0 ! "# $ "# %&' ()* +,-./ 01 23 +,-./ 23 +,4/ 01 23 +,4/ 2323451 $ %& ' ( )+ , - . , - / 01) 21 )+ ,* 3 uvwXx 01 A $ +y7 z5uvwXxG 45 * -6 )- 0-7 7- -76

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

フィルゴチニブ

1


第 2部 CTDの概要

2.7 臨床概要


ギリアド・サイエンシズ株式会社



2

目次

頁

略号一覧表..................................................................................................................................................... 4

1 背景及び概観 ...................................................................................................................................... 6

1.1 背景 ........................................................................................................................................... 6

1.2 製剤設計 ................................................................................................................................... 7

1.3 溶出性 ....................................................................................................................................... 9

1.4 分析法 ..................................................................................................................................... 11

1.4.1 ヒト血漿中フィルゴチニブ及びフィルゴチニブの代謝物 GS-829845の定量..... 11

1.4.1.1 ヒト血漿中フィルゴチニブ及び GS-829845の定量......................................... 11

1.4.2 ヒト尿中フィルゴチニブ及びフィルゴチニブの代謝物 GS-829845の定量......... 14

1.4.2.1 ヒト尿中フィルゴチニブ及び GS-829845の定量............................................. 14

1.4.3 ヒト血漿及び尿中のシクロプロパンカルボン酸及びシクロプロパンカルボ

ン酸抱合体の定量 ......................................................................................................... 15

1.4.3.1 ヒト血漿及び尿中のシクロプロパンカルボン酸の定量 ................................. 15

1.4.3.2 ヒト血漿及び尿中のシクロプロパンカルボン酸抱合体（カルニチン、グ

リシン、タウリン）の定量 ................................................................................. 16

1.4.4 ヒト血漿及び尿中の併用投与薬剤の定量 ................................................................. 16

2 個々の試験結果の要約 .................................................................................................................... 17

2.1 バイオアベイラビリティ ..................................................................................................... 18

2.1.1 GLPG0634-CL-107試験 ................................................................................................ 18

3 全試験を通しての結果の比較と解析 ............................................................................................ 21

3.1 フィルゴチニブのバイオアベイラビリティ ..................................................................... 21

3.2 食事の影響 ............................................................................................................................. 21

3.3 考察及び結論 ......................................................................................................................... 22

4 参考文献 ............................................................................................................................................ 23

5 付録 .................................................................................................................................................... 24

5.1 生物薬剤学試験の概要表 ..................................................................................................... 25

5.2 個々の試験の分析法の概要表 ............................................................................................. 26

5.3 長期保存安定性 ..................................................................................................................... 31

5.3.1 ヒト血漿及び尿中のフィルゴチニブ及び GS-829845の長期保存安定性............. 31

5.3.2 個々の試験の長期保存安定性の概要表 ..................................................................... 32

5.4 ヒト血漿及び尿中の併用投与薬剤の定量 ......................................................................... 38

5.4.1 ヒト血漿中のミダゾラム及び 1’-ヒドロキシミダゾラムの定量 ............................ 38

5.4.2 ヒト血漿中のメトトレキサート及び 7-ヒドロキシメトトレキサートの定量 ..... 38

5.4.3 ヒト血漿中のメトホルミンの定量 ............................................................................. 39

5.4.4 ヒト尿中のメトホルミンの定量 ................................................................................. 39

5.4.5 ヒト血漿中のエチニルエストラジオールの定量 ..................................................... 40

5.4.6 ヒト血漿中のノルゲストレルの定量 ......................................................................... 40



3

表目次

頁

表 1 フィルゴチニブの主要な試験に用いられた製剤......................................................................... 9

表 2 ロット番号のフィルゴチニブ錠 100 mgの in vitro溶出プロファイル ................. 10




表 6 ヒト血漿中のフィルゴチニブ及び GS-829845 の定量分析法のバリデーションパラメータ

（ 105220） .......................................................................................................................... 12


（ 112210 01） ................................................................................................................. 12


（ 267561 01） ................................................................................................................. 13


（ 304934 01） ................................................................................................................. 13


（ 60-1613） ......................................................................................................................... 14

表 11 ヒト尿中のフィルゴチニブ及び GS-829845 の定量分析法の適格性評価パラメータ

（ 105723） .......................................................................................................................... 14

表 12 ヒト尿中のフィルゴチニブ及び GS-829845 の定量分析法のバリデーションパラメータ

（ 113099 01） ................................................................................................................. 15

表 13 ヒト尿中のフィルゴチニブ及び GS-829845 の定量分析法のバリデーションパラメータ

（ 267561 01） ................................................................................................................. 15

表 14 酸性化したヒト血漿及び尿中のシクロプロパンカルボン酸の定量分析法の適格性評価パ

ラメータ....................................................................................................................................... 16

表 15 ヒト血漿及び尿中のシクロプロパンカルボン酸抱合体の定量分析法の適格性評価パラメ

ータ............................................................................................................................................... 16

表 16 ヒト血漿中のミダゾラム及び 1’-ヒドロキシミダゾラムの定量分析法のバリデーションパ

ラメータ....................................................................................................................................... 38

表 17 ヒト血漿中のメトトレキサート及び 7-ヒドロキシメトトレキサートの定量分析法のバリ

デーションパラメータ............................................................................................................... 39

表 18 ヒト血漿中のメトホルミンの定量分析法のバリデーションパラメータ............................. 39

表 19 ヒト尿中のメトホルミンの定量分析法のバリデーションパラメータ................................. 39

表 20 ヒト血漿中のエチニルエストラジオールの定量分析法の適格性評価パラメータ............. 40

表 21 ヒト血漿中のノルゲストレルの定量分析法のバリデーションパラメータ......................... 40



4

略号一覧表

略号英語日本語

1’-OH MDZ midazolam metabolite (1′

-hydroxymidazolam)

