Amaro Valdez Nancy

Nava Gutierrez Sandra Raquel

Pizaña García Luz María

Torres De La Madrid Pedro Alfonso

Historia

• Gilman, Goodman, Lindskog y Dougherty en 1942

Mostaza Nitrogenada (mustina) en linfoma no hodgkin

• Farber y cols. 1948

análogo(aminopterina, Metrotexato) del ac. Fólico en la Leucemia linfoblástica del niño

• Elion y Hitchings 1952 (Nobel)

analogos de las purinas 6mercaptopurina.

• Heindelberger 5FU antimetabolito similar al uracilo que bloquea la formación nucleótidos de Timina y previene la sintesis de ADN

• James Holland, Emil Freireich, y Emil Frei,1965 quimioterapia combinada

Transformación Maligna

• Esta se lleva a cabo por un cambio hereditario o cambios en las células progenitoras de prácticamente cualquier tejido que produce cel. Hijas con funcionamiento ausente o imperfecto de los controles homeostáticos normales, o con alteraciones de la diferenciación normal.

Base Cinética de la quimioterapia

• Carga tumoral

Horizonte clínico

• Este proceso de crecimiento tumoral comprendera muchas

divisiones celulares y duplicaciones del tamaño del Tumor. Cambios:

1. Vascularización y oxigenación.

2. Resistencia a la quimioterapia

Ciclo celular y fracción de crecimiento.

Metrotexato.

6 mercaptopurina

Vincristina

BCL2

Resistencia de las células turmorales

1. Disminución de la captación o aumento de la eliminación del fármaco (glucoproteina P – verapamilo,quinidina)

2. Disminución de enzimas activadoras de fármaco.

3. Aumento de enzimas inactivadoras del fármaco.

4. Aumento de los niveles de enzima diana inhibidas.

5. Afinidad alterada de enzima diana por el fármaco.

6. Aumento de la reparación de ADN.

7. Aumento de una vía metabolica no inhibida por el fármaco

FARMACOCINÉTICA

• Absorción.

• Distribución.

• Biotransformación.

• Excreción. Importantes para conocer la duración,

intensidad, efectividad, inactivación y toxicidad de fármacos antineoplásicos.

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOSFÁRMACOS ALQUILANTES

ANTIMETABOLITOS

PRODUCTOS NATURALES

MISCELÁNEA HORMONAS E INHIBIDORES HORMONALES

• Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida).• Derivados de etilenimina.• Sulfonatos de alquilo (busulfán).• Nitrosoureas.• Triacenos.

• Análogos del ácido fólico (metotrexato).• Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo).• Análogos de purinas ( 6-mercaptopurina).

• Alcaloides de la vinca (vincristina).• Antibióticos (doxorrubicina).• Enzimas (L-asparraginasa).• AB monoclonales (trastusimab).• Epipodofilotoxinas (etopósido).

• Complejos de coordinación con el platino ( carboplatino).• Taxanos (Paclitaxel).• Camptotecinas (irinotecán).• Urea sustituida (hidroxiurea).• Antimicrotúbulos (estramustina).• Interferones (internerón alfa-2a).

• Estrógenos (dietilestilbestrol).• Andrógenos (fluoximesterona).• Antiestrógenos (tamoxifeno).•Inhibidores de síntesis hormonal (anastrozol).

• La mayoría de los fármacos citotóxicos actuales actúan de modo primario sobre la síntesis, reparación o la función de macromoléculas; es decir, sobre la producción o la función del ADN, el ARN o las proteínas.

ALGUNOS FÁRMACOS SON ESPECÍFICOS DE UNA FASE DEL CICLO CELULAR

CÉLULAS EN G0 SON REFRACTARIAS A LA QUIMIOTERAPIA

FÁRMACOS ESPECÍFICOS DE FASE

FÁRMACOS NO ESPECÍFICOS DE FASE

• Pueden matar a cualquier célula en cualquier punto del ciclo celular:– Agentes alquilantes.– Complejos de platino.– Inhibidores del señalamiento celular.

• Pueden matar a células que no se están dividiendo:– Esteroides.– Antibióticos.

MECANISMOS DE ACCIÓN DE AGENTES BIOLÓGICOS Y QUIMIOTERAPEÚTICOS

DISEÑO DE LAS COMBINACIONES

• Combinar fármacos maximiza la probabilidad de muerte de las células tumorales. Para diseñar las combinaciones es fundamental:1. Utilizar sólo fármacos con alguna actividad

contra el tumor.2. Seleccionar fármacos con mecanismos de

acción diferentes.3. Seleccionar fármacos que difieran en cuanto

al sitio de toxicidad principal.4. Usar las dosis y la cronología óptimas para

cada fármaco.

