1. INDICE
TOC o " 1-3"h z u Biodisponibilidad y Bioequivalencia PAGEREF _Toc245466996 h 2
Por qu es necesario conocer si dos formulaciones de la misma sustancia deben ser sometidas a estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia? PAGEREF _Toc245466997 h 2
Por qu suceden estas variaciones si el principio activo y la dosis del producto son las mismas? PAGEREF _Toc245466998 h 3
EL SISTEMA DE CLASIFICACIN DE BIOFARMACETICOS PAGEREF _Toc245466999 h 3
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA PAGEREF _Toc245467000 h 6
Pasos a Seguir PAGEREF _Toc245467001 h 7
Responsables PAGEREF _Toc245467002 h 7
Aspectosconsiderados para los estudios de bioequivalencia PAGEREF _Toc245467003 h 8
CLNICOS: PAGEREF _Toc245467004 h 8
ANALTICOS: PAGEREF _Toc245467005 h 8
REGULATORIOS: PAGEREF _Toc245467006 h 9
Bibliografa PAGEREF _Toc245467007 h 10
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Por qu es necesario conocer si dos formulaciones de la misma sustancia deben ser sometidas a estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia?
La rapidez y la cantidad en que llega una droga al torrente sanguneo, y est disponible en el sitio de accin donde debe actuar, es su biodisponibilidad. La biodisponibilidad puede verse afectada por cambios relativamente discretos en su formulacin. Factores como los constituyentes adicionales, pequeos cambios en la concentracin de cualquier componente, o en la compactacin de la tableta, pueden dar como resultado grandes cambios en la biodisponibilidad y por tanto en su efecto teraputico. Los estudios de biodisponibilidad se llevan a cabo para demostrar que dos formulaciones diferentes de productos farmacuticos son similares entre s, en trminos de su beneficio teraputico (eficacia) y de sus efectos secundarios o no deseados (seguridad y tolerancia) y es a eso a lo que se le llama Bioequivalencia. (KATZUNG, 2002)
La equivalencia qumica, cuantitativa y cualitativa, de formas farmacuticas similares de una droga, no garantiza la misma eficacia teraputica. Equivalencia qumica: se refiere a las preparaciones que contienen el mismo compuesto en dos o ms formas dosificadas y presentan el mismo estndar oficial. Bioequivalencia: se refiere a los equivalentes qumicos que, cuando son administrados al mismo individuo, en la misma dosificacin, resultan en concentraciones equivalentes de la droga en la sangre o en los tejidos, es decir tienen igual biodisponibilidad.
Equivalencia teraputica: se refiere a dos drogas que, cuando se administran al mismo individuo, y en el mismo rgimen de dosificacin, provocan esencialmente el mismo efecto teraputico, aunque no sean equivalentes qumicamente. Sin embargo, la Bioequivalencia sugiere Equivalencia teraputica! (www.farmacologiaexperimental, 2008)
Ejemplos histricos:
La sustitucin de Levodopa en cpsulas, por tabletas con idntica composicin, en un Hospital de Australia en 1971, provoc un empeoramiento de los pacientes afectados de Mal de Parkinson debido a que se detect posteriormente que era necesario administrar cuatro gramos en tabletas, en lugar de los acostumbrados tres gramos que se administraban en cpsulas, para obtener una eficiencia similar. (Vinas, 2006)
Otros productos encontrados con efecto farmacolgico inferior al deseado en los EE UU fueron: Amitriptylina, Carbamazepina, Glibenclamida y Oxitetraciclina.
La utilizacin de Lactosa, como excipiente, en la elaboracin de Fenitona, increment la biodisponibilidad del principio activo, al compararlo con la presentacin original que empleaba Sulfato clcico. Ello provoc un aumento de la incidencia de intoxicaciones en los epilpticos que la usaban entre 1968 y 1969.
Otros productos encontrados con efecto farmacolgico superior al deseado y que presentaron efectos adversos parecidos a intoxicacin en los EE UU fueron:
Carbamazepina, Digoxina y tambin la Fenitona. (Vinas, 2006)
Por qu suceden estas variaciones si el principio activo y la dosis del producto son las mismas?
