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Biodisponibilidad y Bioequivalencia:Caso INMUNOSUPRESORES.
CARLOS BUSTAMANTE ROJAS Químico
Médico Farmacoepidemiólogo M.Sc.
Director Académico
Unidad de Farmacología Clínica
Universidad de La Sabana.
Leticia, julio 30 de 2010
V Encuentro Nacional de Profesionales de
Enfermería en Transplantes
2
DECLARACION
• He sido invitado por Novartis
• Novartis no es una compañía anti-genéricos: Sandoz (marca de genéricos de Novartis) es la segunda compañía de medicamentos genéricos en el mundo
• Carlos Bustamante Rojas no está en contra de los medicamentos genéricos; su visión es puramente académica y al igual que la gran mayoría de todos Ustedes, defiende la comercialización y utilización de medicamentos genéricos de calidad
• Los puntos de vista expresados en esta presentación son míos y no necesariamente son respaldados por Novartis
3
OBJETIVOS
Luego de escuchar esta charla, los
asistentes estarán en capacidad de:
4
1. Explicar la regulación de los medicamentos genéricos respecto a su proceso de aprobación y a la substitución
de genéricos equivalentes.
2. Despejar dudas acerca de la Intercambiabilidad (substitución genérica) de medicamentos.
3. Definir y explicar las palabras clave en el uso de los medicamentos de dosis crítica (“critical dose drugs”).
4. Describir los criterios para determinar la Bioequivalencia
y la Equivalencia Terapéutica de todos los medicamentos, incluidos los medicamentos de dosis crítica y los Inmunosupresores.
5
AGENDA
1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de
“INDICE
TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
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AGENDA
1.EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de
“INDICE
TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
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Descubrimiento Fase 0 : Estudios PRE-CLINICOS
(Estudios farmacológicos y toxicológicos)
Estudios CLINICOS
Fase I Voluntarios SANOS
Fase II PACIENTES voluntarios
Fase III PACIENTES voluntarios
REGISTRO SANITARIO
COMERCIALIZACION
Historia del DESARROLLO de un nuevo fármaco
NDA
ANDA
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Medicamento Innovador (NDA)
1. Química2. Manufactura3. Controles4. Etiquetado5. Ensayos farmacéuticos6. Estudios Preclínicos/Clínicos7. Biodisponibilidad
Medicamento Genérico (ANDA)
1. Química2. Manufactura3. Controles4. Etiquetado5. Ensayos farmac.6. Bioequivalencia
Requerimientos para una “New Drug Application” (NDA) Versus una “Abbreviated New Drug Application” (ANDA)
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Equivalencia Terapéutica
Se considera que dos medicamentos son Equivalentes Terapéuticos
(y por tanto, intercambiables) si cumplen con los siguientes criterios:
1. Son Equivalentes Farmacéuticos:
Contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la
misma forma de dosificación.
2. Se espera que tengan el mismo perfil de eficacia y seguridad cuando
se administran a pacientes en las indicaciones aprobadas de uso:
a. Son Bioequivalentes.
b. Son manufacturados en cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Manufactura (GMP).
“Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability”. Fortieth Report, WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7, Geneva, 2006
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AGENDA
1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de
“INDICE
TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
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Desintegración
Disolu
ción
Fármaco DISUELTO
Ahora, el fármaco está disponible para ser absorbido !
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Cp
Cmax
Tmax
ABC
BIODISPONIBILIDAD
“ Es la medida de la velocidad y de la
cantidad que del fármaco contenido en
un medicamento, alcanza la circulación
general.”
(Resolución 1400 del Ministerio de Salud)
13
Ka = 0.9 h-1
Liberación normal
Ka = 0.1 h-1
Forma RETARD
2 8 12
14
Equivalentes farmacéuticos(Innovador vs. Genérico o Genérico1 vs. Genérico2)
FUENTES DE VARIABILIDAD
ExcipientesTamañoFormaColorSaborEmpaqueFecha de vencimientoMétodo de fabricación
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AGENDA
1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de
“INDICE
TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
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BIOEQUIVALENCIA
Es la propiedad que muestran algunos
medicamentos de presentar un alto grado de
similaridad de su Biodisponibilidad, cuando
son sometidos a un estudio comparativo.
