What's Up Collector Prévention

ACC 2010, ATLANTA

L’actualité 2010 en cardiologie Les grandes études de prévention

DIEVART FrançoisClinique Villette, Dunkerque

Prévention du diabète

NAVIGATOR natéglinide

NAVIGATOR valsartan

NAVIGATOR

Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research

Quoi: prévention du DNID avec natéglinide (hypoglycémiant oral, insulino-sécrétagogue, agit sur le canal potassium dépendant de l’ATP)

Qui : 9 306 intolérants hydrates de carbone, suivis 5 à 6 ans

Critères : 1. Survenue d’un DNID

2. Événements CV

NAVIGATOR 2X2 plan factoriel

Programme hygiéno diététique pour tous les participants Nateglinide : 60 mg 3 fois par jour avant les repas Valsartan : 160 mg 1 fois par jour

La glycémie postprandiale diminue avec le nateglinide chez les intolérants aux hydrates de carbone

NAVIGATOR étude pilote

Saloranta C et al. Diabetes Care 2002;25:2141-2146

*Not significant after adjustment for multiple testing

Natéglinide: Incidence du diabète

Holman RR et al, N Engl J Med, 2010

Natéglinide: événements CV

Adverse Events : Hypoglycemia

*Includes MedDRA preferred terms: hypoglycemia and hypoglycemic seizure

Adverse events otherwise did not differ between treatment groups

Chez les intolérants aux HdC, la nateglinide

Ne prévient pas le diabète

Ne réduit pas les événements CV

Nateglinide Conclusions

Prévention du diabète

NAVIGATOR natéglinide

NAVIGATOR valsartan

NAVIGATOR

Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research

Quoi: prévention du DNID avec valsartan

Qui : 9 306 intolérants hydrates de carbone, suivis 5 à 6 ans

Critères : 1. Survenue d’un DNID

2. Événements CV

Réduction de PA sous valsartan

McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010

Incidence du DNID

Événements CV

Chez les intolérants aux HdC, le valsartan

Prévient le diabète

Ne réduit pas les événements CV (mais PA quasi normale à inclusion

Nateglinide Conclusions

NAVIGATOR

Diapositives supplémentaires

Critères primaires

Incidence du diabète Glycémie à jeun ≥1,26 g/L et/ou glycémie 2 heures après charge glucosée ≥ 2,00 g/L confirmée en 12 semaines

Pronostic CV étendu Décès CV, IDM nonfatal, AVC nonfatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, revascularisation artérielle, ou angor instable

Pronostic CV Décès CV, IDM nonfatal, AVC nonfatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Baseline Patient Characteristics

Baseline Patient Characteristics(continued)

Concomitant Medications

Concomitant Medications (continued)

NateglinideDecreased FPG; Increased 2Hr PG

Weight and WaistCircumferenceIncreasewithNateglinide

Baseline Patient Characteristics

Baseline Patient Characteristics (continued)

Concomitant Medications

Concomitant Medications (continued)

*For those with diabetes: 33.4% valsartan, 37.2% placebo

ValsartanSignificantlyReducedMeanSitting BP

ValsartanReducedFasting and 2Hr Glucose

Incidence of Diabetes

Extended and Core CV Outcomes

ExploratoryOutcomes : CV & Total Mortality

Adverse Events of Interest

*MedDRA preferred terms include: hypotension, dizziness (including dizziness exertional, dizziness postural), syncope, presyncope and shock (not otherwise specified)

ACC 2010, ATLANTA

Prévention

Lipides

Étude ACCORD lipides

1 seul critère de jugement : les événements CV (décès CV, IDM non fatals et AVC non fatals)

2 plans factoriels

3 questions évaluées: Contrôle glycémique intensif vs contrôle standard PA < 120 mm Hg vs< 140 mm Hg statines + fibrates vs statine seule

Plus de 10 000 diabétiques de type 2

Étude(s) ACCORD

Quoi: association statine – fibrate vs statine seule

Qui : 5 518 DNID ;

0,6 < LDL < 1,80 g/l ;

HDL-C < 0,55 g/l femmes/noirs ; < 0,50 g/l autres ;

TG < 7,50 g/l si pas de ttt ; < 4,00 g/l si tttt

Critères : IDM, AVC, Dc CV

Principes de l’étude ACCORD Lipides

Lipides

ACCORD lipideseffets sur les lipides plasmatiques

Résultats critère primaire

Biologie

Section 15 : Results – SerumCreatinineLevels Over Time SinceRandomizationMean (+ confidence interval ) serumlevels of creatinine (mg/dl) atbaseline and annualythereafter in the fenofibrate (red) and placebo (blue) groups

