces
si ne
l fo
llow-
up
Follow-up (anni)
7070
5050
2020
3030
1010
9977553311
Uomini senza FADonne senza FA
Donne FAUomini con FA
In pazienti senza rilevante malattia cardiovascolare la sola presenza della FA aumenta il rischio di mortalità di 1.5 volte negli uomini e 1.9 nelle donne.
Risk of dementia in stroke-free patients diagnosed withatrial fibrillation: data from a community-based cohortYoko Miyasaka1,4, Marion E. Barnes1, Ronald C. Petersen2, Stephen S. Cha3, Kent R. Bailey3,
Bernard J. Gersh1, Grace Casaclang-Verzosa1, Walter P. Abhayaratna1, James B. Seward1,Toshiji Iwasaka4, and Teresa S.M. Tsang1*
European Heart Journal (2007) 28, 1962–1967
Demenza e deficit cognitivo sono frequenti dopo la diagnosi di FA
STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO ISCHEMICO: CHADS2 SCORE
C = CONGESTIVE HEART FAILURE
H = HYPERTENSION
A = AGE > 75 YEARS
D = DIABETES
S2 = STROKE OR TIA
1 punto per ciascuna delle seguenti condizioni: scompenso, ipertensione, età, diabete. 2 punti per pregresso stroke o tia
CHADS2 % stroke/anno
0 1,9
1 2,8
2 4
3 5,9
4 8,5
5 12,5
6 18,2
JAMA 2010
ESC GUIDELINES ON AF
CHA2DS2VASc % embolie/anno
0 0
1 1.3
2 2.2
3 3,2
4 4,0
5 6,7
6 9,8
7 10,0
8 11,1
9 19
C = CONGESTIVE HEART FAILURE
H = HYPERTENSION
A2 = AGE > 75 YEARS
D = DIABETES
S2 = STROKE, TIA, EMBOLISM
V = VASCULAR DISEASE
A = AGE 65 – 74
Sc = SEX CATEGORY (female sex)
CHA2DS2VASc score
Meccanismi della FAMeccanismi della FA
PULMONARY VEINS
MACROREENTRANT TACHYCARDIAS
HIGH FREQUENCY
SOURCES
GANGLIONATED PLEXY
Barbieri C et al Best Practice dell'Istituto Italiano di Ricerche Cliniche ed Epidemiologiche (IST.RI.C.E.)
therapeutic Approachtherapeutic ApproachAtrial FibrillationAtrial Fibrillation
Leadership. Knowledge. Community.
Drug Management of Atrial Fibrillation (Rate and Rhythm Control)
Strategies for treating atrial fibrillation
Rhythm control (including cardioversion)
OR
Rate control
PLUS
Anticoagulation therapy
Rhythm and rate control approaches
Rhythm control Cardioversion
(electrical or pharmacological)
Pharmacological agents (Class IC and III antiarrhythmics)
Surgery (maze procedure, ablation)
Device implantation (pacemaker)
Rate control Pharmacological agents
(AV node blockers)
Surgery with device implantation (ablation plus pacemaker insertion)
Pacemaker image courtesy of St Jude Medical, Inc
Rhythm control approaches
Electrical cardioversion
Pharmacological agents
Non-pharmacological approaches
Rhythm control: aims
Restore normal sinus rhythm- Cardioversion
Maintain normal sinus rhythm- Prevention of relapses of AF
Strategie controllo ritmo vs. controllo frequenza (AIAC 2013)
Superiorità della strategia del controllo del ritmo rispetto a quella del controllo della frequenza nella prevenzione del rischio di ictus/TIA
Cardioversion
Restoration of normal sinus rhythm
Pharmacological or electrical
Small acute risk of embolic events
- Effective anticoagulation therapy required prior to cardioversion
Electrical cardioversion
ECGMetalpaddle
Heart rhythmin atrial fibrillation
Cardioversionshock
Normal heartrhythm
Electrical cardioversion
Recommendations for successful cardioversion: Antiarrhythmic drugs to maintain normal sinus rhythm Anticoagulation >3 weeks before and >1 month after chemical or
electrical cardioversion, or permanently if necessary Transoesophageal echocardiogram (TEE) to detect any clot in the
left atrial appendage before cardioversion Successful cardioversion is more likely if the patient:
- has no other cardiovascular problems- has normal sized atria- has been in atrial fibrillation for a relatively short period- had factors contributing to atrial fibrillation (e.g., hyper- or
hypothyroidism)
Heart rhythmin atrial fibrillation
Cardioversionshock
Normal heartrhythm
ECGMetalpaddle
Electrical cardioversion
Specialised equipment and expertise required
Unpleasant experience for patients
Good cardioversion rates but risk of immediate or long-term recurrence
Pharmacological therapy required to prevent recurrences of AF
Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030 www.medicinenet.com
Vaughan Williams classification of antiarrhythmic agents
Verapamil, diltiazemCalcium channel blockIV
Ibutilide, sotalol*, dofetilide, amiodarone*
Potassium channel block, increase repolarisation and refractoriness
III
Propanolol, esmolol, atenolol, sotalol*
-adrenergic blockade, slow sinus rhythm, prolong PR interval
II
Propafenone, flecainide,amiodarone*
Little effect on repolarisation(most potent Na+ channel block)
ICLidocaine, tocainideShorten repolarisation IB
Quinidine, procainamide, disopyramide, amiodarone*
Prolong repolarisation IASodium channel blockI
ExamplesActionClass
Antiarrhythmics used for: 1. Conversion of AF2. Prevention of recurrence of AF
* mixed effects across different classesChaudhry GM & Haffajee CI. Crit Care Med 2000;28:N158–64
Amiodarone (AIAC 2013)
Classe III
Riduzione velocità depolarizzazione e conducibilità
Prolungamento durata potenziale azione miocardio atriale, ventricolare e delle fibre del Purkinje
Prolungamento del periodo refrattario effettivo del nodo AV
Azione antiadrenergica alfa e beta di tipo non competitivo
Amiodarone (AIAC 2013)
CVF FA e FlA;
Preparazione CVE di FA e FlA;
Applicazione elettiva nei pz. Con CAD, cardiomiopatie, valvulopatie
Amiodarone (AIAC 2013)
Controindicazioni: tireopatie, s. bradi-tachi (SSS)
Precauzioni: monitorare PA, FC, ECG
Valutare sempre FT3, FT4, TSH prima dell’infusione
Il bolo iniziale va somministrato lentamente per il rischio ipotensione
Possibili flebiti
Amiodarone (AIAC 2013)
Carico rapido > 150 mg in 10 min. > 1 fl + 100 ml SG 5%
Infusione > 6-8 fl in 500 ml SG 5% in 24h
Amiodarone e tireotossicosi (AIAC 2013)
Analogie strutturali con la tiroxina. Il 37% del suo peso e’ costituito da iodio. 200 mg > 75 mg
AIT tipo 1: tireopatia sottostante > eco: flusso parenchimale irregolare o aumentato > antitiroidei (metimazolo o propiltiouracile e perclorato di potassio)
AIT tipo 2: azione distruente diretta del farmaco (assenza di pregressa tireopatia) > eco: vascolarizzazione assente > cortisonici
Flecainide (AIAC 2013)
Classe IC
Non modifica durata potenziale azione
Diminuisce velocità di depolarizzazione
Deprime la conducibilità a tutti i livelli
Marcato effetto depressivo a livello delle vie accessorie
Flecainide (AIAC 2013)
Carico: 1-2 mg/kg in 10 min.
Infusione: 0.20 mg/kg/h
Propafenone (AIAC 2013)
Classe IC
Blocca i canali rapidi del sodio
Depressione della velocita’ di conduzione a livello di tutte le strutture cardiache
> ipotensione, bradicardia, blocchi conduzione, sincronizzazione aritmie SV
Propafenone (AIAC 2013)
Carico rapido: 2 mg/kg in 10 min
Infusione: 0.0078 mg/kg/min > 2 fl in 210 ml SG 5% a 58 ml/h (per 70 kg)
Vernakalant (AIAC 2013)
In corso di registrazione anche in Italia.
Nuovo antiaritmico relativamente atrio selettivo che blocca molteplici correnti del potassio e del sodio, causando unprolungamento del periodo refrattario effettivo atriale.