17
BIOEQUIVALENCIA
“ Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes
si además de ser equivalentes farmacéuticos ,
tienen una Biodisponibilidad Comparativa tan similar,
que puede esperarse que sus efectos sean
esencialmente los mismos”
(FDA, EMEA, INVIMA-Resolución 1400 del Ministerio de Salud)
18
Estudios de BIODISPONIBILIDADy BIOEQUIVALENCIA
NORMAS INTERNACIONALES
• Resolución 1400 del Ministerio de Salud (24 de agosto de 2001)
NORMAS NACIONALES
• ICH: Normas de GCP. 1997
• FDA: Guidance for industry. October 20001st revision: march 2003
• EMEA: Note for guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. London,2001
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Estándares corrientes para demostrarBIOEQUIVALENCIA:
ABC(IC 90%): 80 - 125%
Cmax (IC 90%): 80 - 125%
FDA (USP)EMEA (CPMP)
INVIMA
20
GENERICO 2F = 1.4
INNOVADORF = 1.0
GENERICO 1F = 0.9
GENERICO 3F = 0.6
GENERICO 1F = 0.9
BIOEQUIVALENTE
GENERICO 2F = 1.4
BIOINEQUIVALENTE(SUPRABIODISPONIBLE)
GENERICO 3F = 0.6
BIOINEQUIVALENTE(INFRABIODISPONIBLE)
21
demostrar bioequivalencia SIGNIFICAdemostrar que:
“ no existen diferencias estadísticamente
significativas en relación con la BIODISPONIBILIDAD
cuando se administran a la misma dosis y se
evalúan bajo condiciones experimentales similares”
FDA. Guidance for industry. October 2000, p. 4
22
y....
cuál es la importancia clínica de la
BIOEQUIVALENCIA?
23
Concentración Mínima Tóxica
Concentración Mínima Efectiva
VENTANATERAPÉUTICA
24
CMT
CME
F = 100%
25
Sustitución Genérica de la prescripción
(Intercambiabilidad de medicamentos)
• Ética
• Segura
• Efectiva
26
CMT
CME
OPCION 1
SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTOBIOEQUIVALENTE
(GENERICO 1)F = 0.80-1.25
27
CMT
CME
OPCION 2
SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTOBIOINEQUIVALENTE – SUPRABIODISPONIBLE
(GENERICO 2)F > 1.25
28
CMT
CME
OPCION 3
SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTOBIOINEQUIVALENTE – INFRABIODISPONIBLE
(GENERICO 3)F < 0.80
29
Las LIMITACIONES de los Las LIMITACIONES de los estudios de Bioequivalenciaestudios de Bioequivalencia
30
Limitaciones del criterio de Limitaciones del criterio de BioequivalenciaBioequivalencia
“ “Es ampliamente reconocido que los criterios Es ampliamente reconocido que los criterios de Bioequivalencia del CPMP y de la FDA son de Bioequivalencia del CPMP y de la FDA son insuficientes para los medicamentos de insuficientes para los medicamentos de escaso margen terapéutico.”escaso margen terapéutico.”
British Journal of Renal Medicine, 2004, Volume 9 (2)
31
AGENDA
1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de
“INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
32
Los NTI (Narrow Therapeutic Index):Los NTI (Narrow Therapeutic Index):
“ “ son aquellos medicamentos en los que un son aquellos medicamentos en los que un
pequeño cambio en su Cp puede llevar a pequeño cambio en su Cp puede llevar a
grandes cambios en su respuesta grandes cambios en su respuesta
farmacodinámica.”farmacodinámica.”
Vásquez EM, Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 615-621Vásquez EM, Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 615-621
33
34
35
36
37
Medicamentos de Dosis Crítica (NTI)Medicamentos de Dosis Crítica (NTI)(CICLOSPORINA, EVEROLIMUS, IMATINIB, MICOFENOLATO MOFETILO)(CICLOSPORINA, EVEROLIMUS, IMATINIB, MICOFENOLATO MOFETILO)
• Escasa Ventana TerapéuticaEscasa Ventana Terapéutica
• Indicados en pacientes/condiciones críticas Indicados en pacientes/condiciones críticas trasplantestrasplantes
• Graves consecuencias de dosis sub- o Graves consecuencias de dosis sub- o ej: fallo terapéutico ej: fallo terapéutico
supra-óptimas supra-óptimas nefrotoxicidad nefrotoxicidad
• Amplia variabilidad farmacocinética Amplia variabilidad farmacocinética Rango de BDRango de BD
intra e inter-individualintra e inter-individual entre 2-89% entre 2-89%
• Absorción errática o limitada Absorción errática o limitada bilis-dependiente bilis-dependiente
/lenta/lenta
• Necesidad de monitoreo de niveles Cp Necesidad de monitoreo de niveles Cp
• Biodisponibilidad/Disolución dependientes Biodisponibilidad/Disolución dependientes
de la formulación de la formulación
• Dosificación por peso corporal o por Dosificación por peso corporal o por
superficie corporalsuperficie corporal
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Biodisponibilidad y alimentosBiodisponibilidad y alimentos
• Pequeños cambios en el método de administración Pequeños cambios en el método de administración pueden afectar la Biodisponibilidad.pueden afectar la Biodisponibilidad.