ミダゾラムの代謝物（1’-ヒドロ

キシミダゾラム）

AUC area under the concentration-time

curve

濃度時間曲線下面積

AUCinf area under the concentration versus

time curve extrapolated to infinite

time

無限時間まで外挿した濃度曲線

下面積

AUC0-t area under the concentration-time

curve from time zero to the time of

the last quantifiable concentration

投与 0時間から最終測定可能時

間までの濃度曲線下面積

BCS Biopharmaceutics Classification

System

生物薬剤学分類システム

BMI body mass index 体格指数

bDMARD biologic disease-modifying

antirheumatic drug

生物学的疾患修飾性抗リウマチ

薬

bDMARD-IR inadequate response to bDMARD bDMARDで効果不十分

C24h plasma concentration observed at

24 h postdose

投与 24時間後の血漿中濃度

CI confidence interval 信頼区間

Cmax maximum observed concentration 最高濃度

CPCA cyclopropanecarboxylic acid シクロプロパンカルボン酸

csDMARD conventional synthetic

disease-modifying antirheumatic

drug

従来型疾患修飾性抗リウマチ薬

CSR clinical study report 治験総括報告書

CVD cardiovascular disease 心血管系疾患

IL-6 interleukin-6 インターロイキン-6

JAK Janus kinase ヤヌスキナーゼ

K2EDTA dipotassium

ethylenediaminetetraacetic acid

エチレンジアミン四酢酸二カリ

ウム塩

LC-MS/MS liquid chromatography - mass

spectrometry/mass spectrometry

液体クロマトグラフィー／タン

デム質量分析法

LTSS long term storage stability 長期保存安定性

MDZ midazolam ミダゾラム

MTX methotrexate メトトレキサート

MTX-IR inadequate response to

methotrexate

MTXで効果不十分



5

略号英語日本語

PK pharmacokinetic(s) 薬物動態

RA rheumatoid arthritis 関節リウマチ

STAT signal transducer and activator of

transcription

シグナル伝達兼転写活性化因子

Tmax time of the maximum observed

concentration

最高濃度到達時間

TNFα tumor necrosis factor alpha 腫瘍壊死因子 α

TYK tyrosine kinase チロシンキナーゼ

UK United Kingdom 英国

USA United States of America 米国



6

1 背景及び概観

1.1 背景

関節リウマチ（RA）は、慢性かつ難治性の全身性自己免疫疾患であり、全世界で約 1%の成人

が RAに罹患している。通常、発症年齢は 30～50歳で、女性の有病率は男性の 2～3倍に及ぶ。

RA は関節の慢性炎症に特徴付けられ、滑膜組織での炎症反応により、関節の腫脹、疼痛及びこ

わばりのほか、可動域制限を来す。また、この炎症反応によって、関節軟骨や傍関節骨の破壊が

引き起こされ、不可逆的な関節破壊へと進行する可能性がある 4,11,12。その他、RA の関節外症状

として、皮膚、眼、唾液腺及び肺にも影響が及び、肺症状として間質性肺炎が発症した場合には

生命予後は不良である 8,9。さらに、RA 患者では心血管系疾患（CVD）の発現率が顕著に高く、

その原因の一つとして、慢性炎症により生じる加速性アテローム性動脈硬化症との関連が報告さ

れている。高血圧、高脂血症、喫煙、糖尿病及び身体機能障害などの従来の心血管系リスク因子

も RA患者でよくみられ、CVDリスクの増大に寄与している 3,5,13。

遺伝的及び環境的要因に加え、生活習慣（喫煙など）の寄与も確認されており、炎症反応の発

現が自己抗原に対する免疫寛容の破綻に関連することが報告されているが 1,12、RAの発症機序は

依然として解明されていない。本疾患の病態生理は多様であるが、常在型細胞群と浸潤性免疫細

胞との細胞接触によって関節の炎症及び破壊が引き起こされると、疾患の主要因となる炎症性サ

イトカイン反応が惹起及び維持される 1,12。

従来、RA の治療法は慢性炎症の改善に主眼が置かれ、メトトレキサート（MTX）を含む従来

型疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）とグルココルチコイドの併用療法が主に使用されてい

た。これら治療法は現在も一次治療として使用されているが、その臨床ベネフィットは限定的で

あり、安全性及び忍容性の問題から使用が制限される場合もある 1,12。

RA の治療法は、病態生理の解明が進むにつれ、また、腫瘍壊死因子 α（TNFα）及びインター

ロイキン-6（IL-6）を含む炎症反応の中心的役割を担うサイトカインの同定及び治療標的化によ

り、著しく進歩した。これらのサイトカインを介したシグナル伝達を、生物学的疾患修飾性抗リ

ウマチ薬（bDMARD）を用いて選択的に阻害することにより、著しい臨床効果が得られるように

なった。これらの bDMARD には、TNFα阻害剤のアダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタ

ネルセプト、インフリキシマブ及びゴリムマブのほか、IL-6受容体阻害剤のトシリズマブ及びサ

リルマブが含まれる 7,6,1。また、RAの発症に関与するその他シグナルを標的とする生物学的治療

として、B細胞の枯渇を誘導する抗 CD20モノクローナル抗体（リツキシマブ）や T細胞共刺激

を阻害する融合蛋白製剤（アバタセプト）も RAへの治療効果を示す 1。

これらの RA 治療により患者の予後は著しく改善したものの、依然としていくつかの治療上の

課題が残されている。大部分の患者では寛解に至らず、安全性及び忍容性の懸念も依然存在する

ほか、bDMARDに対する免疫原性に関連して長期使用により治療効果が消失する場合がある。ま

た、疼痛、身体機能、精神機能及び疲労については、患者のニーズを完全には充足していない 1,12,14,10。

したがって、安全かつ忍容性の良好な、臨床症状を効果的に改善し、新規の作用機序を有する経

口投与可能な治療法に対する臨床ニーズが依然存在する。

この臨床上のニーズに基づき、疾患関連シグナル伝達経路を選択的に阻害し、かつ、経口投与



7

で高い生物学的利用率が得られる低分子薬の探求の結果、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤が開発

