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ACC 2010, ATLANTA
L’actualité 2010 en cardiologie Les grandes études de prévention
DIEVART FrançoisClinique Villette, Dunkerque
Prévention du diabète
NAVIGATOR natéglinide
NAVIGATOR valsartan
NAVIGATOR
Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research
Quoi: prévention du DNID avec natéglinide (hypoglycémiant oral, insulino-sécrétagogue, agit sur le canal potassium dépendant de l’ATP)
Qui : 9 306 intolérants hydrates de carbone, suivis 5 à 6 ans
Critères : 1. Survenue d’un DNID
2. Événements CV
NAVIGATOR 2X2 plan factoriel
Programme hygiéno diététique pour tous les participants Nateglinide : 60 mg 3 fois par jour avant les repas Valsartan : 160 mg 1 fois par jour
La glycémie postprandiale diminue avec le nateglinide chez les intolérants aux hydrates de carbone
NAVIGATOR étude pilote
Saloranta C et al. Diabetes Care 2002;25:2141-2146
*Not significant after adjustment for multiple testing
Natéglinide: Incidence du diabète
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
Natéglinide: événements CV
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
Adverse Events : Hypoglycemia
*Includes MedDRA preferred terms: hypoglycemia and hypoglycemic seizure
Adverse events otherwise did not differ between treatment groups
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
Chez les intolérants aux HdC, la nateglinide
Ne prévient pas le diabète
Ne réduit pas les événements CV
Nateglinide Conclusions
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
Prévention du diabète
NAVIGATOR natéglinide
NAVIGATOR valsartan
NAVIGATOR
Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research
Quoi: prévention du DNID avec valsartan
Qui : 9 306 intolérants hydrates de carbone, suivis 5 à 6 ans
Critères : 1. Survenue d’un DNID
2. Événements CV
Réduction de PA sous valsartan
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Incidence du DNID
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Événements CV
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Chez les intolérants aux HdC, le valsartan
Prévient le diabète
Ne réduit pas les événements CV (mais PA quasi normale à inclusion
Nateglinide Conclusions
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
NAVIGATOR
Diapositives supplémentaires
Critères primaires
Incidence du diabète Glycémie à jeun ≥1,26 g/L et/ou glycémie 2 heures après charge glucosée ≥ 2,00 g/L confirmée en 12 semaines
Pronostic CV étendu Décès CV, IDM nonfatal, AVC nonfatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, revascularisation artérielle, ou angor instable
Pronostic CV Décès CV, IDM nonfatal, AVC nonfatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Baseline Patient Characteristics
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
Baseline Patient Characteristics(continued)
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
Concomitant Medications
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
Concomitant Medications (continued)
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
NateglinideDecreased FPG; Increased 2Hr PG
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
Weight and WaistCircumferenceIncreasewithNateglinide
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
Baseline Patient Characteristics
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Baseline Patient Characteristics (continued)
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Concomitant Medications
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Concomitant Medications (continued)
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
*For those with diabetes: 33.4% valsartan, 37.2% placebo
ValsartanSignificantlyReducedMeanSitting BP
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
ValsartanReducedFasting and 2Hr Glucose
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Incidence of Diabetes
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Extended and Core CV Outcomes
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
ExploratoryOutcomes : CV & Total Mortality
Adverse Events of Interest
*MedDRA preferred terms include: hypotension, dizziness (including dizziness exertional, dizziness postural), syncope, presyncope and shock (not otherwise specified)
McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
ACC 2010, ATLANTA
L’actualité 2010 en cardiologie Les grandes études de prévention
DIEVART FrançoisClinique Villette, Dunkerque
Prévention
Lipides
Étude ACCORD lipides
1 seul critère de jugement : les événements CV (décès CV, IDM non fatals et AVC non fatals)
2 plans factoriels
3 questions évaluées: Contrôle glycémique intensif vs contrôle standard PA < 120 mm Hg vs< 140 mm Hg statines + fibrates vs statine seule
Plus de 10 000 diabétiques de type 2
Étude(s) ACCORD
Étude(s) ACCORD
Quoi: association statine – fibrate vs statine seule
Qui : 5 518 DNID ;
0,6 < LDL < 1,80 g/l ;
HDL-C < 0,55 g/l femmes/noirs ; < 0,50 g/l autres ;
TG < 7,50 g/l si pas de ttt ; < 4,00 g/l si tttt
Critères : IDM, AVC, Dc CV
Principes de l’étude ACCORD Lipides
Lipides
ACCORD lipideseffets sur les lipides plasmatiques
Résultats critère primaire
Biologie