• Se requiere un cuidadoso análisis de los datos de Se requiere un cuidadoso análisis de los datos de biodisponibilidad para su licenciamiento.biodisponibilidad para su licenciamiento.
Ejemplo:Ejemplo:
Retiro de la primera formulación genérica del UK en Retiro de la primera formulación genérica del UK en 1999:1999:• Sangstat’s SangCya fué retirado despues de la Sangstat’s SangCya fué retirado despues de la
licencia porque no era bioequivalente a Neoral licencia porque no era bioequivalente a Neoral cuando se mezcla con jugo de manzanacuando se mezcla con jugo de manzana
• Esto Esto no fue detectadono fue detectado por los ensayos por los ensayos estandar de Bioequivalenciaestandar de Bioequivalencia
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) 2001; CPMP/EWP/QWP/1401/98
39
Neoral® vs. Neoral® - con jugo de frutas
Kovarik JM et alClin Transplant. 2002 Aug;16(4):306-9.
Cmax AUC Cmax AUC
60
80
100
120
140
160
Orange Apple
Rat
io %
Neo
ral t
o N
eora
l
40
Diferencias visualesDiferencias visuales
Ciclosporinen agua
Cicloral®
HexalNeoral®Sandimmun®
41
Porqué son importantes Porqué son importantes esas diferencias?esas diferencias?
42
1. Pueden requerir un cambio en la dosis.1. Pueden requerir un cambio en la dosis.
2. Puede incrementarse el riesgo de rechazo 2. Puede incrementarse el riesgo de rechazo
(agudo/crónico).(agudo/crónico).
3. Puede reducir la sobrevida del injerto.3. Puede reducir la sobrevida del injerto.
4. Potencial variabilidad en la Biodisponibilidad.4. Potencial variabilidad en la Biodisponibilidad.
43Taber TJ et al. American Transplant Congress 30 May – 5 June 2003, Washington DC. Abstract 1211
Incidencia de rechazo agudo significativamente más alta con la formulación genérica de ciclosporina comparada con Neoral®
Puede incrementarse el riesgo de Puede incrementarse el riesgo de Rechazo agudoRechazo agudo
Incidencia de rechazo agudo
probado por biopsia a los 6
meses
(% pacientes)
Gengraf(n=88)
Neoral®
(n=100)
0
10
20
30
4039%
25%
p<0.05
44Collaborative Transplant Study Newsletter 1, March 1, 2001. disponible en:http://www.ctstransplant.org/pages/literature/newsletters/2001/gif/2001-1.htm. Accessed 6/28/01
0 3 6 9 12
100
90
80
70
60
0
50
So
bre
vid
a d
el
inje
r to
(%
)
Tiempo post-trasplante (meses)
Neoral® (n=16 801)
Generic CyA (n=397)
p<0.01
Los datos sugieren que el uso de genéricos produce una reducción del 10% en la sobrevida del injerto.
Puede reducir la sobrevida del injertoPuede reducir la sobrevida del injerto
10% disminución
45
Potencial variabilidad en la Potencial variabilidad en la BiodisponibilidadBiodisponibilidad
Posibilidad de que un paciente sea dispensado con un genérico diferente cada vez
GenericoA
GenericoB
GenericoC
Generico D
Tiempo
Niveles plasmáticos
46
AGENDA
1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de
“INDICE
TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
47
• Panel multidisciplinario de expertos Panel multidisciplinario de expertos convocado para ayudar a los convocado para ayudar a los profesionales de la salud en la toma de profesionales de la salud en la toma de decisiones en relación con el uso y decisiones en relación con el uso y sustitución de medicamentos de dosis sustitución de medicamentos de dosis crítica.crítica.
APhA
(American Pharmaceutical
Association)
Substitution of Critical Dose Drugs: Issues, Analysis, and Decision Making. American Pharmaceutical Association, The National Professional Society of Pharmacists. 2000: 1-17
482000: 1-17
49
Advertencias del British National Advertencias del British National Formulary Formulary
para la Ciclosporinapara la Ciclosporina
“ Debido a diferencias en la
biodisponibilidad, la marca a ser
dispensada deberá ser especificada
por el prescriptor.”