された。JAKは細胞質内チロシンキナーゼ（TYK）であり、膜受容体からのサイトカインシグナ

ルをシグナル伝達兼転写活性化因子（STAT）へと伝達する。JAKファミリーには、JAK1、JAK2、

JAK3及び TYK2の 4種類が知られている。サイトカインの結合により JAKは自己リン酸化及び

／又はトランスリン酸化して膜受容体に STATとの結合部位を形成する。次いで、STATがリン酸

化され、二量体を形成した後、核内へと移行し、エフェクター遺伝子群の転写を制御する。これ

までに、国内では RA に対する治療薬として、トファシチニブ、バリシチニブ及びペフィシチニ

ブの 3つの JAK阻害剤が承認されている。これらの薬剤は、JAKサブタイプに対する in vitroで

の選択性に差があり、トファシチニブは JAK1/JAK2、JAK1/JAK3の in vitro活性を選択的に阻害

し、これらに比べると JAK2/JAK2 への阻害作用は弱い。一方、バリシチニブは、JAK3 よりも

JAK1/JAK2及び TYK2の in vitro活性をより選択的に阻害する。ペフィシチニブは JAK1、JAK2、

JAK3及び TYK2の in vitro活性を阻害する。JAK1をより選択的に阻害することにより、サイト

カイン（IL-6を含む）誘導性の炎症性シグナル伝達の調節が可能となる一方で、潜在的に望まし

くない作用である JAK2 及び JAK3 の下流に位置するシグナル伝達の阻害を回避することができ

る。すなわち、JAK1の選択的阻害は、RAなどの炎症性疾患の治療において潜在的に重要な治療

標的と考えられる 15,2。

フィルゴチニブ（GS-6034、旧 GLPG0634）は、米国ギリアド・サイエンシズ社及び Galapagos NV

社の共同開発契約下で開発中の強力な JAK阻害剤であり、451種類のキナーゼ遺伝子産物から構

成されるパネルを用いた in vitroでの検討の結果、JAK1に対する高い選択性を示した。JAK1を

選択的に阻害することで、臨床的有効性だけでなく、JAKファミリーをより広範に阻害する薬剤

に比べ、安全性プロファイルの改善も期待できる。

フィルゴチニブのグローバルRA開発プログラムは、MTX未治療、MTXで効果不十分（MTX-IR）

及び bDMARD で効果不十分又は不耐容（bDMARD-IR）の被験者を対象とし、3400 例を超える

RA成人患者を対象とした3つの第3相試験から構成される。第3相試験は、フィルゴチニブ100 mg

錠及び 200 mg錠の 1日 1回経口投与で現在も継続されており、中等度から重度の活動性 RA患者

におけるフィルゴチニブの良好な忍容性と疾患の症状及び徴候の軽減、身体機能の改善並びに関

節破壊の進行抑制に対する高い有効性を検証することを目的としている。

本生物薬剤学及び関連する分析法の概要は、フィルゴチニブの RA 治療薬としての製造販売承

認申請を裏付けるために提出するもので、各地域における本剤の添付文書情報を裏付ける、関連

する分析法の概要が示されている。分析法及びバリデーション報告書並びに長期保存安定性

（LTSS）データは 5項の付録に示す。

1.2 製剤設計

申請する市販用製剤は、フィルゴチニブ 100 mg又は 200 mgを含有する即放錠である。フィル

ゴチニブはフィルゴチニブマレイン酸塩として製剤に処方されており、「フィルゴチニブ原薬」と

も表される。

フィルゴチニブ原薬は顆粒内の添加剤とともに造粒により顆粒とし、その後の

と混合し、最終混合粉末とされる。最終混合粉末は加圧製錠され、その後はのため

フィルムコーティングされる。

フィルゴチニブ錠 100 mg は淡褐色のカプセル形のフィルムコーティング錠であり、錠剤の片



8

面に「GSI」、もう一方の面に「100」が刻印されている。フィルゴチニブ錠 100 mgは長径約 12 mm、

短径約 7 mmである。フィルゴチニブ錠 200 mgは淡褐色のカプセル形のフィルムコーティング錠

であり、錠剤の片面に「GSI」、もう一方の面に「200」が刻印されている。フィルゴチニブ錠 200 mg

は長径約 17 mm、短径約 8 mmである。

フィルゴチニブは、最初に塩として第 1相及び第 2相臨床試験で評価され、10 mg未満の

用量では経口溶液用粉末が、また 10 mg 以上の用量ではフィルゴチニブカプセル 10、25、50 及

び 100 mg が、それぞれ用いられた。フィルゴチニブカプセルは引き続き、いくつかの第 1 相及

び第 2相試験に使用された。その後、第 2相臨床試験実施中に、100 mg含量の直接打錠法により

製するフィルムコーティング錠が開発され、100 mgを超える用量で単一剤形での投与が可能とな

った。この錠剤は、相対的バイオアベイラビリティ試験（GLPG0634-CL-107試験）でカプセル剤

と比較され、同程度の曝露量が認められた。

先行の臨床試験の結果に基づき、100 mg及び 200 mg含量のフィルゴチニブ錠はさらに第 3相

試験で評価された。フィルゴチニブ原薬は、フィルゴチニブ塩からフィルゴチニブマレイン

酸塩へ変更された。2 つの含量の錠剤は造粒法を用いて製造されたが、これは及び

へのによる影響を制限するために選択された。フィルゴチニブマレイン酸

塩錠は、相対的バイオアベイラビリティ試験（GS-US-417-3900試験）でフィルゴチニブ塩錠

と比較され、同程度の曝露量が認められた。これらの経緯より、フィルゴチニブマレイン酸塩錠

100 mg及び 200 mgが第 3相試験を開始するために使用された。

最初の第 3相試験用製剤及びその製造工程は、打錠工程中ににができてしまう

可能性を軽減するため、に維持しつつをわずかにす

るよう打錠機につき再設計された。さらに、について、を変更せずに、

につき、及びへ変更された。第 3 相試験用製剤は、

の性質に対するの影響を軽減するために、さらに調整がなされ、の

及びをへ移動し、のを

グレードのものからグレードのものへと変更した。

開発に用いたフィルゴチニブ製剤に関する要約を表 1に示す。フィルゴチニブ製剤開発に関す

る詳細な記述は CTD 3.2.P.2.2項に示す。



9

表 1 フィルゴチニブの主要な試験に用いられた製剤

Product Description

Drug SubstanceForm Formulation Study Number Study Results Location

Filgotinib Solution

Filgotinib Solution (1 and 3 mg) GLPG0634-CL-101 Phase 1 (FIH)