Critère primaire dans les sous-groupes

Fénofibrate + statine vs statine seule chez DNID

Pas d’effet LDL, augmentation HDL, baisse TG

Pas d’effet sur les événements CV

Altération fonction rénale (effet connu du fénofibrate)

Conclusions ACCORD Lipides

ACCORD lipides en synthèse

Statines + fibrates vs statine seule dans le DNID

Pas d’effet sur le LDL, augmentation du HDL et diminution des triglycérides

Pas d’effet sur les événements CV

Augmentation de la créatininémie (toujours problématique dans le suivi

d’un diabétique)

ACCORD lipides en synthèse

Pas d’indication validée à associer un fibrate à une statine chez le

diabétique même si le HDL reste bas, même si els triglycérides restent

élevés

Pas d’effet significatif dans le groupe HDL bas-TG élevés

ACCORD Lipides

Caractéristiques de base

Critère primaire

Critères secondaires préspécifiés

AHA 2009, ORLANDO

Prévention

Lipides

Étude ARBITER 6 HALTS

ARBITER 6-HALTS

Extended-Release Niacin vs Ezetimibe Added to Chronic Statin Therapy and Carotid Intima–Media Thickness

Final Results and the Impact of Medication Adherence, Dose and Treatment Duration

Todd C. Villines, M.D.

Eric J. Stanek, Pharm.D.

Patrick J. Devine, M.D.

Mark Turco, M.D.

Len Griffen, M.D.

Michael Miller, M.D.

Neil J. Weissman, M.D.

Allen J. Taylor, M.D.

Walter Reed Army Medical Center, Washington, DC

Medco Health Solutions, Inc., Franklin Lakes, NJ

University of Maryland Medical Center, Baltimore, MD

Washington Adventist Hospital, Takoma Park, MD

Medstar Research Institute, Washington Hospital Center, Washington, DC

Étude arrêtée avant son terme pour une différence d’effet significative entre les groupes comparés.

Présentée à l’AHA 2009. Publiée en même temps dans le NEJM

Résultats définitifs publiés dans le JACC le 15 juin 2010

Quoi : Chez des patients traités par statine, évaluer l’ajout d’acide nicotinique comparativement à l’ajout de l’ézétimibe sur la progression de l’EIM carotide

Qui : malades CV ou équivalents traités par statine

Critères : différence d’EIM entre les 2 groupes à 14 mois

Modèle d’étude : PROBE

Étude ARBITER 6-HALTS

Critères d’inclusion

Les résultats préliminaires concernent 208 patients qui ont eu le suivi moyen prévu de 14 mois

Protocole et suivi

Caractéristiques à l’inclusion

Caractéristiqueséquilibrées entre les 2 groupes

Résultats lipidiques à 14 mois

ARBITER 6-HALTS

1 Mediane, IQR; * Statistically significant vs ezetimibe Taylor AJ et al. N Engl J Med 2009;361:

Modifications lipidiques à 14 mois

ARBITER 6-HALTS

•Statistically significant vs. ezetimibe•Taylor AJ et al. N Engl J Med 2009;361:

Changement d’EIM entre inclusion et 14 mois

ARBITER 6-HALTS

Taylor AJ et al. N Engl J Med 2009;361:

Modification de l’épaisseur intima-média carotide

N = 208 patients ayant eu

14 mois de traitement

Niacine supérieur à l’ézétimibe

P = 0,003

Résultats :critère primaire

Modification de l’épaisseur intima-média carotide

N = 208 patients ayant eu

14 mois de traitement

Niacine supérieur à l’ézétimibe

P = 0,003

Résultats : critère primaire

Résultat final (JACC 2010)

Table 3 : Change From Baseline CIMT by Treatment Group for CompletingSubjectsAnd for All SubjectsWith the Last Observation CarriedForward

Résultat final (JACC 2010)

Figure 1 : Relationship BetweenQuarties of Cumulative Drug Exposure to EzetimibeAnd Niacin and Change in CIMTCumulative drugexposurewascalculated as the product of meanstudydrugadherence, close and time in the study.The relationshipbetween ( lowest, quartile 1, to highest, quartile 4) and change in meancarotidintima-mediathickness (CIMT) for all subjectsusing the method of last observation carried. Forwardisshown. The relationshipbetween quartiles of cumulative drugexposure and charge in CIMT isshownseparately for ezetimibe (blue line) (analysis of variance (ANOVA) p = 0.05) and niacin (red line) (ANOVA p = 0.23)