Section 15 : Results – SerumCreatinineLevels Over Time SinceRandomizationMean (+ confidence interval ) serumlevels of creatinine (mg/dl) atbaseline and annualythereafter in the fenofibrate (red) and placebo (blue) groups
Critère primaire dans les sous-groupes
Critère primaire dans les sous-groupes
Fénofibrate + statine vs statine seule chez DNID
Pas d’effet LDL, augmentation HDL, baisse TG
Pas d’effet sur les événements CV
Altération fonction rénale (effet connu du fénofibrate)
Conclusions ACCORD Lipides
ACCORD lipides en synthèse
Statines + fibrates vs statine seule dans le DNID
Pas d’effet sur le LDL, augmentation du HDL et diminution des triglycérides
Pas d’effet sur les événements CV
Augmentation de la créatininémie (toujours problématique dans le suivi
d’un diabétique)
ACCORD lipides en synthèse
Pas d’indication validée à associer un fibrate à une statine chez le
diabétique même si le HDL reste bas, même si els triglycérides restent
élevés
Pas d’effet significatif dans le groupe HDL bas-TG élevés
ACCORD Lipides
Diapositives supplémentaires
Caractéristiques de base
Critère primaire
Critères secondaires préspécifiés
AHA 2009, ORLANDO
L’actualité 2010 en cardiologie Les grandes études de prévention
DIEVART FrançoisClinique Villette, Dunkerque
Prévention
Lipides
Étude ARBITER 6 HALTS
ARBITER 6-HALTS
Extended-Release Niacin vs Ezetimibe Added to Chronic Statin Therapy and Carotid Intima–Media Thickness
Final Results and the Impact of Medication Adherence, Dose and Treatment Duration
Todd C. Villines, M.D.
Eric J. Stanek, Pharm.D.
Patrick J. Devine, M.D.
Mark Turco, M.D.
Len Griffen, M.D.
Michael Miller, M.D.
Neil J. Weissman, M.D.
Allen J. Taylor, M.D.
Walter Reed Army Medical Center, Washington, DC
Medco Health Solutions, Inc., Franklin Lakes, NJ
University of Maryland Medical Center, Baltimore, MD
Washington Adventist Hospital, Takoma Park, MD
Medstar Research Institute, Washington Hospital Center, Washington, DC
Étude arrêtée avant son terme pour une différence d’effet significative entre les groupes comparés.
Présentée à l’AHA 2009. Publiée en même temps dans le NEJM
Résultats définitifs publiés dans le JACC le 15 juin 2010
Quoi : Chez des patients traités par statine, évaluer l’ajout d’acide nicotinique comparativement à l’ajout de l’ézétimibe sur la progression de l’EIM carotide
Qui : malades CV ou équivalents traités par statine
Critères : différence d’EIM entre les 2 groupes à 14 mois
Modèle d’étude : PROBE
Étude ARBITER 6-HALTS
Critères d’inclusion
Les résultats préliminaires concernent 208 patients qui ont eu le suivi moyen prévu de 14 mois
Protocole et suivi
Caractéristiques à l’inclusion
Caractéristiqueséquilibrées entre les 2 groupes
.
Résultats lipidiques à 14 mois
ARBITER 6-HALTS
1 Mediane, IQR; * Statistically significant vs ezetimibe Taylor AJ et al. N Engl J Med 2009;361:
Modifications lipidiques à 14 mois
ARBITER 6-HALTS
•Statistically significant vs. ezetimibe•Taylor AJ et al. N Engl J Med 2009;361:
Changement d’EIM entre inclusion et 14 mois
ARBITER 6-HALTS
Taylor AJ et al. N Engl J Med 2009;361:
Modification de l’épaisseur intima-média carotide
N = 208 patients ayant eu
14 mois de traitement
Niacine supérieur à l’ézétimibe
P = 0,003
Résultats :critère primaire
Modification de l’épaisseur intima-média carotide
N = 208 patients ayant eu
14 mois de traitement
Niacine supérieur à l’ézétimibe
P = 0,003
Résultats : critère primaire
Résultat final (JACC 2010)
Table 3 : Change From Baseline CIMT by Treatment Group for CompletingSubjectsAnd for All SubjectsWith the Last Observation CarriedForward
Résultat final (JACC 2010)
Figure 1 : Relationship BetweenQuarties of Cumulative Drug Exposure to EzetimibeAnd Niacin and Change in CIMTCumulative drugexposurewascalculated as the product of meanstudydrugadherence, close and time in the study.The relationshipbetween ( lowest, quartile 1, to highest, quartile 4) and change in meancarotidintima-mediathickness (CIMT) for all subjectsusing the method of last observation carried. Forwardisshown. The relationshipbetween quartiles of cumulative drugexposure and charge in CIMT isshownseparately for ezetimibe (blue line) (analysis of variance (ANOVA) p = 0.05) and niacin (red line) (ANOVA p = 0.23)
ARBITER 6 HALTS en synthèse
Étude sur un critère intermédiaire
Pas de corrélation clinique établie
Montre que deux traitements complétant l’effet d’une statine sur le LDL, dont l’un sur le HDL, peuvent avoir un effet différent sur les stades précoces de la maladie vasculaire
ARBITER 6 HALTS en synthèse
L’effet clinique de l’acide nicotinique est évalué dans deux grands essais cliniques:
L’étude AIM HIGH, avec 3 300 patients (résultats possible en 2011)
L’étude HPS 2-THRIVE, avec 25 000 patients (résultats possible en 2013)
ARBITER 6 HALTS en synthèse
L’effet clinique de l’ézétimibe est évalué dans un grand essai clinique:
– L’étude IMPROVE IT, avec 18 000 patients (résultats possible en 2012)
Attendre pour juger de l’effet clinique
respectif de ces deux traitements
AHA 2009, CHICAGO
L’actualité 2010 en cardiologie Les grandes études de prévention
DIEVART FrançoisClinique Villette, Dunkerque
Lipides
Étude DEFINE
Objectif de l’étude DEFINE
Évaluer la sécurité d’utilisation d’un nouvel inhibiteur de la CETP (molécule pouvant augmenter le HDL cholestérol) à moyen terme
POURQUOI ?