CTD 2.7.2, Section 2.2.1

Filgotinib Capsules

Capsules (10, 25, 50, and 100 mg)

GLPG0634-CL-202 Phase 2


GLPG0634-CL-203 (DARWIN 1)

Phase 2b


GLPG0634-CL-204(DARWIN 2)

Phase 2b


Capsules (100 mg) GLPG0634-CL-201Phase 2a


Filgotinib Tablets

Tablets (100 mg) GLPG0634-CL-107 Phase 1 (rBA)


Filgotinib Tablets

Filgotinib Maleate

Tablets(100 and 200 mg)

GS-US-417-3900 Phase 1 (rBA)


GS-US-417-0301(FINCH 1) Phase 3


GS-US-417-0302 (FINCH 2) Phase 3


GS-US-417-0303 (FINCH 3) Phase 3


FIH = first in human; rBA = relative bioavailability

なお、含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和 2年 3月 19日付薬

生薬審発 0319第 1号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」の

別紙 2）で推奨される試験条件で溶出試験を行い、得られた溶出プロファイルを評価した結果、

市販用製剤のフィルゴチニブ錠 100 mg（2錠）とフィルゴチニブ錠 200 mg（1錠）は生物学的に

同等であることが示された（CTD 3.2.P.2.2項）。

1.3 溶出性

生物薬剤学分類システム（BCS）によれば、フィルゴチニブは低い溶解性及び高い膜透過性を

示すクラス 2化合物である。申請する市販用製剤の溶出試験は、米国薬局方／欧州薬局方の II型

（パドル）装置を用い、回転速度を 100 rpmとして実施した。試験液は 900 mLの 0.01 mol/L、pH 2

の塩酸であり、37°Cに維持した。

ロット番号及びロット番号のフィルゴチニブ錠 100 mg の溶出プロファイ

ルは、それぞれ表 2 及び表 3 に要約する。ロット番号及びロット番号のフ

ィルゴチニブ錠 200 mgの溶出プロファイルは、それぞれ表 4及び表 5に要約する。ロット番号

及びロット番号は GS-US-417-3900 試験で使用された。ロット番号

及びロット番号は、申請する市販用製剤及び製造工程を代表するものであり、比較のた

めに記載した。ロット番号及びロット番号は、申請する市販用製剤フィルゴ

チニブ錠の製造所である（ , Germany）で製造された。溶



10

出データは、錠剤のロット間で同等であり、有効成分の 90%以上が 30 分以内に溶出し、即放性

製剤に期待される溶出プロファイルと一致した。

フィルゴチニブ錠の溶出プロファイルに関する詳細な情報は、CTD 3.2.P.5.4項に示す。

表 2 ロット番号のフィルゴチニブ錠 100 mgの in vitro溶出プロファイル

Time (minutes) Mean % Dissolved (N = 12)a

a Dissolution evaluated using a paddle speed of 75 rpm. Source: Section 3.2.P.5.4 of Module 3


Time (minutes) Mean % Dissolved (N = 12)

Source: Section 3.2.P.5.4 of Module 3






11




1.4 分析法

フィルゴチニブ及びその主要代謝物 GS-829845（旧 Galapagos 社コード G254445）の定量分析

法のバリデーションを本項に示す。併用投与した薬剤の定量分析法のバリデーションは付録 5.4

に示す。旧版全てを累積した、最新のバリデーション報告書及び生体試料分析報告書の一覧を示

した。対応する治験総括報告書（CSR）で引用されているバリデーション報告書及び生体試料分

析報告書は、CSRの最終承認時点で有効であったものである。

個々の試験に関する、分析法、分析法バリデーション報告書、及び生体試料分析報告書の概要

表は付録 5.2に示す。個々の試験に関する、LTSSデータ、試料採取日、試料分析日及び経過期間

（最初の試料採取日から最終の試料分析日までの期間）の概要表を付録 5.3に示す。

全ての試料は、LTSSデータによって保証された期間内に分析した。長期間の臨床試験で採取さ

れた試験試料は、保証された LTSS期間内に数回に分けて分析した。

1.4.1 ヒト血漿中フィルゴチニブ及びフィルゴチニブの代謝物 GS-829845 の

定量

1.4.1.1 ヒト血漿中フィルゴチニブ及び GS-829845の定量

ヒト血漿中フィルゴチニブ及び GS-829845 の最初の定量分析法は、

（ , United Kingdom［UK］）において開発され、抗

凝固薬としてヘパリンリチウムを用いてバリデーションが行われた。この方法には、ヒト血漿か

らのフィルゴチニブ及び GS-829845 並びに単一の重水素化内部標準物質（G249601）の固相抽出

と、液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（LC-MS/MS）とが含まれた。分析法バリデ

ーションパラメータは表 6に要約する。



12

表 6 ヒト血漿中のフィルゴチニブ及び GS-829845の定量分析法のバリデーションパラメータ

（ 105220）

Filgotinib GS-829845

Calibrated Range (ng/mL) 1 to 1000 1 to 1000

Interassay Precision (%CV) ≤ 1.9 ≤ 3.2

Interassay Accuracy Range (%RE) −1.3 to 5.0 −1.1 to 3.1

Studies Supported GLPG0634-CL-101, GLPG0634-CL-102

CV = coefficient of variation; RE = relative errorSource: 105220/1, 105220/2, and 105220/3

