Traitement Hépatite chronique virale C Pr Arbaoui fac med Tlemcen avril 2012

TRAITEMENT ACTUEL TRAITEMENT ACTUEL TRAITEMENT ACTUEL TRAITEMENT ACTUEL

DE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE CDE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE CDE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE CDE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE C

Hôpital de Tlemcen 1950

Pr.ag B. Arbaoui CHU Tlemcen

XVIéme

Séminaire Atelier National de Formation en Gastro-e ntérologie

EHU Oran 26-27 Avril 2012

• Introduction• Intérêt • Objectifs du traitement• Traitement du Génotype 1:

• Traitement des patients naïfs: traitement standard ; traitement actuel

PLAN

traitement actuel• Traitement des patients en échec d’un traitement

antérieur :trithérapie avec Antiprotéases• Conduite pratique de la trithérapie : Indications ,

Tolérance , Résistance• Traitement des autres Génotypes • Perspectives • Conclusion

222

2

L’hépatite virale C est un problème de santé publique :3 %population mondiale infecté soit prés 200 millions de porteur chronique ,3-4 millions NV.

cas /an ,300000 décés /an

Prévalence en Algérie estimée: 1- 3%

INTRODUCTION 1

Cause majeure de cirrhose et de CHC

1ère cause de transplantation en Europe

Seulement 50% de RVS avec le traitement standard : bithérapie (peg-riba )

3

• L’évolution rapide des connaissances sur l'infection liée au virus de l'hépatite C : implique une révision régulière des conditions de prise en charge des malades.

• Le développement de nouveaux traitements efficace:

INTÉRÊT

• Le développement de nouveaux traitements efficace: � Conduit à reconsidérer l'objectif même du traitement� Devrait permettre un accès plus large au traitement

• Nécessité de connaître les résultats, les indications et les effets secondaires de ces nouveaux ttt

4

OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS

���� RVS���� RVSRéduire la morbi-mortalité

Graphic courtesy of Dr. I. M. Jacobson.

� Durée detraitements� Durée detraitements

�Résistances�Résistances

� Effetssecondaires� Effetssecondaires

5

TRAITEMENTS STANDARD Place actuel

Patients HCV Naïfs G1

OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS

Peginterféron alpha+ Ribavirine

Réponse virologique soutenue

41%

55%

LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉS

IFN 6 m.

1989IFN 12 m.

1994IFN + Riba

1998PEG IFN + Riba

2001

6%

16%

7

-2Log

CV J0

Charge virale RVRapide = ARN VHC négatif à S4

RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois)

RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN

PROFILS DESPROFILS DES RÉPONDEURSRÉPONDEURS

RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement

Indétectable<10-15UI/mL

S4 S24 Fin TraitementS12

Réponse rapide (RVR)Réponse rapide (RVR)

Réponse intermédiaire (RVPc)

Réponse lente (RVPp)

8

-2Log

CV J0

Charge virale

Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12 <2 log10

Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cours de traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par rappor t au nadir

PROFILS DES NON RÉPONDEURS PROFILS DES NON RÉPONDEURS

Indétectable<10-15UI/mL

S4 S24 Fin TraitementS12

Rechute :: ARN-VHC Ѳ en fin de traitement+ ARN-VHC ⊕⊕⊕⊕ 24è semaine après fin de traitement

Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC S12 >2 log10 ;+ ARN-VHC ⊕⊕⊕⊕ en fin de traitement

Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52

S48

Semaines

9

TRAITEMENT STANDARD DE HCV GÉNOTYPE 1 (et 4 )

OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77

Z Gastroenterol 2010; 48:289–351

15-20%

RVS: 89 % RVS: 75 % RVS: 29-44 %Vs 17-28% (48 Sem)

Facteurs influençant la réponse virologique

Facteurs liés au virusCharge virale

Génotype (et sous-types)

Facteurs liés au traitementCompliance au traitement

Effets secondairesRVR

GUERISON

Facteurs liés à l’hôteAgeSexe

Origine ethniqueBMI

Maladie hépatique sous-jacente (Fibrose, Stéatose)

Insulino-résistanceGénotype IL 28B

11

Polymorphisme IL -28B

• Identification en 2009 (études du génome humain)• Il existe 2 polymorphismes (rs12979860 et rs8099917) situés

en amont du gène de l’IL-28B sur le chromosome 19• Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ; rs12979860 correspond à 3

phénotypes (allèles ): CC, CT ou TT

• IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie• IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie

• Aide à la décision thérapeutique :• Hépatites minimes à modérées• Génotypes 1, 3 et 4 (bi et tri-thérapie)• Estimation des chances de traitement court en tri-thérapie• Inutile chez les malades déjà traités

12

Relations entre IL28B et réponse virologique

Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-401

Prédiction de la réponse à la bithérapie pégylée IL28B, mais aussi IP-10

89%79%

64%

24%48%

100%

IP-10 : proteine 10 inductible est une chemokine pr oduite par les hépatocytes essentiellement au cours de l’hépatite C. Une valeur inférieure à 600 pg/mlL est prédictive d u succès du traitement

RVS

AASLD 2010 – Darling JM., Etats-Unis, Abstract 128 actualisé

� Conclusion : la combinaison du dosage de l’IP-10 et du génotype de l’IL28B améliore la prédiction de

la réponse, surtout dans les génotypes IL28B « mauv ais répondeurs »

24%48%

20%

0%

50%

<600 pg/ml > 600 pg/ml TT

CT

CC

Combinaison de l’IP-10 et de l’IL28B dans la prédiction de la réponse

14

60

80

100

48 weeks

24 weeks

80%

89% 89%

81%

88%

RVS chez les patients avec une RVR

RV

S %

92%

0

20

40

PEG-α2b 1,5

RBV 800-14001

1McHutchison JG et al, NEJM 2009;

2Jensen DM et al, Hepatology 2006;

3Zeuzem S et al, J Hepatol 2006;

4Ferenci P et al, Gastroenterology 2008;

5Craxi A et al (PREDICT), AASLD 2009

PEG-α2a 180

RBV 1000-12001

PEG-α2a 180

RBV 800 ou 1000-1200

2

PEG-α2b 1,5

RBV 800-14003

PEG-α2a 180

RBV 1000-12004

PEG-α2b 1,5

RBV 800-12005

RV

S %

15

Propositions AFEFPlace de la bithérapie ?

Une bithérapie doit donc être envisagée en première intention .

Patients naïfs de génotype 1 ayant des facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement (génotype CC de l’IL28B et fibrose < F3), les chances de guérison sont de l’ordre de 80% avec la bithérapie , le gain

étant absent ou modeste en trithérapie.

En l’absence de RVR, une trithérapie doit être envi sagée (C1) ,

Si une RVR est obtenue la bithérapie sera poursuivi e selon l’AMM, les chances de succès étant de 90%.

Une bithérapie doit donc être envisagée en première intention .

Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011 actualisé16

PEGPEG--IFNIFN--αααααααα 2a2a+ ribavirin + ribavirin (Fried et al., 2002)(Fried et al., 2002)

54%54%58%58%

48%48%

PEGPEG--IFNIFN--αααααααα 2a2a

PEG-IFN-a + RIBAVIRINEIncidence de l’échec thérapeutique

PEGPEG--IFNIFN--αααααααα 2b2b+ ribavirin+ ribavirin(Manns et al., 2001)(Manns et al., 2001)

MannsManns et al., Lancet 2001; et al., Lancet 2001; FriedFried et al., N et al., N EnglEngl J Med 2002; J Med 2002; HadziyannisHadziyannis et al., Ann et al., Ann InternIntern Med 2004.Med 2004.

24%24%

Genotype 1Genotype 1 Genotypes 2/3Genotypes 2/3

18%18%16%16%

PEGPEG--IFNIFN--αααααααα 2a2a+ ribavirin + ribavirin (Hadziyannis et al., 2004)(Hadziyannis et al., 2004)

17

Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS

TRAITEMENTS ACTUELSPatients HCV Naïfs G1

Trithérapie

OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS

Peginterféron alpha+ Ribavirine+

INHIBITEURS DE PROTÉASES

18

41%

55%

70%

LES TRAITEMENTS ONT ENCORE PROGRESSÉSRéponse virologique soutenue

Antiviraux d’action directes (DAAs)

IFN 6 m.

1989IFN 12 m.