BNF 41, Marzo 2001, p 413.
50
Eficacia y Seguridad de la Prescripción en Eficacia y Seguridad de la Prescripción en Trasplantes (ESPRIT) Trasplantes (ESPRIT)
• Cambios en la formulación de ciclosporina Cambios en la formulación de ciclosporina pueden llevar a riesgos de rechazo del pueden llevar a riesgos de rechazo del trasplante, pérdida del mismo o toxicidad por el trasplante, pérdida del mismo o toxicidad por el medicamento.medicamento.
• Formulaciones diferentes de ciclosporina no Formulaciones diferentes de ciclosporina no son intercambiables sin supervisión y son intercambiables sin supervisión y monitoreo.monitoreo.
ESPRIT (Efficacy and Safety of PRescribing In Transplantation) advisory panel. ESPRIT recommendations for the prescribing of cyclosporin (CsA) in specialist, tertiary care, and secondary care centres. London, January 2000.
51
National Kidney Foundation (NKF) National Kidney Foundation (NKF) ConferenceConference
• En abril de 1998: “Drug Substitution in Transplantation”En abril de 1998: “Drug Substitution in Transplantation”
• Participantes: panel multidisciplinario de pacientes y Participantes: panel multidisciplinario de pacientes y
prestadores de servicio de trasplantes.prestadores de servicio de trasplantes.
• Objetivo: Aclarar dudas a la comunidad de pacientes Objetivo: Aclarar dudas a la comunidad de pacientes
trasplantados acerca de la insuficiencia en los criterios trasplantados acerca de la insuficiencia en los criterios
de bioequivalencia y formulación de recomendaciones de bioequivalencia y formulación de recomendaciones
para hacer una correcta sustitución genérica de los para hacer una correcta sustitución genérica de los
medicamentos de dosis crítica.medicamentos de dosis crítica.
Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397
52
Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397
53
NKF White PaperNKF White Paper Recomendaciones para el uso de inmunosupresores Recomendaciones para el uso de inmunosupresores
genéricosgenéricos
• No se debería practicar la sustitución genérica de No se debería practicar la sustitución genérica de
medicamentos de dosis crítica sin la aprobación del medicamentos de dosis crítica sin la aprobación del
paciente y del equipo médico. paciente y del equipo médico.
• Los pacientes deberán advertir al equipo de cuidado Los pacientes deberán advertir al equipo de cuidado
médico cuando se practique la sustitución.médico cuando se practique la sustitución.
• Los eventos adversos deberán ser reportados y Los eventos adversos deberán ser reportados y
documentados. documentados.
Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397
54
NKF White Paper NKF White Paper Recomendaciones para el uso de inmunosupresores Recomendaciones para el uso de inmunosupresores
genéricosgenéricos
• Los médicos deberan obtener información acerca Los médicos deberan obtener información acerca
de datos de Bioequivalencia. de datos de Bioequivalencia.
• Las entidades de salud deberían educar a los Las entidades de salud deberían educar a los
pacientes en relación con los medicamentos pacientes en relación con los medicamentos
genéricos.genéricos.
• Los pacientes deberán ser monitoreados cuando Los pacientes deberán ser monitoreados cuando
se les practique la sustitución genérica. se les practique la sustitución genérica.
Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397
55
CONCLUSIONES
56
1. Los ensayos de Bioequivalencia 1. Los ensayos de Bioequivalencia
tienen importantes limitaciones en tienen importantes limitaciones en
la práctica clínica: Bioequivalencia la práctica clínica: Bioequivalencia
no significa equivalencia no significa equivalencia
terapéutica.terapéutica.
57
2. Las formulaciones genéricas de farmacos de 2. Las formulaciones genéricas de farmacos de
margen terapeutico estrecho (Ciclosporina, margen terapeutico estrecho (Ciclosporina,
Imatinib, Micofenolato mofetilo, etc.) que han Imatinib, Micofenolato mofetilo, etc.) que han
cumplido con criterios de bioequivalencia, cumplido con criterios de bioequivalencia,
pueden no ser equivalentes terapéuticos con pueden no ser equivalentes terapéuticos con
el innovador en algunas situaciones clínicas.el innovador en algunas situaciones clínicas.
58
3. La escogencia de una determinada 3. La escogencia de una determinada
formulación genérica de estos formulación genérica de estos
fármacos puede afectar de una fármacos puede afectar de una
manera importante los desenlaces manera importante los desenlaces
clínicos.clínicos.