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Valorisation des médicaments par
les liposomes
HEINIMANN GabrielleJOUANOLOU LudovicKAKHI Zahra
PLANI- Vectorisation
II- Généralités sur les liposomes
III- Méthodes de fabrication
IV- Liposomes de 1ère génération
V- Liposomes de 2ème génération
VI- Liposomes de 3ème génération
VII- Liposomes stimuli-sensibles
VIII- Liposomes et thérapie génique
IX- Des liposomes aux ethosomes
X- Médicaments sur le marché
I- La vectorisation
La vectorisation est l'utilisation d'un
support ou véhicule appelé vecteur afin
d'acheminer un principe actif ou un
composé chimique jusqu'à sa cible
biologique
BUT:
Protection du PA
Ciblage
Amélioration de BD
Diminution des doses
Un bon vecteur:
Atoxique et biodégradable
Thérapeutiqument inactif
Spécificité d’action
Administration facile
II- Les liposomes Description
- Bi-couches lipidiques formant des vésicules sphériques (20 nm à 1µm)- Compartiment interne aqueux- Composition : phospholipides, cholestérol, AG, sphingolipides
Tête hydrophile
Queue hydrophobe
Classification
III- Méthode de fabrication
Evaporation solvant
organique
Mélange des phospholipides
Addition d’une solution aqueuse au film lipidique
AgitationDécollement du
film lipidique
Obtention de MLV
1) Evaporation du solvant organique
2) Injection d’éthanol
Lipides en solution dans l’éthanol
Solution aqueuse
Injection
3) Inversion de phase
Lipides en solution dans
sovant organique+ phase aqueuse contenant le PA
Emulsion obtenue par sonication
Evaporation solvant Formation d’un gel
Liposomes REV
Des MLV aux SUV
Sonication
Extrusion
Azote
MLV
SUV
Membrane de polycarbonate
Pores déterminées
IV- Liposomes de 1ère génération Encapsulation des substances actives
Pas de traitement de surface Opsonisation
But: Protection du PA
Traitement du cancer du foie
V-Liposomes de 2ème génération
= Liposomes pegylés/ liposomes furtifs
Protection du liposome (enzymes, système immunitaire)
Augmentation du temps de résidence dans le sang
Poly-éthylène glycol
VI- Liposomes de 3ème génération
Peptides : épitope antigénique (vaccins) couplés grâce à une ancre
Anticorps Agents de ciblage
Liposomes fonctionnalisés
Chitosan chargé +
MUCUSMucine chargée -
Augmentation temps de résidence sur les muqueusesFacilite passage à travers l’épithélium Vaccination intra-nasale
Liposomes muco-adhésifs
VI- Liposomes de 3ème génération
VII- Liposomes stimuli-sensibles 1) Liposomes pH-sensibles
pH acide: région tumorale
endosome
Membrane cellualire
Endosome
Liposome
PA
Liposomes stimuli-sensibles Composés PH sensibles:
Lipides: - phosphatidylcholine
- éthanolamine dioleoylphosphatidyl
(DOPE)
Polymères: - PEG 2000
- PEG 5000PEG
H+
Liposomes stimuli-sensibles
2) Liposomes thermo-sensibles
Sensibilité des zones pathogènes à des fortes températures
Dispositif induisant l’hyperthermie
Ultrason (Ablatherm®)
Composés :
Lipides: dipalmitoylphosphatidylcholine
Polymère: poly (N-Isopropylacrylamide)
http://www.bordet.be/fr/infosmed/brochure/divers/ablatherm.htm
Liposomes stimuli-sensibles
3) Liposomes magnétiques
Composition: - nanoparticules d’oxyde de fer
- Mg2+
- Gd3+
Utilisation de champs magnétiques
applications : - thérapie cancéreuse
- diagnostique : IRM
http://www.amipp.fr/index.php?page=3
VIII- Lipoplexes et thérapie génique
1) La thérapie génique :
2) Les lipides cationiques :
Lipoplexes Structure chimique de la lipopolyamine
Transfectam® à pH neutre
3) Les mécanismes de la transfection :
2. Interaction complexe/membrane :
Interaction vecteur cationique (+) / membrane cellulaire (-)
Utilisation de substancesfusogènes : DOPE « helper lipid »Interaction récepteur /ligand
Vector with
ligand
1. Complexation/condensation de l’ADN :Liaison ionique vecteur (+) / ADN (-)
3. Echappement à l’endosome :
Déstabilisation de la membranePotentialisation par chloroquine(Proton sponge effect)
4. Entrée dans le noyau :
• Cellules en division :• Cellules à l’état latent : Séquence de localisation nucléaire
Vector with
ligand
IX- Des liposomes aux ethosomes
1) Composition :• Phospholipides, propylène glycol, eau• ETHANOL ou alcool isopropylique
2) Préparation :• Méthode à froid
• Dissoudre PL, PA, et composés lipidiques dans éthanol• T°A, mélange vigoureux• Ajout propylène glycol• Chauffage du mélange à 30°• Ajout eau chauffée à 30° au mélange• Sonication, extrusion
3) Utilisation/Mécanismes de perméation :
• Délivrance de médicaments par voie transcutanée
• Ethanol perturbe bicouche lipidique (peau)• [Etanol]↑ → souplesse et malléabilité• Faufilement à travers les pores crées
X-Médicaments sur le marché
Antibiotique :- amphotéricine B (AMBISOME)
Antidouleur :- morphine aux USA (DEPODUR)
Anticancéreux: doxorubicine encapsulée dans liposomes furtifs- MYOCET
- CAELYX
- DOXIL
Vaccins antigrippal : INFLEXAL
Limites
- Instables, administration per os impossible- Taux d’encapsulation faible- « Burst release »- Difficulté d'obtenir des matériaux synthétiques:
- peu toxiques- biodégradables- n'induisant pas de lésions cellulaires ou tissulaires- non immunogènes.
Faible nombre de médicaments à base de liposomes sur le marché
DRUG VALORISATION BY LIPOSOMESHeinimann Gabrielle, Jouanolou Ludovic, Kakhi Zahra. Faculty of pharmacy, Strasbourg.
Role of the liposomes
Delivery system
Protection Targeting Presentation Transfection
DNA, RNAAntigenOrgans,Tissues
Immune system
Enzymes
Furtive liposomes (PEG)
Stimuli-sensitive liposomes
Functionalized liposomes as
vaccines
How to build liposomes?
• Solvent evaporation• Ethanol injection
• Reversed-phase
Only a few products on the market
• DEPODUR
Morphin
• CAELYX
Doxorubicin
• INFLEXAL
Flu vaccine
.
ConclusionDespite several promising results, the efficiency of these carriers has mostly been observed in vitro. The successful in vivo applica-tions of these systems still remain a challenge.
LIPOPLEX
IntroductionLiposomes are artificial phospholipids vesicles that can be loaded with a variety of drugs.