その後、ヒト血漿中フィルゴチニブ及び GS-829845 の定量分析法は、 112210 01 試験実

施中に（ , UK）に移管され、

抗凝固薬としてヘパリンリチウムを用いて一部のバリデーションが行われた。その時点での規制

要件を満たし、ヒト血漿法を完全にバリデートするため、追加のバリデーションが

114560 01 試験実施中に行われた。この方法には、ヒト血漿からのフィルゴチニブ及び

GS-829845 並びに重水素化内部標準物質（G249601）の固相抽出と、LC-MS/MS とが含まれた。

分析法バリデーションパラメータは表 7に要約する。


（ 112210 01）



Intra-assay Precision (%CV) ≤ 4.7 ≤ 10.2

Intra-assay Accuracy Range (%RE) −3.7 to 3.0 −1.6 to 15

Studies Supported GLPG0634-CL-103, GLPG0634-CL-104, GLPG0634-CL-105, GLPG0634-CL-107, GLPG0634-CL-201, GLPG0634-CL-202,

GLPG0634-CL-203 (DARWIN 1)

CV = coefficient of variation; RE = relative errorSource: 112210 01, 114560 01, and 113165 01

その後、重水素化内部標準物質（G249601［filgotinib-d4］）を別の重水素化内部標準物質（G498497

［filgotinib-d5］）に変更したため、ヒト血漿中フィルゴチニブ及び GS-829845 の定量分析法は、

（ , UK）において、抗凝固薬として

ヘパリンリチウムを用いて一部のバリデーションが行われた。この方法には、ヒト血漿からのフ

ィルゴチニブ及び GS-829845並びに重水素化内部標準物質（G498497）の固相抽出と、LC-MS/MS

とが含まれた。分析法バリデーションパラメータは表 8に要約する。



13


（ 267561 01）




Intra-assay Accuracy (%RE) −0.8 to 1.5 −3.3 to 2.7

Studies Supported GLPG0634-CL-106, GLPG0634-CL-110, GLPG0634-CL-204 (DARWIN 2), GLPG0634-CL-211 (FITZROY)

CV = coefficient of variation; RE = relative errorSource: 267561 01

また、ヒト血漿中フィルゴチニブ及び GS-829845の定量分析法は、単一の重水素化内部標準物

質（）を 2 つの別々の重水素化内部標準物質（フィルゴチニブ用の GS-833369 及び

GS-829845用の GS-833368）へ置き換えた後に、（

, UK）において、抗凝固薬としてヘパリンリチウムを用いて一部のバリデーション

が行われた。この方法には、ヒト血漿からのフィルゴチニブ及び GS-829845並びに各々の重水素

化内部標準物質（それぞれ GS-833369及び GS-833368）の固相抽出と、LC-MS/MSとが含まれた。

分析法バリデーションパラメータは表 9に要約する。


（ 304934 01）




Intra-assay Accuracy (%RE) 0.7 to 4.0 −3.3 to 1.7

Studies Supported GLPG0634-CL-223 (TORTUGA) and GLPG0634-CL-224 (EQUATOR)


抗凝固薬としてエチレンジアミン四酢酸二カリウム塩（K2EDTA）を用いたヒト血漿中フィル

ゴチニブ及び GS-829845の定量分析法も、（

, United States of America［USA］）において開発され、バリデーションが行われた。この方法に

は、ヒト血漿からのフィルゴチニブ及び GS-829845並びに各々の重水素化内部標準物質（それぞ

れ GS-833369及び GS-833368）の除タンパク法による抽出と、LC-MS/MSとが含まれた。分析法

バリデーションパラメータは表 10に要約する。



14

表 10 ヒト血漿中のフィルゴチニブ及びGS-829845の定量分析法のバリデーションパラメータ

（ 60-1613）




Interassay Accuracy Range (%RE) 1.9 to 9.7 1.6 to 8.7

Studies Supported GS-US-379-1582, GS-US-417-0301 (FINCH 1), GS-US-417-0302 (FINCH 2), GS-US-417-0303 (FINCH 3), GS-US-417-3900,

GS-US-417-3911, GS-US-417-3916, GS-US-417-4048, GS-US-417-4107

CV = coefficient of variation; RE = relative errorSource: 60-1613 Amendment 3

1.4.2 ヒト尿中フィルゴチニブ及びフィルゴチニブの代謝物 GS-829845 の定

量

1.4.2.1 ヒト尿中フィルゴチニブ及び GS-829845の定量

ヒト尿中フィルゴチニブ及び GS-829845 の最初の定量分析法は、

（ , UK）において開発され、適格性評価が行われた。

この方法には、ヒト尿からのフィルゴチニブ及び GS-829845並びに単一の重水素化内部標準物質

（G249601）の固相抽出と、LC-MS/MSとが含まれた。分析法バリデーションパラメータは表 11

に要約する。

表 11 ヒト尿中のフィルゴチニブ及び GS-829845の定量分析法の適格性評価パラメータ

（ 105723）




Intra-assay Accuracy Range (%RE) −0.4 to 7.2 −1.0 to 4.2

Studies Supported GLPG0634-CL-101

CV = coefficient of variation; RE = relative errorSource: 105723

次いで、ヒト尿中フィルゴチニブ及び GS-829845 の最初の定量分析法は、

（ , UK）に移管されてバリデーションが行われた。

この方法には、ヒト尿からのフィルゴチニブ及び GS-829845並びに単一の重水素化内部標準物質

（G249601）の固相抽出と、陽イオン化 LC-MS/MSとが含まれた。分析法バリデーションパラメ

ータは表 12に要約する。



15

表 12 ヒト尿中のフィルゴチニブ及び GS-829845の定量分析法のバリデーションパラメータ

（ 113099 01）




Interassay Accuracy Range (%RE) −3.1 to 9.0 −11.9 to 3.7

Studies Supported GLPG0634-CL-104 and GLPG0634-CL-105

CV = coefficient of variation; RE = relative errorSource: 113099 01 Amendment 2 and 113165 01