ARBITER 6 HALTS en synthèse

Étude sur un critère intermédiaire

Pas de corrélation clinique établie

Montre que deux traitements complétant l’effet d’une statine sur le LDL, dont l’un sur le HDL, peuvent avoir un effet différent sur les stades précoces de la maladie vasculaire

L’effet clinique de l’acide nicotinique est évalué dans deux grands essais cliniques:

L’étude AIM HIGH, avec 3 300 patients (résultats possible en 2011)

L’étude HPS 2-THRIVE, avec 25 000 patients (résultats possible en 2013)

L’effet clinique de l’ézétimibe est évalué dans un grand essai clinique:

– L’étude IMPROVE IT, avec 18 000 patients (résultats possible en 2012)

Attendre pour juger de l’effet clinique

respectif de ces deux traitements

AHA 2009, CHICAGO

Lipides

Étude DEFINE

Objectif de l’étude DEFINE

Évaluer la sécurité d’utilisation d’un nouvel inhibiteur de la CETP (molécule pouvant augmenter le HDL cholestérol) à moyen terme

POURQUOI ?

1. Parce qu’il faut trouver des moyens d’augmenter le bénéfice des statines, voire une alternative efficace aux statines

1. Parce que le HDL pourrait être une cible thérapeutique bénéfique

1. Parce que le seul inhibiteur de CETP évalué cliniquement (torcetrapib) a augmenté la mortalité totale et CV

Objectif de l’étude DEFINE

RAPPEL 1

Métabolisme du HDL

HDL : Reverse cholesterol transport

Reverse cholesterol transport and HDL metabolism

CE= cholesterol ester; FC= free cholesterol; A-1= apolipoproteinA-1;ABC1= ATP-binding cassettte protein-1;LCAT= Lecithin:cholesterol acyl transeferase;SR-B1=scavenger receptor class B1

HDL metabolism: Reverse cholesterol transport and the role of CETP

HDLHDL

LDL / LDL / VLDLVLDL

LiverLiver

BileBile

LDL-RLDL-R

LCATLCAT

CETPCETP

CECESR-B1SR-B1

X X inhibitioninhibition

Free Cholesterol (FC) Free Cholesterol (FC) in Extrahepatic tissuesin Extrahepatic tissues

CETPLa Cholesteryl ester transfer protein (CETP) est une protéine plasmatique qui catalyse le transfert du cholestérol estérifié depuis les HDL jusqu’au apo-B (VLLD et LDL) en échange des triglycérides.

RAPPEL 2

Effets du torcetrabip

Étude ILLUMINATE: pronostic à long termes de coronariens ou équivalents coronariens

Étude ILLUMINATE

Atorvastatine Group=A (n=7534)Torcetrapib/Atorvastatien Group=T/A (n=7533)

Comparé à A, T/A a augmenté son HDL-C de 72% réduit son LDL-C de 25%

Étude ILLUMINATE

Arrêtée en décembre 2006, avant son terme pour augmentation de la mortalité totale et CV

Atorvastatine Group=A (n=7534)Torcetrapib/Atorvastatien Group=T/A (n=7533)

Comparé à A, T/A a augmenté son HDL-C de 72% réduit son LDL-C de 25%

Safety of Anacetrapib in Patients with or at Risk for Coronary Heart Disease

Christopher P. Cannon, MD, Sukrut Shah, PhD, RPh, Hayes M. Dansky, MD, Michael Davidson, MD, Eliot A. Brinton, MD, Antonio M. Gotto, Jr., MD, DPhil, Michael Stepanavage, MS, Sherry Xueyu Liu, MS, Patrice Gibbons, MS, Tanya B. Ashraf, BA, Jennifer Zafarino, MS, Yale Mitchel, MD, Philip Barter, MD, PhD, for the DEFINE Investigators

DEFINE

Determining the EFficacy and Tolerability of CETP INhibitionwithAnacEtrapib

Anacetrapib

• Inhibiteur de la CETP, puissant, actif par voie orale.

• Effets lipidiques puissants démontrés dans des études de phase 2.

• Pas d’effets sur la pression artérielle, les électrolytes sanguines, et l’aldostérone dans les études de phase 2.

• Les études in vitro ont montré que le HDL augmenté par l’anacetrapib garde sa fonction.

Protocole de l’étude DEFINE

Effets sur le LDL-C et le HDL-C

Paramètres lipidiques

L’Anacetrapib ne modifie pas la pression artérielle

L’Anacetrapib ne modifie pas les paramètres surveillés pour évaluer sa sécurité d’emploi

Événements CV et décès

** Post hoc analysis

• Chez des patients (coronariens ou équivalents) traités par statine.

