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HÉPATITES VIRALES B ET C ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE
DU hépatites virales Janvier 2012
Pascal LEBRAYService d’hépato-gastroentérologiePitié-Salpêtrière
PLAN
1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque
2. Pièges diagnostiques
3. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo
4. Progrès: le traitement du VHB. Avenir: traitement du VHC
3. Principes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+
1.ÉPIDÉMIOLOGIE VIRALE
TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE B CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES
Diagnostics différentiels Réactivation ou Infection chronique prégreffe du receveur Séroréversion sur infection occulte du receveur (anti-HBc +/
Ag HBs - )
Avant 1991 : Contamination fréquente
Donneur Ag HBs + (< 1986) >> AcHBc + sans prophylaxie, (>10% population en IdF)
Transfusion Sanguine (< 1986) Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006 Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992,
Harpaz R, NEJM 1996
Depuis 1991: Contamination exceptionnelle
Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique
Contage familial ou sexuel
>20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo
RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++
4
23
5
87
21
17
89
2
0 0 0 00
5
10
15
20
25
1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
Incidence:1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]1995-1998 : 0 %
Mesures d’hygiène drastiques• Matériel unique +• Dissociation dans le temps
Matériel à usage unique pour BEV
TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE C CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES
Transplantation avant 1991
Donneurs Ac HCV + (3% population médicalisée en IdF) Risque de transmission = 60-80% PCR HCV+ ARN HCV détectable dans le myocarde
Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999 Transfusion Sanguine
Car risque de transmission = 80%
Transplantation depuis 1991
aux USA : 261 (2%) de greffes via donneur AcHCV+ entre 1994 et 2003 si UNOS 1 ou greffe marginale
en France: NON car depuis fin 2004 utilisation uniquement de greffons « dérogatoires » AcHCV+ si receveur PCR VHC positif (QS)
Transmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996
> 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +
PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE B APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE :
Auteur
Cadranel (GHPS)
Drescher
Wedemeyer
Lunel (GHPS)
Grossi
GHPS 2004-2009
Année
1991
1994
1998
2000
2001
2010
Etude
rétrospective
rétrospective
rétrospective
prospective
rétrospective
Données ABM
N
80
243
436
874
781
358
% AgHBs+
16
27
17
9
2,5
1,4
< 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+
PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE C APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Auteur
Cadranel
Lunel
Lunel
PS 2004-2009
Année
1991
1995
2000
2010
Etude
rétrospective
rétrospective
Rétrospective
Données ABM
N
80
469
874
358
Ac VHC+
(%)
20
PCR +
(%)
Pré TC
Ac ou PCR+
(%)
0
4
1
2,5 (PCR+ in 8/9)
Post TC
10,4 7
< 5 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+
2.DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS
HÉPATITE B OU C APRÈS GREFFE CARDIAQUE : SE MÉFIER DES PIÈGES DIAGNOSTIQUES
Etiologies d’une cytolyse > 5 N ou cholestase aigue après greffe cardiaque:
Dysfonction myocardique, Sepsis Hépatite médicamenteuse (bactrim, IS, hypolipémiants) Lithiase de la VBP (++ si Néoral) CMV…HEV aigue ou chronique, EBV, HSV …. Réactivation HBV Fibrose Hépatique Cholestasiante B ou C (sur infection
préexistante ou de novo) ….IgM HAV,
Diag hépatite à HBV(+) si Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic
Diag HCV(+) : PCR HCV+ > 4 log / pas d’autre diagnostic
Cas clinique 1 : Seroreversion B >10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur 01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère 07/07 : Ac HBs+ Ag HBs+, PCR HBV > 105 log UI/ml, ALT> 5n 11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1
Séroréversion possible si IS majorée
Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème ou 3ème génération faussement négative
patient greffé depuis 15 ans, hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH IRC pré dialyse Sérologies HCV toujours négatives PCR + sur analyse rétrospective du sérum
Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque
Cas clinique 3: L’alcool n’explique pas tout …..
Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme chronique
Hépatopathie chronique post greffe étiquetée alcoolique Cinétiques des transaminases et des GGT non corrélés depuis 1,5 ans à
la consommation d’alcool Aggravation nette lors d’une post cure de 3 mois
Bilan étiologique négatif sauf PCR HEV+ sur sérum Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant la post
cure, positive après
FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure en Savoie
Sous Ribavirine 600 mg/j: Normalisation des ALT et GGT à M1 et M3, PCR HEV négative à M3
Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque
3. HISTOIRE NATURELLE DES HÉPATITES VIRALES PRÉEXISTANTES OU DE NOVO
Greffe
Sur Hépatopathie mixte préexistante
• Foie cardiaque /OH /NASH (+++)
Greffon positif (<3%) Ac Hbc+/ PCR VHC+
Contage périopératoire
Degré d’immunosuppression
Facteurs influençant l’évolution spontanée des hépatites B et C Protection anti-VHB
Vacciné / guéri / naïfSous prophylaxieContage tardif
Bol
us
HÉPATITES DE NOVO: EVOLUTION SPONTANÉE
60% Infection virale B ou C chronique active +++
Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE
35% Portage asymptomatique
Malgré une charge virale souvent très élevée
5% Hépatopathie aigue, subaigue
Hépatite fibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997
Lau, Gastroenterology 1992 Réactivation virale B
Décès rapide
HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Hépatite chronique ou de novo Début avant M3 Évolution subfulminante Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire,
péricholangite) mimant une obstruction biliaire Fibrose portale extensive Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml PCR in situ : 80% des hépatocytes +
Lim et al. Gastroenterology 1994
Auteur
Cadranel
Zein
Smith
Fagiuoli
Ong
Année
1991
1995
1995
1997
1999
n
20/80
4/59
6/?
12/155
23/485
Evolution
1 cirrhose (M14)
1 FHC
2 IHC* (M45,M87)
2 IHC* (M50,M56)
4 FCH (3 décès)
* insuffisance hépatocellulaire
HÉPATITE C DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
HÉPATITE C DE NOVO : SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE
Registre US des transplantés cardiaques (1994-2003)Suivi médian de 4 ansRégression logistique + pondérationAjustement selon l’âge du receveur et le statut VHC du receveur
Mortalité (Donneur Ac HCV+ vs HCV -)• à 1 an: 16.9% vs 8.2% • à 5 years : 41.8% vs 18.5% • à 10 years : 50.6% vs 24.3% (P<.001).
• ↑ décès hépatique: 13.7% vs 0.4% • ↑ décès par coronaropathie: 8.8% vs 4%• ↓ rejet cardiaque: 7.8% vs 16.5%
Gasink LB: JAMA 2006
HÉPATITE B DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Grossi2001
Lunel2000
Wedemeyer1998
Nb
11 (de novo/ R+)
69(95%de novo)
74(93% de novo)
Apparition Ag HBs
21 mois(5-130)
22 mois
25 mois
% hépatite chronique
45% sévère
84% à 1 an(ALT)
100 %
HBV-DNA>5 log10
9+ / 11
CV élevée
Histologie/ Décès
3 décès
3 (sub)fulm 2 cirrhoses
3 décès (37% des décès)
F3-F4 : 56%17% de décès
Suivi (ans)
8.5
9
HÉPATITE B DE NOVO: SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE
Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998
HBV DNA élevée (85% des cas)56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans 2 CHC Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans
(vs. 0% si traitement antiviral efficace)
p < 0.05
HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2)
US SRTR 1993-2007 (103 centres) Ac VHC D- / R+ , monogreffe suivi moyen 5,6 ans
surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9 et 12,4% vs. 0,4 et 7,2%)
Lee I , JHLT 2011
Survie à long terme inférieure si receveur HCV+
n Survie 1 an (%)*
5 ans* 10 ans *
15 ans*
R HCV+ 443 90.6 73.7 46.9 25.2
R HCV - 20.244 91.8 77.1 56.6 37.3
* P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)
4.TRAITEMENT DES HÉPATITES VIRALES B ET C ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C AVANT TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Si fibrose évolué (> F2) car traitement IMPOSSIBLE en post greffe et évolution péjorative ultérieure (QS)