1994IFN + Riba

1998PEG IFN + Riba

2001

6%

16%

AP + PEG IFN + Riba

20121. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82

3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–555. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A

7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14

19

Cycle viral VHC

20

Nouvelles stratégies antivirales

Blocage pénétrationAC neutralisant

Interférer ARN-Ribosomes

Inhibition antiprotéasesAnti -protéases

Direct ActingAntivirals (DAAs)– Antiprotéases :. Boceprevir et

Telaprevir Anti -protéases

Inhibition PolyméraseAnti-polymérase

ImmunothérapieVaccination

Telaprevir– Antipolymérase– Anti-NS5A– Inhibiteurs de cyclophilline

21

TRAITEMENTS ACTUELS Patients HCV Naïfs G1

OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS

ADVANCE : Telaprivir(Jacobson IM, NEJM 2011 ;364 :2405-216)

SPRINT 2 : Bocéprévir(Poordad F, NEJM

2011 ;364 :1195-206)

22

Nouvelles Définitions

� eRVR, réponse virologique rapide étendue (extended) c’es t-à-dire ARN du VHC négatif :� à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir� à S8 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir

� PIB : phase initiale de bithérapie (lead-in phase)� Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le � Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le

bocéprévir

� TGR : durée de traitement guidée par la réponse (response-guided therapy )� La durée du traitement peut être de moins de 48 semaines s’il

existe une eRVR

23

Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C

ADVANCE : Télaprevir chez les patients naïfs génotype 1

• Etude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle

• 1 088 patients, 58 % hommes, G1 naïfs (58 % 1a), ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml 77 % , 9 % noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose)

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé

Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C

Delta= 31%

ADVANCE : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C

Télaprévir : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1

eRVR +

eRVR -

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

58% 8 %

78%73%

47%

62%

53%60

70

80

90

100

SV

R (

%)

T12PR T8PR PR

Patients génotype 1 naïfs (ADVANCE)

TÉLAPRÉVIR : IMPACT DE LA FIBROSE SÉVÈRE SUR LA RVS

226/290 205/279 134/288 24/7345/8545/73

47%

33%

F0-F2 F3-F4

n/N =

0

10

20

30

40

50

SV

R (

%)

Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A27

SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1

• Etude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle• 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > 400 000 UI/ml,

9 % F3-F4

Schéma de l’étude

S4 S48

PR + placebo SuiviPR

lead-in

S28 S72

S8-24 ARN VHC indétectable

Contrôle48 PR

n = 363

AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

PR : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/jBoceprevir : 800 mg/8 h*RGT : thérapie guidée par la réponse

PR + boceprevirS8-24 ARN VHC détectable

PR + Placebo Suivi

Suivi

BOC

RGT*n = 368

PR + boceprevir Suivi

BOC/PR48

n = 366

PR

lead-in

PR

lead-in

28

63%66%

60

80

100

RV

S (%

) ↑↑↑↑ 25-28%

SPRINT 2 : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1

BOC RGT

233/368

BOC44/PR48

242/366

PR48

137/363n/N =

38%

0

20

40

RV

S (%

) ↑↑↑↑ 25-28%

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011; 364:1195-120629

SPRINT 2 : RVS selon la réponse S4 lead in

• Variants de résistance* :� ≥ 1 log10 baisse :

� BOC RGT : 4 % (9/232)� BOC/PR48 : 4 % (9/231)

� < 1 log 10 baisse :� BOC RGT : 47 % (45/95)

RVS selon la réponse S4 lead in (caucasiens)

RV

S (

%)

52

82 82

29

39

40

60

80

100

� BOC RGT : 47 % (45/95)� BOC/PR48 : 35 % (33/94

AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

Baisse ≥ 1 log10 ARN VHC

Baisse < 1 log10 ARN VHC

121234

187228

178218

3/62

2173

3179

5

0

20

48 P/R BOC RGT BOC/PR48

30

La phase initiale de bithérapie (PIB) prédit la RVS et la résistance

SPRINT 2 : Impact de la fibrose sévère sur la RVS

67 67

5260

80

100

%

SVR Rechute

Patients génotype 1 naïfs (SPRINT-2)

PR48 BOC RGTBOC/PR48

Pat

ient

s (%

)

38 38

22 25

41

9

18

9 12

0

20

40

F0/1/2 F3/4 F0/1/2 F3/4

Pat

ient

s (%

)

328 24 158 1234 233 1742 231 25319 313n =

Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S431

ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs rapides à telaprevir + PEG-IFN + RBV (1)