• Un ejemplo de la aplicación de estos principios es el CHOP para el linfoma:

–Ciclofosfamida: fármaco alquilante. Efectos Citotóxicos (EC): supresión medular e irritación vesical.

–Hidroxidaunorubicina: antibiótico con propiedades inhibidoras de la topoisomerasa y la intercalación del ADN. EC: supresión medular

– Vincristina (Oncovin): alcaloide de la vinca. EC: toxicidad de nervios periféricos.

–Prednisona: Esteroide. EC: Osteoporosis.

INTENSIDAD DE LA DOSIS

• Se define como la cantidad de fármaco suministrada por unidad de tiempo, y se expresa en mg/m2/semana.– Parámetro fundamental en el éxito de la

quimioterapia.

• Intensidad de dosis relativa: relación de la intensidad de dosis media de todos los fármacos de la combinación a utilizar.

SINERGISMO Y ANTAGONISMO DE LOS FÁRMACOS

• Modulación bioquímica: 2 o más fármacos interactúan para potenciar sus efectos (sinergismo) o para disminuirlos (antagonismo).

• Ejemplos: leucovorín (ácido folínico) antagoniza acción del 5-FU.

PUNTUACIÓN DEL ESTADO GENERAL

Puntuación del estado general del paciente según Puntuación del estado general del paciente según las escalas de Zubrod y Karnofskylas escalas de Zubrod y Karnofsky

ZUBROD KARNOFSKY DEFINICION

0 100 Asintomático

1 80-90 Sintomático, sin necesidad de guardar cama

2 60-70 Sintomático, en cama menos de la

mitad del día

3 40-50 Sintomático, en cama más de la

mitad del día, pero no encamado

4 20-30 Encamado

Escala ECOG del estado generalEscala ECOG del estado general

ESTADO DEFINICION

0 Actividad normal

1 Síntomas, pero ambulatorio

2 En cama <50% del tiempo

3 En cama >50% del tiempo

4 100% encamado

EDAD FISIOLÓGICA-Edad avanzada

-Alteraciones del funcionamiento de los órganos relacionados

NUTRICIÓN

-Ingestión de 1500 a 2000 calorías diarias

Vía oral

Vía por sonda o parenteral

OBESIDAD

-Sobredosis peso real

-Tratamiento paliativo es segura peso real

TRATAMIENTO PREVIO

-Fallo 1er tratamiento ↑ riesgo de multirresistencia

FUNCIONAMIENTO ORGÁNICO

- La alteración en el funcionamiento del órgano terminal podría suprimir el empleo de algunos antineoplásicos por completo o exigir modificación de la dosis.

ENFERMEDADES COEXISTENTES

-Otras enfermedades no neoplásicas podrían cambiar la elección de los antineoplásicos.

FARMACOGENÉTICA

- Toxicidad intensa con 5-FU podría deberse a la deficiencia de dihidropirimidina.

DOLOR

- Control adecuado del dolor disminución de opiáceos y otros analgésicos

ESTADO PSICOSOCIAL

-Buena relación médico-paciente

-Motivación

-Explicación de procedimiento y posibles efectos

TOXICIDADTOXICIDAD

Refleja grados variables de daño a células normales

En caso necesario, interrupción del medicamento

Efectos secundarios moderados y pueden ser controlados.

NAUSEAS Y VOMITONAUSEAS Y VOMITOTOXICIDAD A CORTO PLAZOTOXICIDAD A CORTO PLAZO

Frecuentes

•Psicogénicas

•Granisetrón, ondansetrón, dexametason, metoclopramida

•Marihuana y tetrahidrocannabinol

ALOPECIAALOPECIA

Ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, bleomicina

Recuperación del pelo

SUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEASUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEATOXICIDAD A MEDIANO PLAZOTOXICIDAD A MEDIANO PLAZO

Se puede minimizar mediante el uso de pautas intermitentes de fármacos específicos del ciclo celular.

TOXICIDAD DE ÓRGANOS ESPECÍFICOSTOXICIDAD DE ÓRGANOS ESPECÍFICOSTOXICIDAD A LARGO PLAZOTOXICIDAD A LARGO PLAZO

NECROSIS TUBULAR RENAL

Uso de cisplatino, sin hidratación ni diuréticos para una diuresis forzada.

Dosis altas de metotrexato pueden conducir a precipitación del fármaco en los túbulos renales.

TOXICIDAD HEPÁTICA

Administración de L-asparaginasa, metotrexato ó 6-mercaptopurina. La mitramicina rara vez.

CARDIOTOXICIDAD

Sobretodo con antibióticos antraciclínicos, doxorrubicina y daunorubicina, también a dosis altas

de ciclofosfamida.