1. Parce qu’il faut trouver des moyens d’augmenter le bénéfice des statines, voire une alternative efficace aux statines
1. Parce que le HDL pourrait être une cible thérapeutique bénéfique
1. Parce que le seul inhibiteur de CETP évalué cliniquement (torcetrapib) a augmenté la mortalité totale et CV
Objectif de l’étude DEFINE
RAPPEL 1
Métabolisme du HDL
HDL : Reverse cholesterol transport
Reverse cholesterol transport and HDL metabolism
CE= cholesterol ester; FC= free cholesterol; A-1= apolipoproteinA-1;ABC1= ATP-binding cassettte protein-1;LCAT= Lecithin:cholesterol acyl transeferase;SR-B1=scavenger receptor class B1
HDL metabolism: Reverse cholesterol transport and the role of CETP
HDLHDL
LDL / LDL / VLDLVLDL
LiverLiver
BileBile
CECE
LDL-RLDL-R
FCFC
FCFC
LCATLCAT
CETPCETP
CECESR-B1SR-B1
X X inhibitioninhibition
Free Cholesterol (FC) Free Cholesterol (FC) in Extrahepatic tissuesin Extrahepatic tissues
CETPLa Cholesteryl ester transfer protein (CETP) est une protéine plasmatique qui catalyse le transfert du cholestérol estérifié depuis les HDL jusqu’au apo-B (VLLD et LDL) en échange des triglycérides.
RAPPEL 2
Effets du torcetrabip
Étude ILLUMINATE: pronostic à long termes de coronariens ou équivalents coronariens
Étude ILLUMINATE
Atorvastatine Group=A (n=7534)Torcetrapib/Atorvastatien Group=T/A (n=7533)
Comparé à A, T/A a augmenté son HDL-C de 72% réduit son LDL-C de 25%
Étude ILLUMINATE
Arrêtée en décembre 2006, avant son terme pour augmentation de la mortalité totale et CV
Atorvastatine Group=A (n=7534)Torcetrapib/Atorvastatien Group=T/A (n=7533)
Comparé à A, T/A a augmenté son HDL-C de 72% réduit son LDL-C de 25%
Safety of Anacetrapib in Patients with or at Risk for Coronary Heart Disease
Christopher P. Cannon, MD, Sukrut Shah, PhD, RPh, Hayes M. Dansky, MD, Michael Davidson, MD, Eliot A. Brinton, MD, Antonio M. Gotto, Jr., MD, DPhil, Michael Stepanavage, MS, Sherry Xueyu Liu, MS, Patrice Gibbons, MS, Tanya B. Ashraf, BA, Jennifer Zafarino, MS, Yale Mitchel, MD, Philip Barter, MD, PhD, for the DEFINE Investigators
DEFINE
Determining the EFficacy and Tolerability of CETP INhibitionwithAnacEtrapib
Anacetrapib
• Inhibiteur de la CETP, puissant, actif par voie orale.
• Effets lipidiques puissants démontrés dans des études de phase 2.
• Pas d’effets sur la pression artérielle, les électrolytes sanguines, et l’aldostérone dans les études de phase 2.
• Les études in vitro ont montré que le HDL augmenté par l’anacetrapib garde sa fonction.
Protocole de l’étude DEFINE
Effets sur le LDL-C et le HDL-C
Paramètres lipidiques
L’Anacetrapib ne modifie pas la pression artérielle
L’Anacetrapib ne modifie pas les paramètres surveillés pour évaluer sa sécurité d’emploi
Événements CV et décès
** Post hoc analysis
• Chez des patients (coronariens ou équivalents) traités par statine.