その後、以前の重水素化内部標準物質（G249601［filgotinib-d4］）を別の重水素化内部標準物質

（G498497［filgotinib-d5］）に置き換えるために、ヒト尿中フィルゴチニブ及び GS-829845の定量

分析法は、（ , UK）において一部の

バリデーションが行われた。この方法には、ヒト尿からのフィルゴチニブ及び GS-829845並びに

置き換え後の重水素化内部標準物質（G498497）の固相抽出と、LC-MS/MS とが含まれた。分析

法バリデーションパラメータは表 13に要約する。

表 13 ヒト尿中のフィルゴチニブ及び GS-829845の定量分析法のバリデーションパラメータ

（ 267561 01）




Intra-assay Accuracy (%RE) −2.7 to 7.0 0.1 to 8.0



1.4.3 ヒト血漿及び尿中のシクロプロパンカルボン酸及びシクロプロパンカル

ボン酸抱合体の定量

1.4.3.1 ヒト血漿及び尿中のシクロプロパンカルボン酸の定量

ヒト血漿及び尿中シクロプロパンカルボン酸（CPCA）の定量分析法は、（

, Belgium）において限定的なバリデーション評価により適格性評価が行われた。

この方法には、抗凝固薬として用いたヘパリンリチウムで酸性化したヒト血漿及び尿からの

CPCA 及び重水素化内部標準物質（CPCA-d5）の液液抽出と、LC-MS/MS とが含まれた。分析法

の適格性評価パラメータは表 14に要約する。



16

表 14 酸性化したヒト血漿及び尿中のシクロプロパンカルボン酸の定量分析法の

適格性評価パラメータ

CPCA-Plasma CPCA-Urine



Interassay Accuracy (%RE) ≤ 3.9 ≤ −4.6


CPCA = cyclopropane carboxylic acid; CV = coefficient of variation; RE = relative errorSource: B1120145

1.4.3.2 ヒト血漿及び尿中のシクロプロパンカルボン酸抱合体（カルニチン、グリシン、

タウリン）の定量

CPCA抱合体（CPCA-カルニチン、グリシン、及びタウリン）の定量分析法は、

（ , Belgium）において限定的なバリデーション評価により適格性評価が

行われた。この方法には、ヘパリンリチウムで酸性化したヒト血漿及び尿からの CPCA 抱合体

（CPCA-カルニチン、グリシン、及びタウリン）及びそれらの重水素化内部標準物質（それぞれ

CPCA-carnitine-d5、CPCA-glycine-d5、及び CPCA-taurine-d5）の液液沈殿と、LC-MS/MS とが含ま

れた。血漿及び尿中の CPCA抱合体の分析法適格性評価パラメータは表 15に要約する。

表 15 ヒト血漿及び尿中のシクロプロパンカルボン酸抱合体の定量分析法の

適格性評価パラメータ

CPCA-Carnitine Plasma

CPCA-Carnitine Urine

CPCA-Glycine Plasma

CPCA-Glycine Urine

CPCA-Taurine Urine

Calibrated Range (ng/mL) 5 to 5000 10 to 5000 5 to 5000 25 to 5000 5 to 5000

Interassay Precision (%CV) ≤ 8.8 ≤ 4.9 ≤ 11.0 ≤ 1.77 ≤ 10.1

Interassay Accuracy (%RE) ≤ −4.0 ≤ −9.9 ≤ 2.4 ≤ −0.72 ≤ −10.1

Studies Supported GLPG0634-CL-104 (for CPCA-carnitine plasma only), GLPG0634-CL-105

CPCA = cyclopropane carboxylic acid; CV = coefficient of variation; RE = relative errorSource: B1120273