TOXICIDAD PULMONAR

Bleomicina con dosis acumulativas totales por encima de 400 U o con dosis únicas mayores de 30 U. Puede ser reversible si se interrumpe la administración

NEUROTOXICIDAD

Vincristina, cisplatino, taxano, procarbacina, L-asparaginosa.

Neuropatía periférica, ototoxicidad

Metotrexato Leucoencefalopatía

DAÑO GONADAL

Alquilantes, vinblastina, procarbacina, arabinósido de citosina y cisplatino. Pautas combinadas con MOPP.

NEOPLASIAS SECUNDARIAS

Predisposición a Leucemia aguda secundaria, se halla entre 3 y 9 años después de la quimioterapia

(alquilantes, procarbacina, nitrosoureas)

Quimioterapia adyuvante

• Se administra a px con riesgo de recidiva

• Px con CA eliminado con qx o tratado con radiaciones.

• Varia según el tumor, la extensión, presencia en ganglios y morfología.

El empleo de quimioterapia cuando la masa tumoral es pequeña evita problemas.

La selección de la terapia adyuvante se basa en la recidiva del cáncer.

No hay criterios de valoración sólo -SUPERVIVENCIA SIN RECAIDAS- SUPERVIVENCIA TOTAL

CÁNCERES TRATADOS CON ÉXITO

• TUMOR DE WILMS

• OSTEOSARCOMA

• CA MAMA

• CA COLON y RECTO

PRINCIPIOS

EficazEl tumor debería extirparsePoner en marcha la quimioterapia en el posoperatorioAdministrar las máximas dosis toleradasMantener un periodo limitadoManejo intermitente evitando inmunodepresión

Quimioterapia neoadyuvante

• Para micrometástasis en lugares remotos al tumor primario.

• Su administración es antes de la intervención quirúrgica.

• Disminuye volumen tumoral y facilita la cirugía o la evita.

Puede dar tiempo a que el CA se vuelva irresecable

Puede ocultar el estadío anatomopatológico

Cánceres tratados con éxito

Sarcoma de partes blandasOsteosarcomaCA anoCA vejiga urinariaCA laringeCA esófagoCA mama localmente avanzado

Tx de la enf. Avanzada y metastásica

La medida de eficacia es desaparición de signos clínicos y radiográficos.

Reducción o desaparición de los síntomas.

Se considera curativo cuando se mantiene la respuesta una vez interrumpido el tx.

Poliquimioterapia Casi siempre hay resistencias a los

fármacos o aparición de clones de células con esta característica.

Principios para elaboración de programas de poliquimioterapia

-Usar fármacos con act. Antitumoral comprobada.

-Administrar según dosis

-No compartir citotoxicidad ni resistencia

-Administrar la combinación en el menor intervalo de tiempo.

Quimioterapia cíclica

HIPOTESIS DE GOLDIE-COLDMAN

Células resistentes al fármaco ya presentes antes del diagnóstico.

TÁCTICA iniciar cuando el tumor es peq., administrar todos los fármacos posibles y alternar combinaciones

Agentes diferenciadores

Sobre fenotipo de cel. malignas

RetinoidesAnálogos de vit

DInhib. De

cicloxigenasa

No elim. Clon maligno ni su genotipo, solo transitorios

Quimioprevención y retardo en

crecimiento tumores

Agentes antiangiógenos

-Talidomida-Endostatina

-Anticuerpo anti-factor de crec. Del endotelio

vascular bevicuzumab.

Impide irrigación del tumor.

Inhibidores de la transducción de señales

-Gefitinib-Inhibidor del receptor del

crecimiento epitelial tirosincinasa

Influyen en el fenotipo y

expresión génica por cascadas de

cinasas

Anticuerpos monoclonales

-Rituximab-Trastuzumab

Itrio-90 ligado a irbituximab

-Gemtuzumab ligado a

ozogamicina

Tratamiento sobre antígeno de superficie.

Provoca lisis por complemento y

citotoxicidad.

Estrategias farmacológicas

• DESARROLLO DE FARMACOS

Hay mas de 100 fármacos para tratar el cáncer y no todos se curan con quimioterapia.

Se crean productos nuevos con nuevo mecanismo de acción

Farmacogenética

Detección de genes y productos génicos específicos asociados a distintas enf.

Nuevos farmacos

Farmacocinética

Es la concentración del fármaco con el tiempo. Varia de acuerdo a

-Saturación de prod. Del metabolismo-Unión a proteínas-Tamaño corporal

Farmacodinamia

• Relación entre concentración plasmática del fármaco y sus efectos

• Ayuda a predecir el comportamiento del fármaco.