• Etude de phase III, randomisée, ouverte , de non infériorité (ttt 24vs48S )• 540 patients, 60 % hommes, 79 % caucasiens, âge médian 51 ans,

IMC médian 27 kg/m2, 82 % ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml, tous G1 (72 % 1a, 28 % 1b), 11 % cirrhose

• eRVR+ : ARN indétectable à S4 et S12

PR Suivi SuiviPR = PEG/RBVRVS S72

AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 a ctualisé

T12PR PR

PR

PR

Suivi

Suivi

Randomisation

Traitement assigné

Non infériorité

RVS

RVS

eRVR+

eRVR-

0 12 20 20 24 36 48 60 72Semaines

Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 32

Réponse Virologique Soutenue RVS selon la sévérité de la fibrose

F0 - F2

F3 - F4

72

9288

64

80

100

75

95

87

63

82

88

80

100

∆ 4,5 %(IC95 % = -2,1 ; 11,1)

37ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs rapides à télaprevir + PEG-IFN + RBV (2)

ITT T12PR24 T12PR48ITTeRVR+

T12PR24eRVR+

T12PR48 AutreseRVR-

T12PR48

23

0

20

40

60

388/540 149/162 140/160 76/118 23/100

0

20

40

60

% R

VS

294/391 94/149 118/124 31/38 111/127 29/33n/N =n/N =

% R

VS

AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 a ctualiséSherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 33

Une trithérapie doit être envisagée en première int ention (A1)

Chez les malades naïfs de génotype 1 ayant de mauvais facteurs prédictifs de réponse (génotypes non CC de l’IL28B ou fibrose F3-

F4)

Propositions AFEF :HCV naïf genotype 1

Chez les malades ayant une eRVR ( 60 %), la probabilité de RVS est très élevée et un traitement court (28 semaines avec le

bocéprévir et 24 semaines avec le télaprévir) est suffisant (A1)

Une trithérapie doit être envisagée en première int ention (A1)RVS = 70-80% (+ 30%) / traitement par « bithérapie standard »

34Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206Sherman KE et al. N Engl J Med 2011.

Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011.

TRAITEMENTS ACTUELS Patients HCV G1 en échec

de traitement antérieur

OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS

RESPOND 2 : Boceprevir (Bacon BR et al. NEJM 2011; 364: 1207-17)

REALIZE : Telaprevir(Zeuzem S et al. NEJM 2011;

364: 2417-28)

35

Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite CRESPOND 2 : Trithérapie avec Bocéprévir chez les patients non répondeurs ou rechuteurs génotype 1

S36

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

TGR

Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C

X 2,8

RESPOND 2 : Taux de RVS

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

RESPOND 2 – Taux de RVS en fonction du score Metavir

Taux de RVS (%)

38

BOC/PR48BOC RGTPR48

Chez les malades en échec de traitement antérieur retraités par une trithérapie

comprenant du bocéprévir et ayant une eRVR,la probabilité de RVS est très élevée

RESPOND 2

Traitement court de 36 semaines (4 semaines de phase initiale de bithérapie suivie

de 32 semaines de trithérapie) est suffisant (C2)

39

Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite CREALIZE : Trithérapie avec Télaprévir chez les patients de génotype 1 en echec de ttt antérieur

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite CTélaprévir : Taux de RVS en fonction de la réponse au traitement antérieur

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite CTélaprévir : Taux de RVS en fonction de la fibrose et le traitement antérieur

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

RV

S (

%)

PR48

CC TT

BOC44/

CT

BOC PR48 BOC44/BOC PR48 BOC

7882 80

28

6571

27

5559

0

20

40

60

80

100

BOC44/

RV

S (

%)

PR48

CC TT

T12PR PR48 T12PRPR48 T12PR

CT

64

90

25

71

23

73

0

20

40

60

80

100

IMPACT DE IL28B SUR RVS

PR48

50/64n/N=

BOC44/PR48

44/55

BOC RGT

63/77

PR48

33/116

BOC44/PR48

82/115

BOC RGT

67/103

PR48

10/37

BOC RGT

23/42

BOC44/PR48

26/44

PR48

35/55n/N=

T12PR

45/50

PR48

6/26

T12PR

16/22

PR48

20/80

T12PR

48/68

Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6 Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542

