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Test génétique en endocrinologie : comment faire en pratique ? par Anne-Paule Gimenez-Roqueplo
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TEST GÉNÉTIQUE EN ENDOCRINOLOGIECOMMENT FAIRE EN PRATIQUE ?
Anne-Paule GIMENEZ-ROQUEPLOService de Génétique, Hôpital européen Georges Pompidou;
INSERM UMR970, Equipe 13: phéochromocytomes et paragangliomes, de la génétique à la thérapie ciblée, PARCC@HEGP;
Université Paris Descartes
LE CADRE LEGISLATIF
Législation en vigueur
Révision des lois de bioéthique
Loi n°2011-814 du 7 Juillet 2011 relative à la bioéthique concernant l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne à des fins médicales
Décret n°2013-527 du 20 juin 2013 relatif aux conditions de mise en œuvre de l’information de la parentèle dans le cadre d’un examen des caractéristiques génétiques à finalité médicale.
Arrêté du 27 Mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques en génétique constitutionnelle à des fins médicales (Hors diagnostic prénatal) + publication du document ABM/HAS
Arrêté du 20 juin 2013 fixant le modèle de lettre adressée par le médecin aux membres de la famille potentiellement concernés en application de l’article R.1131-20-2 du CSP
Principes du test génétique
1. Test diagnostique ≠ Test présymptomatique
2. Décision de faire le test lors d’une consultation individuelle
3. Informations délivrées de façon loyale sur la maladie et les conséquences du test
4. Recueil du consentement par écrit
5. Respect du droit de ne pas savoir
6. Tests réalisés et interprétés par des laboratoires et praticiens agréés
7. Résultat du test rendu au médecin prescripteur uniquement
8. Communication du résultat au patient par le prescripteur lors d’une consultation individuelle
9. Respect du secret médical
10. Information de la parentèle
Prescription
Le prescripteur Un médecin généticien (conseiller en génétique) ou un médecin non généticien spécialisé connaissant la situation clinique, les conséquences familiales, capable d’interpréter les résultat et travaillant en liaison avec une équipe de génétique clinique.
Modalités de prescription
1) Prescription à visée diagnostique chez une personne maladeDans le cadre d’une consultation médicale adaptée
2) Prescription chez un sujet asymptomatiqueDans le cadre d’une consultation individuelle par un médecin exerçant au sein d’une équipe pluridisciplinaire de prise en charge des patients asymptomatiques, en raison des conséquences potentiellement délétères d’une information incomplète ou mal comprise. Cette équipe, dotée d’un protocole type de prise en charge et déclarée auprès de l’Agence de la biomédecine, doit valider la bonne préparation de la personne à la réalisation du test.
Cas particulier du sujet mineur Notion de bénéfice médical immédiat
Prescription
Information appropriée, adaptée au degré de maturité et de compréhension, par un praticien spécialisé compétent.
Elle doit être résumée dans un document rédigé de manière loyale, claire et appropriée
Elle doit porter sur: 1. Finalité du test2. Spécificités de la maladie3. Possibilités de prévention, de traitement, de diagnostic prénatal4. Conséquences familiales du résultat du test5. Limites des tests génétiques6. Le risque éventuel d’identification de caractéristiques génétiques sans relation directe avec
la prescription7. La liberté de chacun de recourir ou non au test et d’en connaître les résultats8. Les modalités de communication du résultat et les délais probables9. La possibilité, le cas échéant, de transmission du résultat au responsable du centre
d’assistance médicale à la procréation si la personne a fait don de ses gamètes10.L’information à la parentèle
Une personne soumise à un test génétique est informée avant la prescription: de son obligation d’informer directement ou indirectement ses apparentés potentiellement concernés dès lors que l’anomalie génétique grave est diagnostiquée ; des conséquences d’un éventuel refus de sa part de transmettre cette information.
Le consentement écrit doit être préalable à l’examen génétique, libre, éclairé, révocable
Réalisation du test
Liens étroits entre les prescripteurs et les laboratoires
Les laboratoires doivent être accrédités, autorisés par l’ARS compétente, organisés en réseau. Ils doivent fournir un rapport annuel d’activité à l’Agence de la biomédecine et à leur ARS
Les praticiens validant les résultats doivent être agréés par l’Agence de la biomédecine.
Ils peuvent modifier, en fonction des recommandations professionnelles et arbres décisionnels publiés, les prescriptions en concertation avec le prescripteur initial.
Ils interprètent le test en fonction de l’analyse génétique et des informations fournies dans le cadre de la prescription.
Communication du résultat
Le résultat du test génétique ne doit pas être directement communiqué au patient par le laboratoire mais par le prescripteur lors d’une consultation individuelle
La communication du résultat doit s’accompagner d’informations sur: 1. les conséquences pour l’individu;2. les conséquences familiales du résultat du test;3. les modalités d’information de la parentèle,4. les modalités, le cas échéant, de transmission du résultat au responsable du
centre d’assistance médicale à la procréation si la personne a fait don de ses gamètes,
et être résumée dans un document rédigé de manière loyale, claire et appropriée.