Piu’ efficace dell’amiodarone nel ripristinare il RS entro 90 min. dall’inizio dell’infusione ev
3mg/kg ev in 10 min. > se FA persiste > 2 mg/kg in 15 min.
Pharmacological cardioversion
Most effective if performed early after AF onset
Less effective than electrical cardioversion (about 50% conversion)
Risk of proarrhythmias
Class IC agents not suitable for patients with structural heart disease
Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030 www.medicinenet.com
McNamara RL et al. Ann Intern Med 2003;139:1018–33
Class IC agents Class III agents(most commonly used) (most commonly used)
Propafenone, flecainide Amiodarone, ibutilide, sotalol
Prevention of recurrence of atrial fibrillation
Normal sinus rhythm must be maintained after cardioversion
- Pharmacological or non-pharmacological strategies
Risk of embolic events
- Continued effective anticoagulation required
Trattamento upstream con farmaci non antiaritmici (AIAC 2013)
ACEI e ARB: modifica cardiopatia di fondo > riduzione insorgenza FA (prev. primaria)
Statine: effetti pleiotropici sul rimodellamento atriale (antinfiammatorio e antiossidante)
Omega 3: idem
Permanent pacemaker therapy
AF is not an accepted indication unless bradycardia is present
Moderately effective in some patients
Highly effective in some patients with strictly vagal AF
Specific preventive algorithms under development
Ventricular rate control
Pharmacological agents
Surgical procedures with device implantation
Basics of ventricular rate control
Target heart rate of 60–80 beats per minute at rest
Slow or stop conduction through AV node
Dosing of pharmacological agents requires careful monitoring
Control ventricular rate while the heart stays in AF
Verapamil, diltiazem
Rate control - calcium channel blockers
Reduce contractions by blocking the entry of calcium into heart cells
Preferred in patients with heart or lung disease
Verapamil most commonly prescribed
Can cause prolonged hypotension
Rate control - -blockers:E.g. propranolol, atenol, bisoprolol
Decrease sensitivity to adrenaline
Preferred for young, active patients
Not suitable for patients with asthma
Can cause hypotension and bradycardia
Rate control - digoxin
Most widely prescribed for rate control
Promotes AF by shortening atrial refractory period
Slow onset of effect
Little effect on ventricular rate in active patients
Sometimes used for conversion or prevention of recurrence of AF – lack of evidence to support this approach
Limitations of rate control
Atrial fibrillation still present – normal sinus rhythm not restored
Careful dose titration required
Administration with 2 or more rate-control agents is common
Can cause ‘sick sinus syndrome’ in patients with a diseased AV node
Disadvantages of cardioversion
The high relapse rate of atrial fibrillation The risk of thromboembolism
Recommendations for anticoagulation in cardioversion of atrial fibrillation
Duration Anticoagulation Anticoagulationof arrhythmia before cardioversion after cardioversion
<48 hours Not required Optional
>48 hours Vitamin K antagonists to Vitamin K antagonists toachieve INR of 2.0-3.0 for achieve INR of 2.0-3.0 for3 weeks, or >4 weeks, or
Transoesophageal Heparin, then Vitamin Kechocardiogram negative antagonists to achieve INRfor thrombus of 2.0-3-0 for >4 weeks
Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030
ABLAZIONE DELLA FA
Ablazione transcatetere della fa (IVP) Procedura di efficacia consolidata, con
complicanze definite e nel complesso non gravi Valida indicazione da eseguire in centri
qualificati, quando la FA sia fortemente sintomatica, ed i farmaci antiaritmici (almeno uno) siano inefficaci
Più efficace nei pazienti con fa parossistica (meno rimodellati)
Catheter Ablation of AF: Isolation of the pulmonary veins
Ablazione (AIAC 2013) – L’isolamento elettrico vv. polmonari
Buoni risultati nella FA parossistica (dove prevalgono triggers a partenza dalle vv. polmonari)
Ma non nella FA persistente specie di lunga durata (substrato dilatazione e fibrosi AS) > ablazione dei potenziali elettrici atriali frammentati o CFAE (complex fractioned atrial electrograms) e/o lesioni lineari a livello dell’istmo mitralico, della parete posteriore e del tetto dell’atrio sinistro.