89 % des patients CC traités par BOC/PR sont éligibles

pour un TTT court

80 % des patients CC traités par TVR/PR sont éligibles

pour un TTT court

43

PATIENTSFIBROSE

sévère (F3-F4)

modérée (F2)

minime (F0-F1)

Rechuteursrapidement

débutéeindiquée

discutée au cas par cas

Répondeurs rapidement discutée au cas discutée au cas

Approche thérapeutique à entreprendre en fonction de l'historique du malade et du stade de fribrose

Un traitement doit être discuté chez tous les malades naïfs ayant une hépatite chronique C de Génotype 1 (sauf cirrhose décompensé) (A2)

Répondeurs partiels

rapidement débutée

discutée au cas par cas

discutée au cas par cas

Répondeurs nuls

indiquée *discutée au cas

par casdiscutée au cas

par cas

Naifsrapidement

débutéeIndiquée

discutée au cas par cas

* une RVS ne peut être espérée que chez environ 15% des malades F4 et 40% des malades F3 (t élaprivir ) 44Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011

Discussion si facteurs de progression++ : Âge ,sexe ,Syndrome métabolique; activité nécrotico- inf ; symptômes ,motivation du patient

En pratiqueEn pratique

OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS

En pratiqueEn pratique

� Initiales, poids, date de naissance

�Génotype 1: a ou b , VIH et VHB négatifs

�Bilan biologique récent: •Charge virale VHC, ASAT, ALAT, bilirubine •NFS, TP, iono, creat, albuminémie,,TSH

� Médicaments pris (voir

« CHECK-LIST » AVANT DE DÉBUTER LES ANTIPROTÉASES

�Type de réponse au traitement antérieur

�Cirrhose (F4): PBF et/ou Fibroscan et/ou Fibrotest et/ou tests sériques

� Médicaments pris (voir contre-indications)

�Contraception

�Score de Child

46

INDICATIONS DE LA TRITHERAPIE: HCV genoype 1EN ASSOCIATION AVEC LA BITHERAPIE selon AMM

�Patients adulte ayant une maladie hépatique compensée, y compris ceux ayant une cirrhose compensée :

• Soit naïfs de traitement

• Soit en échec de traitement antérieur (interféron alpha )�Rechuteurs �Répondeurs partiels�Répondeurs Nuls

47

Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir

** Règles d ’’’’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-V HC Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12Si ARN-VHC détectable à S24

48

Victrelis ® (Boceprevir) : Schémas thérapeutiques VHC G1

S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48

VICTRELIS

ARN-VHC indétectable à S8

Victrelis® + PegIFN/RBV

PegIFN/RBV

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV

ARN-VHC détectable à S8

Patient en échec

Patient naif

tout stade de

fibrose (sauf F4)

Le 13 mai 2011, la FDA avait approuvé Victrelis™ (bocéprévir)

* Règle d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHCSi ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 .Si ARN-VHC détectable à S24 †Ribavirine 800-1400 mg/j

VICTRELIS

S4S0 S12* S24* S36 S48

Victrelis® + PegIFN/RBVPegIFNRBV PegIFN/RBV

S0 S4 S12* S24* S48

Victrelis® + PegIFN/RBVPegIFN

RBV

VICTRELIS

Patient en échec

à un précédent

traitement

(rechuteur ou

répondeur partiel)

Patient

cirrhotique

Répondeur nul

à un précédent

traitement

http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf

Victrelis®

mentions légales complètes Juillet 2011

Modalités de prescription

• « Lead in phase » / PIB 4S pour le Bocéprévir

• �Posologie différente : � �Télaprévir (INCIVO®):2 cp x 3/j � �Bocéprévir (VECTRILIS®) : 4 cp x 3/j

•• �Bithérapie différente : � �pegIFNα2b + Rebetol® ( adapté au poids : PEG-IFNα-2b 1,5

µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/j ) pour le BCV � �pegIFNα2a + Copegus® ( PEG-IFNα-2a 180 µg/kg/sem + RBV