Algunas drogas (salicilatos por ejemplo) son bien absorbidas pero se metabolizan muy extensamente por la accin de las enzimas en la pared intestinal durante la absorcin
FRMACO
ESTMAGO
EL SISTEMA DE CLASIFICACIN DE BIOFARMACETICOS
Este sistema es un marco cientfico para clasificar las sustancias medicamentosas en base a su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal. Cuando se combina con la disolucin del producto medicamentoso, el sistema toma en cuenta tres factores principales que gobiernan la velocidad y el alcance de la absorcin del frmaco a partir de formas posolgicas orales slidas de absorcin inmediata: (Laipe, 2005)
disolucin, solubilidad y permeabilidad intestinal1. Segn el Sistema de Clasificacin de Biofarmacuticos, las sustancias medicamentosas se clasifican de la siguiente manera:
Clase 1: Alta solubilidad - Alta permeabilidad
Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad
Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad
Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad
Es posible que las diferencias observadas in vivo entre la velocidad y el alcance de la absorcin de un frmaco en dos productos orales slidos, farmacuticamente equivalentes, se deban a diferencias en la disolucin del frmaco dentro del organismo humano (in vivo). Sin embargo, cuando la disolucin in vivo de una forma posolgica oral slida (de liberacin inmediata) es rpida, en relacin con el vaciamiento gstrico, y el frmaco tiene alta permeabilidad, es poco probable que la velocidad y el alcance de la absorcin del frmaco dependan de la disolucin y/o del tiempo de trnsito gastrointestinal del frmaco2. Bajo tales circunstancias, es posible que no haga falta la demostracin de Biodisponibilidad o Bioequivalencia in vivo para tales productos medicamentosos (Clase 1 principalmente), siempre que los ingredientes inactivos usados en la forma posolgica no afecten significativamente la absorcin de los ingredientes activos. (Lopez, 2007)
La FDA de los EE UU define solubilidad, permeabilidad y disolucin de la manera siguiente2:
Solubilidad.- Una sustancia medicamentosa se considera altamente soluble cuando la mayor concentracin posolgica es soluble en 250 mL o menos de medio acuoso en la gama de pH 1-7,5. El clculo de volumen de 250 mL se deriva de protocolos de estudios de Bioequivalencia tpicos que prescriben la administracin de un producto medicamentoso a voluntarios humanos en ayunas con un vaso (aproximadamente 8 onzas) de agua.
Permeabilidad.- El lmite de la clase de permeabilidad se basa indirectamente en la medida de absorcin (fraccin de dosis absorbida, no Biodisponibilidad sistmica) de una sustancia medicamentosa en el hombre, y directamente en mediciones de la velocidad de transferencia de masa por la membrana intestinal humana. Como alternativa, se pueden usar sistemas no humanos capaces de predecir la medida de absorcin del frmaco en el hombre (p. ej., mtodos de cultivo de clulas epiteliales in vitro). Ante la ausencia de evidencia que sugiera inestabilidad en el sistema gastrointestinal, se considera que la sustancia medicamentosa es altamente permeable cuando se determina que la medida de absorcin en el hombre es del 90% o ms de una dosis administrada en base a una determinacin de balance de masa o en comparacin con una dosis de referencia intravenosa. (Lopez, 2007)
Disolucin.- Se considera que un producto medicamentoso de absorcin inmediata es de disolucin rpida cuando no menos del 85% de la cantidad marcada de la sustancia medicamentosa se disuelve dentro de 30 minutos, usando el Aparato I de la Farmacopea estadounidense (USP) a 100 rpm (o el Aparato II a 50 rpm) en un volumen de 900 mL o menos en cada uno de los siguientes medios: (1) 0,1 N de HCl o Fluido Gstrico Simulado USP sin enzimas; (2) tampn de pH 4,5; y (3) tampn de pH 6,8 o Fluido Intestinal Simulado USP sin enzimas.