分析法バリデーションパラメータは各 CSRに示した。

1.4.4 ヒト血漿及び尿中の併用投与薬剤の定量

併用投与された薬剤の定量に用いた分析法及び対応するバリデーションパラメータは付録 5.4

に示す。



17

2 個々の試験結果の要約

フィルゴチニブ錠の主要な生物薬剤学的特性を示す試験は以下のとおりである。

● GLPG0634-CL-101試験：健康被験者にフィルゴチニブを単回投与及び反復漸増投与したとき

の、安全性及び薬物動態（PK）に関する第 1相試験。本試験では、フィルゴチニブカプセル

（10 mg）の経口溶液（10 mg）に対する相対的バイオアベイラビリティも評価した。試験の

叙述は CTD 2.7.2、2.2.1項に示す。

● GLPG0634-CL-107試験：フィルゴチニブ錠（100 mg）のカプセル（100 mg）に対する相対的

バイオアベイラビリティを評価した、第 1相、相対的バイオアベイラビリティ及び食事の影

響試験。本試験では、フィルゴチニブ及びその主要代謝物 GS-829845の PKに対する食事の

影響も評価した。試験の叙述は本文書の 2.1.1項に示す。

● GS-US-417-3900試験：フィルゴチニブ錠（マレイン酸塩）とフィルゴチニブ錠（塩水

和物）の 2 つの製剤の相対的バイオアベイラビリティを、100 mg（100 mg 錠を 1 錠）及び

200 mg（200 mg錠を 1錠）の用量で比較する第 1相試験。さらにフィルゴチニブ及びその主

要代謝物 GS-829845 の PK に対する食事の影響を評価した。試験の叙述は CTD 2.7.2、2.2.4

項に示す。



18

2.1 バイオアベイラビリティ

2.1.1 GLPG0634-CL-107試験

添付場所： GLPG0634-CL-107（CTD 5.3.1.2.1）

試験の標題：健康男性被験者を対象として、フィルゴチニブ（GLPG0634）の 2種類の経口固形製剤

を比較するバイオアベイラビリティ試験

主要目的：フィルゴチニブのコンセプト錠及びカプセル剤を空腹時に投与したときの相対的バイ

オアベイラビリティを評価する

試験デザイ

ン及び対象

集団：

本試験は、健康男性被験者を対象とした、フィルゴチニブの 2種類の製剤の相対的バ

イオアベイラビリティ、安全性及び忍容性、並びにコンセプト錠のバイオアベイラビ

リティに対する食事の影響を評価する、第 1相、ランダム化、非盲検、クロスオーバ

ー試験であった。

12例の被験者を 6つの投与順序（ABC、ACB、BAC、BCA、CAB及び CBAの各投与

順序に 2例ずつ）のいずれか 1つにランダム割り付けした。

投与 A：空腹時にフィルゴチニブ 200 mgをカプセル剤（100 mgカプセル × 2）と

して単回投与

投与 B：空腹時にフィルゴチニブ 200 mgをコンセプト錠（100 mg錠 × 2）として

単回投与

投与 C：高脂肪高カロリーの朝食後、フィルゴチニブをコンセプト錠（100 mg錠 ×

2）として単回投与

適格症例は、年齢 40歳以上 60歳以下の健康男性被験者で、体格指数（BMI）18 kg/m2

以上 30 kg/m2以下とした。また、病歴、身体検査、バイタルサイン、12誘導心電図及

び臨床検査の結果に基づき、全般的健康状態が良好と判断された者とした。計 12例が

登録され、12例全例が試験を完了した。

結果の要約：薬物動態の結果：

以下の表中の点推定値のとおり、錠剤を投与したときのフィルゴチニブの曝露量

（Cmax、C24h及び AUC）は、カプセル剤を投与したときの曝露量と同程度であり、点

推定値の比の範囲は 90.14%～115.97%であった。Cmax及び Tmaxはいずれも 2つの製剤

間で同程度であり、フィルゴチニブの吸収速度は剤形によって変化しないと結論した。

高脂肪高カロリーの朝食後に錠剤を投与したとき、空腹時と比較して吸収量への影響

は認められなかったものの（AUCinf及び AUC0-tの点推定値の比はぞれぞれ 88.86%及び

94.26%）、吸収速度は明らかに低下し、Cmaxは 34.5%顕著に低下し、Tmaxの中央値は

1.50時間延長した。



19

FilgotinibPK Parameter

Filgotinib 200 mg, single dose Comparison (PE% [90%CI])a

Capsules Fasted

(Treatment A)

(N = 12)

Tablets Fasted

(Treatment B)

(N = 12)

Tablets Fed

(Treatment C)

(N = 12)

Treatment B vs

Treatment A

Treatment C vs

Treatment B

Cmax (ng/mL) 1460 (41.1) 1530 (38.7) 929 (25.7)104.19

(80.45-134.93)65.50

(50.58-84.83)

Tmax (h) 1.0 (0.5-2.5) 0.6 (0.3-1.5) 2.5 (0.8-4.0) – –

C24h (ng/mL) 10.5 (74.8) 10.9 (105) 6.62 (70.1)90.14

(61.43-128.09)73.87

(51.98-104.97)

AUClast

(µg•h/mL)3.79 (27.6) 3.99 (24.9) 3.73 (24.2)

105.50(90.81-122.55)

94.26(81.14-109.50)

AUC0-∞(µg•h/mL)

3.85 (28.2)b 4.10 (25.9)c 3.82 (24.3)b115.97

(98.66-136.32)88.86

(75.74-104.26)

t1/2 (h) 8.21 (57.2)b 7.93 (57.0)c 6.29 (60.0)b – –

CI = confidence interval; PE = point estimate; a PE and CI: point estimate and 90% CI of the least-squares geometric mean ratio (ANOVA); median

differences together with Hodges-Lehmann 90% CI for Tmaxb N = 11c N = 10, for Subject , , and t1/2 (and derived parameters: λz, AUC0-∞ and AUCextr) were

not estimated (adjusted correlation coefficient < 0.9)Values are arithmetic means (CV%) except median (min-max) for Tmax

以下の表中の点推定値のとおり、錠剤を投与したときの GS-829845の曝露量（Cmax、

C24h及び AUC）は、カプセル剤を投与したときの曝露量と同程度であり、点推定値の

比の範囲は 95.55%～99.59%であった。Cmax及び Tmaxはいずれも 2つの製剤間で同程度

であり、GS-829845の生成率は剤形によって変化しないと結論した。

食事による代謝物の生成（点推定値の比の範囲は 112.13%～112.94%）、消失（点推定

値の比の範囲 99.99%）への影響は認められなかった。空腹時と比較して食後投与によ

り C24hはやや増加（22.2%）したが、消失半減期は同程度であり、重要な変化ではない

と考えられた。



20

GS-829845PK Parameter

Filgotinib 200 mg, single dose Comparison (PE% [90%CI])a

Capsules Fasted

(Treatment A)

(N = 12)

Tablets Fasted

(Treatment B)

(N = 12)

Tablets Fed

(Treatment C)

(N = 12)

Treatment B vs

Treatment A

Treatment C vs

Treatment B

Cmax (ng/mL) 1440 (29.0) 1440 (30.0) 1550 (11.9)99.59

(86.02-115.29)112.94

(97.56-130.75)

Tmax (h) 5.0 (2.0-24.0) 4.0 (4.0-5.0) 5.0 (4.0-8.0) – –

C24h (ng/mL) 831 (22.1) 804 (28.0) 964 (19.1)95.55

(84.77-107.70)122.16

(108.38-137.70)

AUClast

(µg•h/mL)51.5 (20.4) 51.1 (23.5) 57.3 (21.6)

98.85 (89.11-109-66)

112.24 (101.18-124.50)

AUC0-∞(µg•h/mL)

52.0 (20.5) 51.7 (23.7) 57.9 (22.1)98.89

(89.31-109.49)112.13

(101.28-124.16)

t1/2 (h) 19.3 (18.7) 19.9 (19.1) 19.8 (14.5) – –

R 13.8 (22.3) 13.0 (25.6) 15.4 (21.7) – –

CI = confidence interval; PE = point estimate R = metabolite to parent AUC ratioa PE and CI: point estimate and 90% CI of the least-squares geometric mean ratio (ANOVA); median

differences together with Hodges-Lehmann 90% CI for TmaxValues are arithmetic means (CV%) except median (min-max) for Tmax and geometric mean (geoCV%) for R