Ablazione della FA
VP Trigger di FA (Haissaguerre et al. NEJM 1998)
VP ed AS Substrato della FA (Mandapati et al. Circ. 2000; Wu et al. Circ. 2001; Mansour et al. Circ. 2001)
F A Parossistica: F A Parossistica: Ablazione Ablazione
TranscatetereTranscatetere
F A Persistente: F A Persistente: Ablazione Ablazione
TranscatetereTranscatetere
SUBSTRATO Ablazioni lineari
CFAEs
Ablazione transcatetere (AIAC 2013) – Estensione ablazione ad altre zone AS
Maggior danno atriale
Rischio piu’ elevato di complicanze: perforazione cardiaca e pro-aritmia (FlA atipico e TA da macrorientro)
Ablazione transcatetere (AIAC 2013) – anticoagulazione
La prosecuzione della TAO con INR congruo è piu’ sicura rispetto alla strategia tradizionale di sospensione ed embricazione con eparina frazionata
Si riducono cosi’ le complicanze cardioemboliche senza aumento di emorragie maggiori o di tamponamento
Non ci sono dati conclusivi con i NAO
Ablazione transcatetere della Ablazione transcatetere della FAFA
I farmaci sono più sicuri?I farmaci sono più sicuri?
Mappaggio elettroanatomico
Malattie Cardiovascolari II – Ospedale S.Chiara – Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
Mapping elettroanatomico
Mapping elettroanatomico CARTOMERGE™ integrato
Mapping elettroanatomico CARTOMERGE™ integrato
RMN 3D Map Segmentazione
Procedura ablativa vene polmonari
Mappaggio elettroanatomico Eco integratoCartoSound – Carto 3 (Biosense Webster)
Mappaggio elettroanatomico Eco integratoCartoMerge – Carto 3 (Biosense Webster)
Ablazione transcatetere (AIAC 2013) – Efficacia a breve-medio termine (1 anno)
FA parossistica: 60-75% dopo singola procedura
FA persistente: 45-60% dopo singola procedura
L’efficacia aumenta di un’addizionale 10-15% dopo multiple procedure
Ablazione transcatetere (AIAC 2013) – Efficacia a lungo termine (> 1 anno)
A 2-5 aa.: 8-79% dopo singola procedura
FA persistente di lunga durata: 20% dopo singola procedura; 45% dopo multiple procedure (5 aa. di follow up)
L’ablazione non puo’ quindi essere considerata ad oggi come una cura definitiva, ma come un’opzione terapeutica, al pari dei farmaci antiaritmici, da utilizzare per un miglior controllo dell’aritmia e dei suoi sintomi.
WARFARIN:una storia esemplare nella ricerca in
medicina
WisconsinAlumniResearchFoundation
1933
1953
1940
RIDUZIONE DEL RISCHIO DI STROKE: METANALISI DEI PRINCIPALI TRIALS
100% 50% 0 - 50% - 100%
Riduzione del rischio relativo
Warfarin meglio Warfarin peggio
AFASAK I 1989
SPAF I 1991
CAFA 1991
SPINAF 1992
BAATAF 1990
EAFT 1993
TUTTI I TRIALS
Hart RG, Ann Intern Med, 2007;146:857
WARFARIN vs PLACEBO O CONTROLLO
RIDUZIONE DEL RISCHIO DI STROKE: METANALISI DEI PRINCIPALI TRIALS WARFARIN VS ANTIAGGREGANTI Riduzione del rischio relativo
AFASAK I 1989AFASAK II 1998Chinese ATAFS 2006EAFT 1993PATAF 1999SPAF II 1994
Età < 75Età > 75
TRIALS CON ASPIRINASIFA 1997ACTIWE - W 2006 NASPEAF 2004 TRIALS CON TUTTI GLI ANTIAGGREGANTI
Antiaggreganti meglio
Hart RG, Ann Intern Med, 2007;146:857
Warfarin meglio100% - 100%50% - 50%0
LINEE GUIDA DI PROFILASSI ANTITROMBOTICA NELLA FANV