Pero adems de lo anteriormente expuesto, varios factores fisiolgicos, o la presencia de enfermedades, pueden influir en la biodisponibilidad despus que la droga ha penetrado la pared intestinal y antes de alcanzar la circulacin sistmica
Si la biodisponibilidad se determinara solamente por el pico de mxima concentracin en la muestra biolgica (sangre, plasma, etc.) podra dar un resultado engaoso, ya que la droga comienza a distribuirse o excretarse inmediatamente despus que llega al torrente sanguneo
En las investigaciones de desarrollo y creacin de nuevos frmacos o de nuevos regmenes teraputicos (Fig. 4), la estadstica biofarmacutica tradicionalmente se ha enfocado en la diferenciacin entre dos productos con efectos teraputicos similares, o entre un frmaco y un placebo, para validar un nuevo tratamiento o para mejorar uno ya existente en beneficio pblico. (Gilman, 2003)
Los estudios de bioequivalencia nos proveen adems de un mtodo regulador, lo suficientemente seguro como para garantizar que, las formulaciones que se van a comercializar tienen la misma eficacia y seguridad que la del producto empleadoen los ensayos clnicos confirmativos (Figuras 5 y 6), sin necesidad de repetir el programa de desarrollo ntegramente, o de realizar estudios de equivalencia teraputica en pacientes con enfermedades en fase terminal.
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
Los estudios de bioequivalencia se realizan en sujetos voluntarios sanos, de ambos sexos, a los que se les administra, siguiendo un patrn aleatorio, el frmaco que se va a probar o el frmaco de referencia. Despus de un perodo que garantice la eliminacin total del frmaco administrado. En una segunda fase, la secuencia del ensayo se cruza, es decir el que recibi el producto de prueba ahora recibe el de referencia y viceversa, de manera que cada sujeto experimental sirve como su propio control. La concentracin mxima y el rea bajo la curva (AUC del ingls; Fig. 3) son los marcadores sustitutos (bio-marcadores) que se emplean para determinar la seguridad y la eficacia clnica del producto estudiado3, 4.
Hemos evaluado la factibilidad de ampliar los servicios del Departamento de Control de Calidad de nuestra Universidad con la suficiente capacidad para prestar a las instituciones nacionales y laboratorios farmacuticos la realizacin de eterminaciones de biodisponibilidad de diferentes frmacos, y por tanto de comparar estadsticamente frmacos elaborados por distintos laboratorios farmacuticos con el mismo principio activo y similares excipientes. Es decir, su posible Bioequivalencia.
Los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia se harn posteriormente a la realizacin de estudios de perfiles de disolucin, los cuales nos permiten calcular la cintica del proceso de disolucin en diferentes condiciones, tiles en las etapas de pre-formulacin y formulacin de los medicamentos. Estos estudios son utilizados para determinar cambios importantes, generados al variar la formulacin de determinado medicamento y por lo tanto son los estudios in vitro que permiten prever posibles variaciones del comportamiento in vivo de la formulacin estudiada. Grandes cantidades de ciertos excipientes, como surfactantes (p. ej., polisorbato 80) y edulcorantes (p. ej., manitol o sorbitol) pueden ser problemticas. (Stockey, 2006)
El mtodo del Sistema de Clasificacin de Biofarmacuticos, esbozado con anterioridad, puede usarse para justificar bioexenciones para sustancias medicamentosas altamente solubles y altamente permeables (Clase 1) en formas posolgicas orales slidas de absorcin inmediata que exhiben un perfil de disolucin in vitro rpido usando los mtodos de prueba recomendados. Las bioexcepciones no son aplicables para los siguientes productos: Frmacos de gamas teraputicas angostas o ndice teraputico estrecho como: Digoxina, Litio, Fenitona, Teofilina y Warfarina y productos diseados para ser absorbidos en la cavidad oral, p. ej., comprimidos sublinguales o bucales
Pasos a Seguir
1. La USAM coordinar con el Hospital o los Hospitales cercanos para, con voluntarios sanos o con pacientes hospitalizados y bajo control mdico que all se encuentren, obtener las muestras de orina y de sangre necesarias para determinar vida media, volumen aparente de distribucin y las reas bajo la curva en cada caso. Este tipo de actividad se realizar segn estricto protocolo evaluado por el Comit de tica Nacional y con el consentimiento expreso firmado por los sujetos experimentales, o por los pacientes, segn la reglamentacin de Helsinki. (Vinas, 2006)
2. Se har llegar al laboratorio de anlisis de la USAM dichas muestras para, mediante los mtodos analticos necesarios, determinar la presencia y cantidad de los principios activos y calcular la biodisponibilidad o disponibilidad biolgica de los frmacos a estudiar y compararlos estadsticamente (segn la Gua de la FDA).