Une copie du résultat du laboratoire doit être remise au patient.
Si nécessaire, la personne doit être orientée vers une consultation de conseil génétique complémentaire ou vers un praticien spécialiste ou un centre de référence.
Le recours à un accompagnement psychologique doit pouvoir être envisagé dans tous les cas
Information de la parentèle
ORGANISATION EN PRATIQUE
Généticien AP Gimenez-Roqueplo Psychiatre K Lahlou-Laforêt Conseiller en Génétique JM Mazzella Secrétaires I Duplessis D’Argentré et P Van Vaeck Infirmières de la consultation
Pédiatres JC Carel et D Zenaty (Hôpital Robert Debré) Réseau national de correspondants endocrinologues, chirurgiens, généticiens,
pédiatres, médecins nucléaires et radiologues (PHRC PGL.EVA 2004)
Equipe pluridisciplinaire d’oncogénétique dédiée aux tumeurs endocrines (adultes & enfants)
Protocole de prise en charge des adultes
11èreère étape étape
Information, anticipation,
décision
3ème étape
Annonce du résultat définitif
22èmeème étape étape
Annonce du résultat provisoire
1er prélèvement
Consultation avec Généticien puis Psychiatre à chaque étape
2ème prélèvement
Staff StaffStaff
1ère Consultation : - Information sur la maladie suspectée, etc.. (remise de la brochure)- Aborder le sujet de l’information aux apparentés avant le test- Questionner le patient sur l’éventualité d’un don de gamètes à noter dans le dossier médical- Signature du consentement éclairé (version 2013 adaptée à la nouvelle règlementation)- Courrier récapitulatif + attestation de communication de l’information médicale à remettre après la consultation ou à envoyer au patient pour signature 2ème Consultation (1er rendu d’un test positif) :- Communication et explication du résultat- Recueil de la signature de l’attestation de communication de l’information médicale par le patient- Etablir et faire signer la liste des apparentés potentiellement concernés par le dépistage familial- Choix de la modalité d’information des apparentés par le patient à noter dans le dossier médical
3ème Consultation (2ème rendu) :- Communication et explication du résultat définitif- Signature du document spécifiant les modalités choisies d’information aux apparentés- Signature de l’attestation pour le don de gamètes
Prise de contact (sans communiquer les informations couvertes par le secret médical et notamment l’identité de la personne) avec les apparentés par courrier et/ou le centre de PMA si nécessaire
Déroulé des consultations
Documents à conserver dans le dossier
Documents à fournir et/ou faire signer– Consentement/ Attestation de consultation– Document d’information sur la maladie et le test– Document d’information sur les résultats– Liste des apparentés concernés– Choix des modalités d’information familiale– Décision des donneurs de gamètes quand à l’info à la PMA
Protocole de prise en charge des sujets mineurs
11èreère étape étape
Informations, anticipation,
décision
Deux parents
(sans l’enfant)
Consultation(s) avec Généticien puis
Psychiatre
Staff
3ème étape
Annonce du résultat à l’enfant en
présence des parents
Parents + l’enfant
Consultation avec Généticien puis
Psychiatre
StaffStaff
22èmeème étape étape
Test après consultation généticien et
psychiatre
Parents + l’enfant
Consultation avec Généticien puis
Psychiatre
prélèvement
Un test génétique diagnostique est indiqué chez tout enfant atteint
Le test génétique présymptomatique chez l’enfant peut être proposé par une équipe pluridisciplinaire déclarée à l’ABM :
- la 1ère année de vie pour la néoplasie endocrinienne multiple de type 2B (ATA-D)- à partir de 3 ans pour la néoplasie endocrinienne multiple de type 2A - à partir de 5 ans pour la maladie de von Hippel Lindau- à partir de 5 ans pour la néoplasie endocrinienne multiple de type 1- à partir de 6 ans pour le paragangliome/phéochromocytome SDH dépendant
Si le test est positif, une prise en charge adaptée et une surveillance devront être mises en place immédiatement
RET+ Thyroïdectomie prophylactique (âge selon la mutation et TCT), MN et PA/AVHL+ de 5 à 15 ans: PA, FO, MN, ETG abdo/A