CATEGORIA DI RISCHIO TRATTAMENTO
ELEVATO: pregresso stroke/tia/tromboembolia sistemica
o ≥ 2 fattori di rischio tra: età > 75 aa, storia di ipertensione, diabete, scompenso o disfunzione ventricolare sinistra
TAO (INR 2.0 -3.0)
INTERMEDIO:1 fattore di rischio tra: età > 75 aa, storia di ipertensione, diabete, scompenso o disfunzione ventricolare sinistra
TAO (INR 2.0 -3.0)O ASPIRINA
BASSO:Età ≤ 75 aa, nessun fattore di rischio
ASPIRINA
ACC/AHA/ESC Guidelines 2006ACCP Guidelines 2008
(parossistica, persistente, permanente)
ESC GUIDELINES ON ATRIAL FIBRILLATION
CATEGORIA DI RISCHIO TRATTAMENTO
ELEVATO (CHA2DS2VASc ≥ 2) TAO
INTERMEDIO (CHA2DS2VASc = 1) TAO O ASPIRINA
(meglio TAO)
BASSO (CHA2DS2VASc = 0) ASPIRINA o niente (meglio niente)
TargetINR
(2.0–3.0)
I VKA hanno un ristretto range terapeutico
International Normalized Ratio (INR)<1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6–4.0 4.1–4.5 >4.5
0
20
40
60
80
Even
ti /
1000
paz
ient
i-ann
o
L’effetto anticoagulante dei VKA è ottimale quando le dosi terapeutiche vengono mantenute entro un range molto stretto
Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026.
Ictus ischemicoEmorragia intracranica
CONTROLLO DELL’INR NEL MONDO REALE:usual care vs anticoagulation services
0
5
10
15
20
25
30
0-20% 21-40% 41-60% 61-80% 81-100%% time spent in therapeutic INR range
% d
i paz
ient
i
60% of time in INR range in clinical trials and in anticoagulation services
Witt DM, Chest 2005
Anticoagulation service Usual care
ANTICOAGULATION CLINIC vs
USUAL MEDICAL CARE
AC UMC p
EMORRAGIE MAGGIORI (%/anno) 1,6 3,9 < 0,05
TROMBOEMBOLISMO (%/anno) 3,3 11,8 < 0,05
% VALORI DI INR > 5 (TARGET 2-3) 7 14,7 < 0,001
% VALORI DI INR < 2 (TARGET 2,5 – 4,5) 13 23,8 < 0,001
INR MEDIO AL TEMPO DELL’EVENTO (emorragia maggiore) 5,6 35,51 < 0,05
COSTI DELLE OSPEDALIZZAZIONI CORRELATE ALLA TAO (per paz x anno) 343 $ 1642 $
Chiquette E, Arch Intern Med 1998; 158: 1641-1647
ESC GUIDELINES ON ATRIAL FIBRILLATION
HAS – BLED bleeding risk score
H Hypertension 1 point
A Abnormal renal and liver function
1 point for each
S Stroke 1 point
B Bleeding 1 point
L Labile INR 1 point
E Elderly (age > 65) 1 point
D Drugs or alcohol 1 point for each
…Score ≥ 3 indicates high risk and some caution and regular review of the patient is needed following initiation antithrombotic therapy…..
FIBRILLAZIONE ATRIALE + MALATTIA CORONARICA: DIMENSIONE DEL PROBLEMA
1-2% PREVALENZA DELLA FA NELLA POPOLAZIONE GENERALE
70-80% DEI PAZIENTI IN FA HANNO INDICAZIONE A TAO
MALATTIA CORONARICA NEL 20-30% DEI PAZIENTI CON FA E INDICAZIONE A TAO
1-2 MILIONI DI PAZIENTI ANTICOAGULATI IN EUROPA SONO CANDIDATI A RIVASCOLARIZZAZIONE, DI SOLITO PERCUTANEA, DI SOLITO CON STENT
Lip GYH, Thromb Haemost 2010
Haemorrhagic risk Clinical Setting Stent implanted Anticoagulation regimen
ESC guidelines atrial fibrillation 2010
STRATEGIE ANTITROMBOTICHE DOPO STENTING CORONARICO IN PAZIENTI CON INDICAZIONE A TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE PER FA
LA DIFFICILE GESTIONE DEL FARMACO
+??