Responsables
A. El personal calificado de nuestra Universidad recibir un entrenamiento especializado en las tcnicas diseadas para este tipo de estudio, de manera que se garantice la calidad de la recoleccin de muestras y se disear la ruta crtica para que esas muestran lleguen de forma adecuada al laboratorio de la USAM. Con este objetivo ya se firm un convenio de colaboracin entre nuestra Universidad y el centro de Investigacin,
Ciencia y Tecnologa Internacional (ICTI) de Mxico. B. El laboratorio de nuestra Universidad tendr equipos y personal calificado para desarrollar esa funcin y mantendr altos niveles de seguridad y confidencialidad en cada uno de los estudios que realice por la importancia que reviste el nuevo servicio.
C. Se necesita contar con los patrones de cada uno de los frmacos a evaluar. D. Se cuenta con el programa SPSS para analizar estadsticamente los parmetros obtenidos en las muestras evaluadas y determinar si son o no bioequivalentes.
E. Como nuestro personal ha sido formado, y contina formdose, con vocacin docente, en este laboratorio se podrn capacitar los profesionales que deseen especializarse en esta rama de la ciencia biofarmacutica, garantizando as el desarrollo de instituciones no slo de produccin, sino tambin de investigacin qumico-farmacutica.
La creacin de este laboratorio nos permitir:
a) Dar un servicio tcnico altamente especializado, que no se encuentra disponible en la regin.
b) Fortalecer la docencia en las reas de Medicina y Qumica farmacutica, formando profesionales que sern capaces de contribuir al desarrollo cientfico y tecnolgico del pas.
c) Desarrollar estudios clnicos y de frmaco-vigilancia con el personal formado.
d) Fomentar la cultura de la investigacin cientfica tan necesaria en El Salvador.
e) Visualizar el futuro de una industria farmacutica de investigacin.
Este tipo de servicio podra permitir catapultar a nuestra industria farmacutica dentro del mercado internacional, con productos genricos muy competitivos por su precio y comprobada calidad al demostrarse su bioequivalencia con los frmacos de investigacin, es decir Genricos Intercambiables, e incluso permitira desarrollar nuevas formulaciones o presentaciones farmacuticas.
Nuestra Universidad cuenta con los recursos, especialmente humanos, para llevar adelante, y de forma exitosa, esta tarea en un plazo relativamente corto
Aspectosconsiderados para los estudios de bioequivalencia
CLNICOS:
Objetivos del estudio Diseo estadstico
Seleccin de sujetos Procedimientos clnicos
Consideraciones ticas Anlisis clnicos
Procedimientos normalizados de operacin
ANALTICOS:
Validacin Equipo analtico
Personal Costo
Metabolitos Estndares de referencia
Procedimientos normalizados de operacin
ESTADSTICOS:
Criterios de aceptacin Diseo estadstico
Efecto secuencia Efecto perodo
Nmero de sujetos
REGULATORIOS:
Legislacin de nuestro pas y regulacin internacional.
Bibliografa
Gilman, G. y. (2003). Bases Farmacologicas de la Terapeutica. Paris: CIPA.
KATZUNG, B. (2002). Farmacologia Basica Clinica. Madrid: Manual Moderno.
Laipe, C. (12 de julio de 2005). www.farmacocineticaclinica. Recuperado el 20 de octubre de 2009
Lopez, M. (2007). Estudios de Bioequivalencia. 246 , 35-38.
Stockey. (2006). Interacciones Medicamentosas. Madrid: SIGMA.
Vinas, R. (2006). Biodisponibilidad experimental. Barcelona: Revistas de Revistas.
www.farmacologiaexperimental. (20 de enero de 2008). Recuperado el 19 de octubre de 2009