1000 -1200 mg/j ) pour l’INCIVO®

50

Télaprévir

8H + snack 8H + snack

8H + snack8H + snack

Nouveaux traitements : nouvelles contraintes

1 injection SC PegIFN /sem

7h 15h 23h

Bocéprévir

8H + snack8H + snack

Ribavirine

De 11 à 18 cp par jour

Le suivi comprend 3 volets

• Surveillance de l’efficacité antivirale

• Observance • Observance

• Tolérance du traitement

52

PRÉCAUTIONS SPÉCIFIQUES 1

• Surveillance traitement : –Observance : 3 fois /j, ttes les 8 h, avec repas

– Les règles d’observance (en cas d’oubli ) sont un peu différentes selon les deux molécules associées: �Bocéprévir : prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la

prise suivante prise suivante �Télaprévir: prise possible « seulement » 4h après la dose

oubliée (1/2 vie de 4h)

–Monitorer virémie : S4, S8, S12; S24, S36, S48 - Arrêt impératif en cas échappement (réascencion de la virémie: résistances)

53

NOUVELLES RÈGLES D’ARRÊT DU TRAITEMENTSelon AMM

• Arrêter le Boceprevir et PR�à S12, si ARN VHC ≥ 100 UI/mL (SVR = 0%)�à S24, si ARN VHC détectable

• Arrêter Telaprevir et PR

54

• Arrêter Telaprevir et PR�à S4, si ARN > 1000 UI/ml (arrêt définitif )�à S12,si ARN > 1000 IU/ml (fin de traitement )�à S24 si ARN détectable (arrêt PR)

Efficacité virologique phase IIIBocéprévir ( Victrelis ®) et Télaprévir ( Incivo ®)

Patients Naïfs génotype 1Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV

Boceprévir : Sprint 2RVS passe de 38% à 63/66%

F0-F2 : RVS passe de 38 à 67%F3-F4 : RVS passe de 38 à 52%

Telaprévir : AdvanceRVS passe de 44% à 72/75%

F0-F2 : RVS passe de 47 à 73/78%F3-F4 : RVS passe de 33 à 53/62%

+ 30% + 30%

Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 364: Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364 : 2405-16.Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206 55

Efficacité virologique phase IIIBocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo)

BocéprévirRechuteurs

RVS passe de 29% à 75%F0-F2 : RVS passe de 31 à 75%F3-F4 : RVS passe de 20 à 83%

Patients non répondeurs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV

TélaprévirRechuteurs

RVS passe de 24% à 83/88%F0-F2 : RVS passe de 32 à 86%F3-F4 : RVS passe de 13 à 84%+ 60%+ 50%

Répondeurs partiels RVS passe de 7% à 52%F0-F2 : RVS passe de 9 à 47/55%F3-F4 : RVS passe de 0 à 46%

Répondeurs partiels RVS passe de 15% à 54-59%F0-F2 : RVS passe de 18 à 72%F3 : RVS passe de 0 à 56%F4 : RVS passe de 20 à 34%

Répondeurs nulsRVS passe de 5% à 29/33%F0-F2 : RVS passe de 6 à 41%F3 : RVS passe de 0 à 39%F4 : RVS passe de 10 à 14%

Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28

BocéprévirRépondeurs Nuls

RVS : 38 %Vierling J. et al. Hepatology 2011: 54: .

+ 40%

+ 25%

+ 45%

56

Précautions spécifiques Risques de résistance

• IP de 1ere génération : faible barrière génétique

• Pas de monothérapie; l’association au peg + riba indispensable

• Nécessité d’une posologie toujours optimale sans réduction • Nécessité d’une posologie toujours optimale sans réduction des doses

• Résistance croisée: Telaprévir / Boceprevir

• Le risque de résistance exige un contrôle attentif de l’observance, de la cinétique virale et une adaptation appropriée des traitements

57

Surveillance de la tolérance du traitement

• Suivi clinique et biologique (hématologique )� à J15 après le début de l’anti-protéase, � à M1 � puis tous les mois pendant toute la durée du TTT

• Biologie mensuelle demandée: • Biologie mensuelle demandée: �NFP; ALAT, ASAT, bilirubine , albuminémie �TSH trimestrielle

• Penser à dépister les éventuelles complications de la cirrhose !