NAO: non necessitano monitoraggio INR
(anti IIa) Dabigatran (anti Xa) Rivaroxaban
Apixaban Endoxaban
NAO: quale scegliere
Un confronto diretto fra le varie molecole non e’ ancora possibile in considerazione delle differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche
NAO: nei pz. Warfarin-naive son da preferire al warfarin in presenza di:
Difficoltà logistiche TAO;Pregresso ictus ischemico;Pregressa emorragia intracranica;Giovane eta’.Paziente candidato alla CVE.
NAO: nei pz. Warfarin-experienced è proponibile lo switch
Difficoltà logistiche TAO;Labilità INR;Impiego giornaliero bassi dosaggi Warfarin (8-10 mg/sett.);Pregressa emorragia maggiore;Impiego lungo termine farmaci interferenti con il Warfarin;Pregressa emorragia cerebrale in corso di terapia con Warfarin con INR in range terapeutico;Pregresso ictus/TIA in corso di terapia con Warfarin con INR in range terapeutico.
NAO: vantaggio farmacodinamico
- mantengono inalterati i livelli di PC e PS, vit. K-dip., che svolgono un importante ruolo di feed-back negativo sulla formazione di trombina; - sono in grado di inibire sia i substrati in fase fluida che quelli legati alla fibrina;- hanno anche attività profibrinolitica;- presentano un grado di interferenza con farmaci e dieta chiaramente inferiore a quanto si riscontra con i VKA.
NAO: potenziali svantaggi
- mancanza di antidoti in caso di sovradosaggio o emorragie;-necessità di un aggiustamento empirico del dosaggio, essendo difficile monitorare il loro effetto con gli attuali test laboratoristici; - difficoltà di controllare l'aderenza del paziente (che spesso ha poca consapevolezza).
Dabigatran etexilato
• Dabigatran etexilato, molecola di piccole dimensioni, è un nuovo inibitore diretto e reversibile della trombina (DTI)
• Il profarmaco dabigatran etexilate si somministra per via orale
Dabigatran etexilatoNH2 N
NH
N
N
CH3
N
OO
O
N
O
O CH3
CH3
Factor IIFactor II(Prothrombin)(Prothrombin)
FibrinogenFibrinogen
XII VII
X
XIIX
Direct Thrombin Inhibition
XIIaXIIa
ThrombinThrombin
VIIaVIIaXIaXIa
FibrinFibrin
IXaIXaXaXa
Tissue Tissue FactorFactor
Dabigatran (oral)Dabigatran (oral)
Warfarin
Inibitori Xa - Trombina
NAO: Dabigatran exilato
- viene somministrato come profarmaco;- la sua concentrazione plasmatica è proporzionale alla dose;- il massimo effetto sui parametri della coagulazione coincide con la massima concentrazione plasmatica (Tmax 0,5-2 ore); - assorbimento rapido, come la comparsa degli effetti farmacologici. - una volta attivo, è in grado di inibire direttamente, con elevata affinità e specificità, sia la trombina libera che quella legata al coagulo, consentendo la prevenzione della formazione del trombo e la lisi di quello già formatosi.
NAO: Dabigatran exilatoFarmacocinetica
- biodisponibilità assoluta pari a ca. il 65% (la bassa biodisponibilità è la ragione per cui le capsule contengono dosaggi relativamente elevati di profarmaco);-basso potenziale di legame alle proteine plasmatiche;- emivita di 12-14 h;- escrezione prevalentemente renale (85%);
NAO: Dabigatran exilato
- il profarmaco ed i suoi metaboliti non sono metabolizzati dal cit. P450, cosicchè assai scarso risulta il livello di interazione farmaco-farmaco e quello con gli alimenti.- il profilo farmacodinamico e farmacocinetico è, in sostanza, del tutto prevedibile e riproducibile ed è caratterizzato da una bassa variabilità intra-individuale.