Risque en phase d’insuffisance cardiaque terminale: Interferon pegylé : Cardiomyopathie (Troubles du rythme) Ribavirine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance
cardiaque Antiprotéases : Anémie majorée
A discuter si: Traitement court (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR sous antiprotéase,
CV faible, IL28B favorable), fibrose F3-F4 absence de risque ischémique ou de cardiopathie dysrythmique
non appareillée hors décompensation cardiaque aigue sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)
Cas cliniques : Patient 1: Cardiopathie congénitale + ex-IVDU, ascite, génotype 2 et F2, réponse virologique
puis ILA fatale per TTT Patient 2: Cardiopathie droite dysrythmique appareillée + OH + ex-IVDU, ascite ,génotype 2,
F4, SVR sousPEG-Riba efficace x 9 mois, pas de décompensation perTTT, en attente de double greffe cœur-foie
CIRRHOSE ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE : DONNÉES PRÉLIMINAIRES
Absence de cirrhose 75%
(dont HNR 5O%)
(Pré) Cirrhose25%
Lebray P, AASLD 2008, p.568
• 22% de mortalité à 3 mois (n=9) • Discuter la transplantation cœur-
foie
• > 50% de mortalité à 3 mois • Discuter la contre indication à la greffe cardiaque
EVALUATION PRÉGREFFE CARDIAQUE DU RECEVEUR HBV OU HCV+
cardiaque
Cas clinique 3 :
Patient transplanté cardiaque (1987) HCV+ de novo non traité A1F1 (1999) Bilan pour Retransplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose
(2007)
L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan
Pré greffe Post greffe M + 6
ALT nl nl 64 UI/l
Fibroscan 44,3 kPa 3,8 kPa 6,4 kPa
Fibrotest F1 A1F1
PBH Congestion A1F1
Lebray P, Hepatology 2009
Le fibrotest est fréquemment ininterprétable (40% des cas)
la PBH reste un « gold standard imparfait »
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
INTERFERON contre indiqué Wang BY, Ann Thorac Surg 2010
Ribavirine et monothérapie: pas d’étude
Antiprotéases : pas d’étude
Acide ursodesoxycholique: réponse biochimique
AVENIR ……multithérapies avec antiprotéase + antipolymérase +
ribavirine ? ……Interféron Pegylé + Riba à distance de la greffe ???
INTERFERON À DISTANCE DE LA TC ?
Étude pilote, ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ): n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-
HBe+) 8,5 ans post TC [7-16] 6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14) Rejet :
1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine)
Pas d’augmentation du taux de rejet vs. contrôles Réponse :
Répondeurs biologiques : 7/7 ALT normales persistantes à 1 an : 6/7 Répondeurs virologiques : 6/7 PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !!
Fagiuoli, Transplantation 2003
Immunostimulation par IFN limité par une tolérance tardive ?
n = 3, HCV+ gen 1b, CV> 5 log
PEG2b-Riba classique
Echo, BNP, biopsies endomyocardiques
SVR : 2/3
1 Arrêt prématuré pour Anémie sévère
ACR : 0%
délai de surveillance, délai post TC, F…..?
Durante-Mangoni E, Transplant Proc 2011
TRAITEMENT DU RECEVEUR HBV+ : RÉACTIVATION FREQUENTE
9 patients Ag HBs+ inactifs pré greffe ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml Réactivation post greffe: 7/9 Contrôle par Lamivudine : 7/7 Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7 Contrôle par Adéfovir : 3/3
Zampino R, Transplantation 2005
• Patient Ag HBs+: Poursuite d’un traitement efficace si indication
• HBV inactif: Traitement prophylactique ou dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3 mois)
• Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3 mois)
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B ACTIVE APRES TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o) Hépatite aiguë sévère ou chronique active Efficace et bien tolérée
Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion AgAc anti-HBe et amélioration histologique.