58

Tolérance

Nouvelles règles d’arrêt du traitement

Tolérance

Boceprevir et PEG-IFN α-2a :tolérance correcte de l ’’’’association

Groupe 1PEG2a/R(n = 67)

Groupe 2BOC/PEG2a/R

(n = 134)

Evénements indésirables (%) 100 100

Fatigue 54 50

Anémie 33 50Céphalée 31 28

Insomnie 30 24

Effets indésirables observés chez > 20 % des patients

14

Nausée 27 39Syndrome grippal 27 26

Irritabilité 24 22

Dyspnée 25 19

Toux 21 19

Neutropénie 18 31Asthénie 18 22

Perte de l’’’’appétit 18 20

Dysgeusie 15 39Diarrhée 7 25Rash 7 23

Flamm L, AASLD 2011, Abs. 1010 actualiséArrêt pour effets secondaires : 12-19% vs 16% 60

Telaprevir ( Incivek )Adverse Effects

HEPATITIS C: TREATMENT

Adverse Clinical Symptom with > 5% Frequency

Symptom Telaprevir + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV

Rash (any) 56% 34%

Fatigue 56% 50%

Pruritus 47% 28%

Nausea 39% 28%

Source: Telaprevir ( Incivek ) Prescribing Information and Vertex Pharmaceutical s.

Anemia 36% 17%

Diarrhea 26% 17%

Vomiting 13% 8%

Hemorrhoids 12% 3%

Anorectal Discomfort 11% 3%

Dysgeusia 10% 3%

Anal Pruritus 6% 1%

Arrêt pour effets secondaires : 8-20% vs 4,1%

Rash sévère avec le télaprévir

Pr A. Tran

Dr R. Truchi Pr V De Ledinghen Dr Hezode

Telaprevir in japanese genotype 1 patients

DRESS syndrom describedin this trial

Drug Reaction EosinophilicSystemic Syndrome =Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse :

Kumada J Hepatol 2011

médicamenteuse :

Eruption fébrile associant : œdème du visage ou des extrémités, érythrodermie,poly adénopathies périphériques et atteinte viscéraleRare 0,4% mais graveHospitalisation,;corticothérapie

63

Gestion du rash sous télaprivir

CAT TTT

Dermatite eczématiforme localisée avec ou sans prurit :grade 1

télaprévir est maintenu

DermocorticoïdeAntihistaminiques

Dermatite eczématiforme de grade 2 après avis du dermatologue.

télaprévir est maintenu après avis du

DermocorticoïdeAntihistaminiques

Lors d’un traitement par le télaprévir, l’application systématique quotidienne, dès le début, de crèmes hydratantes (Déxéryl®) est souhaitable

après avis du dermatologue.

Antihistaminiques

Extension de l’éruptionou apparition d’autres signes cutanés ou généraux cliniques (fièvre, adénopathies) ou biologiques

arrêter le télaprévir.

suspicion de SJS (Stevens-Johnson)ou de DRESS syndrome [2]

arrêter tous les traitements

hospitaliser le patient

64

GESTION DE L’ANÉMIE

Virémie est encore détectable

Virémie est indétectable

Anémie Dose de ribavirine maintenue.+EPO peut être prescrite

Dose de ribavirine peut être diminuéeEPO devra être discutée au cas EPO peut être prescrite EPO devra être discutée au cas par cas.

65

• L’analyse exhaustive des traitements associés est nécessaire pour éviter des interactions

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

interactions dangereuses portant principalement sur les CYP3As: iso enzyme du cytochrome P450

www.hep-druginteractions.org

66

Effets des autres médicaments sur les deux antiprot éases :

� Induction des CYP3A: → Perte d’efficacité et mutation de résistance

→ Rifampicine, Rifabutine, Millepertuis : contre-indication absolue

→ Carbamazépine, Phénytoine, Phénobarbital, Dexaméthasone : contre

indication

Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments

� Inhibiteurs des CYP3A: → Surdosage et effets secondaires

→ Antifungiques (Kétokonazole, Itraconazole, Posaconazole)

→ Cimétidine et Méthoxslalène

→ Pamplemousse : évité

→ Macrolides : effet limité avec le Télaprévir uniquement

67

Effets des anti-protéases sur le métabolisme d’autr es médicaments :

� Effet inhibiteur:→ Anti-arythmiques++ (Amiodarone, Flécainide, Propafénone, Quinidine,Bépridil) contre-indication→ Allongement du QT et torsades de pointe→ Dérivés de l’ergot de seigle ++→ Benzodiazépines (Midazolam, Sildinafil, Cisapride)

Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments

→ Benzodiazépines (Midazolam, Sildinafil, Cisapride)→ Statines (simvastatine et lovastatine) : contre-indication relative→ Anti-calciques→ Digoxine, Lidocaine, Warfarine→ Anti-calcineurines

� Augmentation de l’élimination de certains médicamen ts :→ Ethinyloestradiol→ Escitalopram

68

69

70

71

72

COMMENTAIRES

1) La conduite du traitement est complexe spécialistes.