• L’anacetrapib augmente le HDL de 140 % (l’amenant au dessus d’1 g/l) et diminue le LDL de 40 % (l’amenant en dessous de 0,40 g/l).

• Aucun élément n’indique une possibilité d’effet indésirable.

Étude DEFINE en synthèse

• Résultats publiés dans le NEJM.

• Vont permettre de débuter en 2011 un grand essai clinique, incluant 30 000 patients pour évaluer son effet sur le pronostic CV, l’étude REVEAL (HPS-3).

CONCLUSION

Cannon CP et al. N Engl J Med 2010;363 (19) online 11/17/2010

• 30,000 patients with occlusive arterial disease in North America, Europe and Asia

• Background LDL-lowering with atorvastatin

• Randomized to anacetrapib 100 mg vs placebo

• Scheduled follow-up: 4 years

• Primary outcome: Coronary death, myocardial infarction or coronary revascularization

DEFINE

Caractéristiques à l’inclusion

ACC 2010, ATLANTA

Prévention

HTA Étude ACCORD PA

Évaluer si une baisse de

PA < 120 mm Hg

est supérieure au maintien de la

PA juste < 140 mm Hg

pour améliorer le pronostic CV de diabétiques de type 2

Objectif de l’étude ACCORD PA

Étude(s) ACCORD

• 1 seul critère de jugement : les événements CV (décès CV, IDM non fatals et AVC non fatals)

• 2 plans factoriels

• 3 questions évaluées:

– Contrôle glycémique intensif vs contrôle standard

– PA < 120 mm Hg vs< 140 mm Hg

– statines + fibrates vs statine seule

• Plus de 10 000 diabétiques de type 2

Étude(s) ACCORD

Étude ACCORD PA : résultats sur la PAS (moyenne + IC 95%)

ACCORD PA : Événements indésirables (EI)

N=969 participants évalués à 12, 36, et8 mois post-randomisation

ACCORD PA : Paramètres évalués à la dernière visite

ACCORD PA : Résultats sur les critères primaires et secondaires

Also examined Fatal/Nonfatal HF (HR=0.94, p=0.67), a composite of fatal coronary events, nonfatal MI and unstable angina (HR=0.94, p=0.50) and a composite of the

primary outcome, revascularization and unstable angina(HR=0.95, p=0.40)

• Chez le DNID: baisser la PAS < 120 mm Hg par rapport à juste < 140 mm HG.

• Bénéfice discutable: non significatif sur le critère primaire, mais réduction des AVC.

• Nombreux effets indésirables, notamment rénaux.

ACCORD PA en résumé

• Pas de preuve d’un bénéfice de la diminution d’une PAS < 130 mm Hg dans le diabète

• Les recommandations de l’ESH en 2009 proposent d’obtenir une PAS entre 130 et 140 mm Hg chez le diabétique

ACCORD PA en résumé

• Randomisé, multi-centrique, 77 sites aux U.S.A. et Canada

• Diabète de type 2 stable >3 mois• HbA1c 7.5% à 11% (ou <9% si nombreux traitements)• Risque CV élevé = maladie CV clinique, infraclinique ou >2 FdR CV • Age (<80 ans)

• ≥ 40 ans en prévention secondaire; ≥ 55 ans si non en prévention secondaire

• Pression artérielle systolique• 130 à 160 mm Hg (si 0-3 meds)• 161 à 170 mm Hg (si 0-2 meds)• 171 à 180 mm Hg (si 0-1 meds)

• Protéinurie <1.0 gm/24 heures ou équivalent • Créatininémie <1.5 mg/dl

ACCORD PA

ACCORD PA Protocole

• Plusieurs traitements et associations fournies pour obtenir la cible tensionnelle

• Intervention intensive:

• 2 molécules à l’initiation du traitement: thiazidique + IEC, ARA2 ou b-blo.

• Molécules ajoutées ou titrées à chaque visite pour obtenir une PAS <120 mm Hg.

• A des visites périodiques : ajout de traitement si pas à l’objectif de PAS.

• Intervention standard :

• Intensifier le ttt si PAS >160 mm Hg @ 1 visit ou >140 mm Hg @ 2 visites consécutives.

• Diminuer le ttt si PAS <130 mm Hg @ 1 visit ou <135 mm Hg @ 2 visites consécutives.

ACCORD PA : Caractéristiques à l’inclusion

* Median Value

Traitements prescrits (à la visite du 12ème mois)

PAD (moyenne + IC95%)

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