Résistance fréquente à moyen terme 63% après 14 mois
Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)
Entécavir (Baraclude) (1 cp/j ) Ténofovir (Viread) (1 cp/j) > Adéfovir (Hepsera)
Tous à adapter à la Cl. Créat+++
Interferon contre indiqué !! (rejet+++)
Dulai, Transplantation 1999, Grossi, Transplant Proc 2001,Ko, J Heart Lung Transpl 2001
TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE B DE NOVO POST TC: RÉSULTATS À LONG TERME N = 20, FU 8 ans (1996-2004) 95% de novo, 90% Ag HBe+ F4 = 60% , HBV inactif (non traité) = 5% Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances Adéfovir : 3 VR ou Ténofovir : 1 RV Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%) Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3 1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès lié au
foie
Potthoff A, J Viral Hep 2006
Traitement prophylactique non démontréIndications classiques (HBV répliquante et active)Monothérapie efficace Si CV élevée, risque de résistance des analogues de 1ère génération ETV et/ou TNF d’emblée ?
4. GREFFE CARDIAQUE ÀDONNEUR ANTI-HBC+/AG HBS- OU ANTI-VHC+
Objectifs augmenter le pool de greffons Limiter la mortalité sur liste Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post
greffe
pool de donneurs en Ile de France: Ac HBc + : 13% Ac VHC+ : 1 à 5%
DONNEUR + : RÉGLEMENTATIONS DEPUIS 2006
Si urgence vitale : Donneur Ag HBs+
Si « absence d’alternative et pronostic vital engagé » :
Et Consentement / inscription ABM du patient
Donneur Ac HBc+ /Ag HBs- : chez receveur naïf ou non
Donneur Ac HCV+ : si receveur PCR HCV positif
DONNEUR ANTI-HBC + À RISQUE ? : NON
De Feo, Transplantation Proceedings 2005
• Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002• Analyse rétrospective du sérum des receveurs• Greffon AgHBs- / Ac HBc+• Pas de prophylaxie
SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES (2006-2008)(TOUT ORGANES)
Donneurs effectifs : 274 Donneurs anti-HBc+ et 6 Donneurs Ac VHC+ (sur
69 proposés) Receveurs :
5% de greffes supplémentaires ! 572 greffes anti-HBc+ dont TR (412), TH (125), TC(21),
TP (13), Visage (1) acune transmission du VHB chez le receveur vacciné 4 receveurs hépatiques et non vaccinés contaminés 8% séroconversion anti-HBc … à suivre
12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1) 40% de Donneur PCR +
+/- changement de génotype chez le receveur
Sous-utilisation en TC : 7.5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés <2% des greffes cardiaques sont des greffes dérogatoires
Donneur HBc+
IMPORTANCE DE LA VACCINATION ANTI-VHB EN PRÉ GREFFE
Carence de protection 6% des patients transplantés sont vaccinés
65% absence de protection26% guéris Grossi, 2001
Déficit de réponse humorale 40% de séroconversion post vaccinale 20% si NYHA 4 50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005
Risque mineur si vacciné ? 23 Receveurs Ac HBs + Pas de prophylaxie antivirale Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings 2004
Dépister et vacciner précocement si indication TC
Donneur: sérologie VHC+ Protocoles dérogatoires (AFSSAPS)
HÉPATITE B ET C EN TRANSPLANTATION CARDIAQUE: CONCLUSIONS
Receveurs HBV ou HCV+ évaluation histologique+++ Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère traitement prégreffe : classique si HBV, HCV: discuter Peg/RBV sous
contrôle discuter greffe combinée cœur/foie si F3-4
Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale traitement du VHB attendre pour le VHC+ si possible dépistage de la cirrhose et du CHC penser à l’hépatite E
Greffes dérogatoires depuis 2006 vaccination anti-VHB systématique en prégreffe IgHBs > 100 UI/l voire analogue à vie car réactivation virale
potentielle
AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++
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