• L’anacetrapib augmente le HDL de 140 % (l’amenant au dessus d’1 g/l) et diminue le LDL de 40 % (l’amenant en dessous de 0,40 g/l).
• Aucun élément n’indique une possibilité d’effet indésirable.
Étude DEFINE en synthèse
Étude DEFINE en synthèse
• Résultats publiés dans le NEJM.
• Vont permettre de débuter en 2011 un grand essai clinique, incluant 30 000 patients pour évaluer son effet sur le pronostic CV, l’étude REVEAL (HPS-3).
CONCLUSION
Cannon CP et al. N Engl J Med 2010;363 (19) online 11/17/2010
• 30,000 patients with occlusive arterial disease in North America, Europe and Asia
• Background LDL-lowering with atorvastatin
• Randomized to anacetrapib 100 mg vs placebo
• Scheduled follow-up: 4 years
• Primary outcome: Coronary death, myocardial infarction or coronary revascularization
DEFINE
Diapositives supplémentaires
Caractéristiques à l’inclusion
ACC 2010, ATLANTA
L’actualité 2010 en cardiologie Les grandes études de prévention
DIEVART FrançoisClinique Villette, Dunkerque
Prévention
HTA Étude ACCORD PA
Évaluer si une baisse de
PA < 120 mm Hg
est supérieure au maintien de la
PA juste < 140 mm Hg
pour améliorer le pronostic CV de diabétiques de type 2
Objectif de l’étude ACCORD PA
Étude(s) ACCORD
• 1 seul critère de jugement : les événements CV (décès CV, IDM non fatals et AVC non fatals)
• 2 plans factoriels
• 3 questions évaluées:
– Contrôle glycémique intensif vs contrôle standard
– PA < 120 mm Hg vs< 140 mm Hg
– statines + fibrates vs statine seule
• Plus de 10 000 diabétiques de type 2
Étude(s) ACCORD
Étude ACCORD PA : résultats sur la PAS (moyenne + IC 95%)
ACCORD PA : Événements indésirables (EI)
N=969 participants évalués à 12, 36, et8 mois post-randomisation
ACCORD PA : Paramètres évalués à la dernière visite
ACCORD PA : Résultats sur les critères primaires et secondaires
Also examined Fatal/Nonfatal HF (HR=0.94, p=0.67), a composite of fatal coronary events, nonfatal MI and unstable angina (HR=0.94, p=0.50) and a composite of the
primary outcome, revascularization and unstable angina(HR=0.95, p=0.40)
• Chez le DNID: baisser la PAS < 120 mm Hg par rapport à juste < 140 mm HG.
• Bénéfice discutable: non significatif sur le critère primaire, mais réduction des AVC.
• Nombreux effets indésirables, notamment rénaux.
ACCORD PA en résumé
ACCORD PA en résumé
• Pas de preuve d’un bénéfice de la diminution d’une PAS < 130 mm Hg dans le diabète
• Les recommandations de l’ESH en 2009 proposent d’obtenir une PAS entre 130 et 140 mm Hg chez le diabétique
ACCORD PA en résumé
Diapositives supplémentaires
• Randomisé, multi-centrique, 77 sites aux U.S.A. et Canada
• Diabète de type 2 stable >3 mois• HbA1c 7.5% à 11% (ou <9% si nombreux traitements)• Risque CV élevé = maladie CV clinique, infraclinique ou >2 FdR CV • Age (<80 ans)
• ≥ 40 ans en prévention secondaire; ≥ 55 ans si non en prévention secondaire
• Pression artérielle systolique• 130 à 160 mm Hg (si 0-3 meds)• 161 à 170 mm Hg (si 0-2 meds)• 171 à 180 mm Hg (si 0-1 meds)
• Protéinurie <1.0 gm/24 heures ou équivalent • Créatininémie <1.5 mg/dl
ACCORD PA
ACCORD PA Protocole
• Plusieurs traitements et associations fournies pour obtenir la cible tensionnelle
• Intervention intensive:
• 2 molécules à l’initiation du traitement: thiazidique + IEC, ARA2 ou b-blo.
• Molécules ajoutées ou titrées à chaque visite pour obtenir une PAS <120 mm Hg.
• A des visites périodiques : ajout de traitement si pas à l’objectif de PAS.
• Intervention standard :
• Intensifier le ttt si PAS >160 mm Hg @ 1 visit ou >140 mm Hg @ 2 visites consécutives.
• Diminuer le ttt si PAS <130 mm Hg @ 1 visit ou <135 mm Hg @ 2 visites consécutives.
ACCORD PA : Caractéristiques à l’inclusion
* Median Value
Traitements prescrits (à la visite du 12ème mois)
PAD (moyenne + IC95%)