NAO: Dabigatran – interazione con la Gp-P, responsabile del riassorbimento nel lume intestinale
- Potenti induttori: rifampicina, carbamazepina, fenitoina, inibitori delle proteasi ne riducono l’esposizione sistemica e non sono non indicati in associazione. - Forti inibitori: antifungini (itraconazolo e ketoconazolo ad uso sistemico), ciclosporina, tacrolimus, ed il Dronedarone, ne aumentano il tempo di esposizione e sono, quindi controindicati in associazione.Inibitori meno potenti della Gp-P: aspirina, FANS, SSRI o SNRI, Clopridogrel e Ticagrelor > necessità aggiustamento di dosaggio.Tra i farmaci utilizzati per il controllo della frequenza nella FA, richiedono una riduzione della posologia Amiodarone e Verapamil, anch’essi inibitori della Gp-P.
NAO: Dabigatran – dosaggio150 mg b.i.d. > 110 mg b.i.d. - pazienti > 80 aa - elevato rischio di sanguinamento (HAS-BLED ≥ 3), - insufficienza renale cronica (filtrato glomerulare 30-49 ml/min);- già in terapia con Verapamil. Sovradosaggio > non esiste un antidoto in grado di neutralizzarne gli effetti. L’emodialisi rimuove circa il 62% del farmaco a 2 ore e il 64% a 4 ore (dato il suo scarso legame con le proteine plasmatiche)
ConclusioniEntrambi i dosaggi di dabigatran forniscono vantaggi diversi e complementari rispetto a warfarin
– 150 mg due volte al giorno presenta una efficacia superiore con un’incidenza di sanguinamento maggiore sovrapponibile
– 110 mg due volte al giorno presenta un’incidenza significativamente inferiore di sanguinamenti maggiori con efficacia sovrapponibile
– E’ stato osservato un beneficio clinico netto sovrapponibile con i due dosaggi di dabigatran
.
DABIGATRAN vs WARFARIN
• Dose fissa
• Breve emivita
• Farmacocinetica prevedibile
• Poche interazioni con altri farmaci
• NON NECESSARIO MONITORAGGIO DELLA COAGULAZIONE
X
COSTI DELLA PROFILASSI EMBOLICA*
Un mese di warfarin (5 mg die) = 2,13 euro
Un mese di dabigatran (110 mg x 2) = 143,70 euro
Il warfarin è uno dei 15 farmaci più prescritti
* In Irlanda: Barry M, N Engl JMed 2009Riduzione dei costi delle complicanze emorragiche (dabigatran 110
mg x 2)Riduzione dei costi dello stroke ischemico (dabigatran 150 mg x 2)Necessità di considerare i costi del monitoraggio con il warfarin
Gage B.F. N Engl JMed 2009
NAO: Rivaroxaban - dosaggio20 mg/die > da regolare in base alla funzionalità renale: GFR ≥ 50ml/min: 20 mg/dieGFR 50-30ml/min: riduzione a 15mg/die, GFR 30-15ml/min: 15 mg/die ma sotto stretto monitoraggio della funzionalità renale, GFR < 15ml/min, è controindicato.
Chiusura percutanea dell’auricola sinistra
Possibili indicazioni
• Eventi tromboembolici durante corretta terapia anticoagulante
• Rischio emorragico di terapia anticoagulante molto elevato (HAS_BLED > 3)
Chiusura percutanea dell’auricola sinistra
Procedura
• Percutanea accedendo all’ASx per via transettale
• Dispositivi disponibili: Watchman e Amplazer Cardiac Plug
Messaggi da portare a casa
• La fibrillazione atriale è aritmia ad elevato rischio di eventi tromboembolici
• Età, ipertensione , diabete, malattia cardiovascolare, pregresso evento tromboembolico sono fattori di rischio per eventi TE
• La terapia con anticoagulante orale è indicata per ridurre gli eventi in caso di rischio medio o elevato.
Messaggi da portare a casa (2)
• La TAO comporta un aumento del rischio emorragico. Anche se il risultato netto è favorevole, il rischio emorragico va considerato nell’indicazione alla TAO
• I NAO dabigatran e rivaroxaban sono una valida alternativa ai VKA: non richiedono il monitoraggio INR
Messaggi da portare a casa (3)
• Una ulteriore alternativa, da utilizzarsi in alternativa alla TAO, è la chiusura meccanica dell’auricola. Al momento la procedura presenta un eccesso di complicanze periprocedurali
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