2) La tolérance est imparfaite surveillance.

3) L’observance est capitale 3) L’observance est capitale éducation thérapeutique.

4) La stratégie pré-thérapeutique est essentielle prédiction virologique - traiter les carences : (Vit D, Vit A) - traiter les co-morbidités

73

TRAITEMENT

TRAITEMENT DES AUTRES GENOTYPES

des autres

GENOTYPES

Treatment startHCV-RNA-level

STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3

Week 4HCV-RNA-determination

Week 12HCV-RNA-determination

HCV-RNA< 12-15 IU/ml

RVR+

HCV-RNA< 12-15 IU/ml

DELTA HCV RNA*

No shortened duration for F3/F4Metabolic SyndromNo data for normal transaminases

*extended therapy in case of slow response is currently studied

75

HCV-RNA-determination

Treatment discontinuation

� HCV-RNA> 12-15 IU/ml

< 2 log

InitialHCV-RNA

< 8x 105

IU/ml

Basse

+

16 weeks of therapy

24 weeks of therapy

48 weeks of therapy

Z Gastroenterol 2010; 48:289–351

� HCV-RNA> 12-15 IU/ml

Les patients de génotypes 2, 3 ,4 ,5 et 6

À l’heure actuelle, aucune nouvelle option thérapeutique n’est disponible pour les autres génotypes du VHC

COMMENTAIRES Traitement des autres génotypes

BITHÉRAPIE PÉGYLÉEGénotype 2 , 3 : 24 semaines

Génotypes 4,5,6 : 48 semaines

Les patients de génotypes 2, 3 ,4 ,5 et 6

76

FUTURE

LE FUTUR

Emerging Anti-HCV Therapies

Genome Sequence-BasedEnzymeInhibitors

Other

IFN and RBV modifications• Albinterferon• PEG IFN lambda (IL-29)• Other IFN formulations• Taribavirin (viramidine)

Specifically T argeted A ntiviral T herapy for HC V(STAT-C)

ProteaseRNA Interference

Immune approaches• Therapeutic vaccines• Toll-like receptor agonists• Hepatitis C immune globulin• Monoclonal antibodies

Targeting cellular factors• Cyclophilin antagonists• Nitazoxanide• mIR-122 inhibitors• Entry inhibitors

Abbreviations: HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; PEG IFN, peginterferon; RBV, ribavirin.Graphic courtesy of Dr. Ira Jacobson.

Polymerase

NS5A

Antisense

78

Nouvelles molécules en développementNouvelles molécules en développement

X

XAlbuferon(Novartis)

79

CONCLUSIONS

CONCLUSION

1) L’hépatite C est encore plus curable aujourd’hui

2) La SVR permet : - La régression de la fibrose et cirrhose «fraîche» - La prévention du CHC - La prévention du diabète

CONCLUSION 1

- La prévention du diabète - La prévention du lymphome - La guérison des manisfestations extra-hépatiques.

3) Mais le risque de CHC persiste pour > F4 > 50 ans � surveillance

81

En dehors de cas particuliers, malades de génotype CC jamais traités à fibrose minime, la trithérapie incluant I ncivo® ou Victrelis® est devenue dès la fin de l’année 2011, le traitement de référence des malades atteints d’hépatite chronique virale C de génotype 1

Elle permet un gain de RVS de 30 % (naifs) à 75% (r echuteurs).Réduction de la durée du traitement à 6 mois chez l a majorité des patients

CONCLUSION 2

Toutes les connaissances acquises par l’utilisation des bithérapies seront utiles à la réussite d’une trithérapie

Il faut tenir compte de la possibilité de nouveaux effets secondaires, du risque de survenue de variants virau x résistants en cas de non réponse, et du surcoût lié aux anti-p rotéases

Certains malades restent en échec et l’optimisation du traitement est capitale

82

MERCI DE VOTRE ATTENTIONMERCI DE VOTRE ATTENTIONMERCI DE VOTRE ATTENTIONMERCI DE VOTRE ATTENTION