à 15 ans: PA, TDM abdo, IRM du névraxe complet, MNaprès 15 ans: ETG abdo en alternance avec IRM abdo, FO, MN, PA/A IRM du névraxe complet /2A
MEN+ examen clinique et biologie (Ca+, glycémie, PRL, IGF1)/A à partir de 5 ansimagerie (IRM) / 3 à 5 ans à partir de 10 ans
SDHx+ AngioIRM tête et cou, thorax, abdomen, pelvis/3 à 5 ans; MN et PA/A
Recommandations pour l’enfant à risque
PCC
VHL
Von Hippel LindauVon Hippel Lindau
PGL/PCC syndromePGL/PCC syndrome
RET
NF1
MEN2
MEN2
NF1NF1
SDHAF2
35-40 %35-40 %
MAX
HIF2A TMEM127
FH
SDHASDHBSDHCSDHD
Cluster 1 Cluster 2
L’EXEMPLE DU TEST GÉNÉTIQUE DU PHÉOCHROMOCYTOME ET DU PARAGANGLIOME
PARAGANGLIOMES ET PHÉOCHROMOCYTOMES
12 GÈNES CONNUS EN 2014
Adaptée de Gimenez-Roqueplo AP, Dahia PL, Robledo M , Horm Metab Res, 2012
Plus de 40% des PGL/PHEO sont d’origine héréditaire (50 à 75% chez l’enfant)Tous les patients doivent se voir proposer un test génétique
Num
ber o
f sus
cecp
tibili
ty g
enes
NF1
RETVHL
SDHB SDHAF2
SDHA*TMEM127
MAX
SDHDSDHC
HIF2AFH**
2013
* Burnichon et al. Human Mol Genet 2010 ** Letouzé et al. Cancer Cell 2013
Néoplasie endocrinienne multiple
de type 2
Néoplasie endocrinienne multiple
de type 2
RET (1993)
Neurofibromatose de type 1
Neurofibromatose de type 1
NF1 (1990)
Maladie de vonHippel Lindau
Maladie de vonHippel Lindau
VHL (1993)
LES FORMES SYNDROMIQUES
PHEO/PGL Héréditaires ou Familiaux
PHEO/PGL Héréditaires ou Familiaux
ParagangliomeHé ré ditaire
SDHAF2SDHA
TMEM127MAX
Phé ochromocytomeFamilial
Syndrome PHEO/PGLet polygobulie
HIF2A
(2000-2001)
(2009-2010)
(2010-2011)
(2012)
LES FORMES NON SYNDROMIQUES
FH(2013)
SDHBSDHB37,6%
SDHDSDHD25,1%
VHLVHL17,0%
SDHCSDHC8,8%
Buffet A et al, Horm Metab Res, 2012
RÉPARTITION DES MUTATIONS
SDHB, SDHD, SDHC, VHL ≈ 90% des mutations
SDHB, SDHD, SDHC, VHL ≈ 90% des mutations
400 familles identifiées(2001-2011)
RETRET6,3%
TMEM127TMEM127
1,8%
SDHASDHA0,5%
MAXMAX3,0%
AR
BR
E D
EC
ISIO
NN
EL
DU
PH
EO
/PG
L
Réseau INCa Oncogénétique des Tumeurs Endocrines Rares
Gimenez-Roqueplo, Dahia, Robledo, Horm Metab Res, 2012
CORRÉLATIONS GÉNOTYPE-PHÉNOTYPE
AR
BR
E D
EC
ISIO
NN
EL
DU
PH
EO
/PG
L
Réseau INCa Oncogénétique des Tumeurs Endocrines Rares
Le phénotype sécrétoire des formes génétiques
Eisenhofer G et al. Clinical Chemistry, 2011 Burnichon N et al. Clin Cancer Res, 2012
Régulation épigénétique de la PNMT
SAB visit, July 2013 26Letouzé et al. Cancer Cell. 2013
RBP1
KRT19
SPOCK2
NRP2
SLC6A2
SULT1A1
DRD2
PNMT
RBP1
KRT19
SPOCK2
NRP2
SLC6A2
SULT1A1
DRD2
PNMT
DNA methylation Gene expression
M1M2 M3M1M2 M3
1
0
PNMTDRD2
SULT1A1SLC6A2NRP2SPOCK2KRT19RBP1
high
low
AR
BR
E D
EC
ISIO
NN
EL
DU
PH
EO
/PG
L
Réseau INCa Oncogénétique des Tumeurs Endocrines Rares
Les outils immunohistochimiques
Exemple: dossier 20130940
PGL rétropéritonéal non fonctionnel à 29 ans SDHB, SDHD, VHL & SDHC négatifsDemande d’un bloc tumoral car histoire clinique évocatrice d’une forme génétique
Images: Ménara M & Favier J
Analyses immunohistochimiques
Mutation SDHA c.778G>A; p.Gly260Arg
EN PRATIQUE
Prélèvement sanguin sur EDTA (transport à température ambiante)
Consentement éclairé signé par le patient (ou deux parents si mineur) et le médecin prescripteur
Fiche de renseignements clinico-biologiques + arbre généalogique
AU LABORATOIRE
Bloc ou 15 lames incluses en paraffine contenant de la tumeur
non nécrosée
Prélèvement sanguin sur PAXgene
Tumeur congelée
Un arbre décisionnel toujours évolutif
Un arbre décisionnel toujours évolutif
FH
FH2SC positive2SC positiveFH
L’arbre décisionnel à l’heure du NGS
Ion Proton (Life Technologies)MiSeq (Illumina)
GS Junior (Roche)
Patient: PGL1045001-MID29SDHB mutation: c.713delT p.Phe238Serfs*10
L’arbre décisionnel à l’heure du NGS
MAX
TMEM127
Validation des mutations & interprétation des VSI
CONCLUSION
Visiter le signe internet de la SFE http://www.sfendocrino.orgTextes législatifs; Consentement; Consultations et Laboratoires;Algorithmes décisionnels; Brochures d’information, etc..
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