結論：健康男性被験者にフィルゴチニブをカプセル剤及びコンセプト錠として、空腹時

又は食後に単回経口投与したとき、フィルゴチニブは概ね安全であり、良好な忍

容性を示した。本試験で死亡や重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害

事象は認められなかった。有害事象はいずれも軽度であり、治験責任医師により

治験薬と関連ありと判断されたものはなかった。

空腹時に錠剤又はカプセル剤として投与したとき、食後と比較してフィルゴチニ

ブの吸収速度及び吸収量は同程度であった。

高脂肪高カロリーの朝食摂取後に錠剤を投与したとき、空腹時と比較して吸収量

への影響はなかったものの、吸収速度に 34.5%の低下が認められた。

代謝物である GS-829845の薬物動態は、投与剤形及び食事条件にかかわらず同様

であった。



21

3 全試験を通しての結果の比較と解析

3.1 フィルゴチニブのバイオアベイラビリティ

フィルゴチニブの絶対的バイオアベイラビリティはヒトで評価していない。

GLPG0634-CL-101試験では、フィルゴチニブカプセル（10 mg）及び経口溶液（10 mg）の相対

的バイオアベイラビリティを比較した。フィルゴチニブのバイオアベイラビリティ（Cmax 及び

AUC）は、カプセルと経口溶液で同程度であった。これらの結果により、フィルゴチニブカプセ

ルを使用して以降の臨床開発を進めることが裏付けられた。

GLPG0634-CL-107試験では、フィルゴチニブ 200 mg（100 mgカプセルを 2カプセル）とフィ

ルゴチニブ 200 mg（塩水和物 100 mg錠を 2錠）の 2つの製剤の相対的バイオアベイラビ

リティを比較した。フィルゴチニブ及び GS-829845の曝露量（Cmax及び AUCinf）を評価したとこ

ろ、フィルゴチニブカプセルとフィルゴチニブ錠のバイオアベイラビリティは同程度であった。

これらの結果により、以降の臨床開発において、フィルゴチニブ錠を選択することが裏付けられ

た。

GS-US-417-3900試験では、フィルゴチニブ錠（マレイン酸塩）とフィルゴチニブ錠（塩

水和物）の 2つの製剤の相対的バイオアベイラビリティを、100 mg（100 mg錠を 1錠）及び 200 mg

（200 mg 錠を 1 錠）の用量で比較した。その結果、フィルゴチニブマレイン酸塩錠（100 mg 及

び 200 mg）を投与したときのフィルゴチニブ及び GS-829845の血漿中曝露量（Cmax及び AUCinf）

は、フィルゴチニブ塩水和物錠を投与したときと同程度であり、幾何最小二乗平均の比の

90%信頼区間（CI）は、事前に規定した同等と判断する範囲である 70%～143%に含まれた。さら

に、フィルゴチニブ（200 mgでは AUCinf及び Cmax、100 mgでは AUCinf）及び GS-829845（100 mg

及び 200 mgとも AUCinf及び Cmax）の 90% CIは生物学的に同等とみなされる 80%～125%の範囲

内であった。フィルゴチニブマレイン酸塩錠は、100 mg でフィルゴチニブの Cmaxがわずかに高

かったが（15.6%高い）、90% CI は事前に規定された同等と判断する範囲内（70%～143%）であ

った。これらの結果から、以降の臨床開発において、フィルゴチニブマレイン酸塩錠製剤を選択

することが裏付けられた。また、これらの結果に基づき、フィルゴチニブの第 3相臨床試験に使

用したフィルゴチニブマレイン酸塩錠製剤を市販用製剤とした。

3.2 食事の影響

フィルゴチニブのマレイン酸塩錠製剤を高脂肪食又は低脂肪食摂取後及び空腹時に投与したと

きの、フィルゴチニブ及び GS-829845 に対する食事の影響を評価した（GS-US-417-3900 試験、

CTD 2.7.2、2.2.4項）。

高脂肪食又は低脂肪食摂取後にフィルゴチニブ（200 mg）を投与したときのフィルゴチニブの

曝露量（AUC）は、空腹時と比較して、差は認められなかった。高脂肪食の摂取により、空腹時

と比較してフィルゴチニブの Cmaxは中程度に低下したが（19.9%）、この一時的な影響は臨床的に

重要でないと判断された。食事の摂取は GS-829845 の PKに影響を与えなかった。母集団 PK解

析の結果を含む食事の影響に関するさらなる詳細は、CTD 2.7.2、3.2.3.1項に示す。



22

3.3 考察及び結論

臨床開発で使用されたフィルゴチニブの経口溶液、カプセル及び錠剤間で曝露量に差は認めら

れなかった。フィルゴチニブの食後投与は、フィルゴチニブ又は GS-829845の曝露量を変化させ

なかったことから、第 2相及び第 3相臨床試験において、フィルゴチニブは食事の有無にかかわ

らず投与された。したがって、フィルゴチニブ錠は、食事の有無にかかわらず投与可能と判断さ

れた。



23

4 参考文献

1 Aletaha D, Smolen JS. Diagnosis and Management of Rheumatoid Arthritis: A Review. JAMA

2018;320 (13):1360-72.

2 Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. JAK-STAT Signaling as a Target for

Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs 2017;77:521-46.

3 Crowson CS, Rollefstad S, Ikdahl E, Kitas GD, van Riel P, Gabriel SE, et al. Impact of risk factors

associated with cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis. Annals of the

rheumatic diseases 2018;77 (1):48-54.

4 Firestein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003;423 (6937):356-61.

5 Gonzalez A, Maradit Kremers H, Crowson CS, Ballman KV, Roger VL, Jacobsen SJ, et al. Do

Cardiovascular Risk Factors Confer the Same Risk for Cardiovascular Outcomes in Rheumatoid

Arthritis Patients as in Non-Rheumatoid Arthritis Patients? Annals of the rheumatic diseases

2008;67:64-9.

6 Navarro-Millan I, Sattui SE, Curtis JR. Systematic review of tumor necrosis factor inhibitor

discontinuation studies in rheumatoid arthritis. Clin Ther 2013;35 (11):1850-61 e1.

7 Navarro-Millan I, Singh JA, Curtis JR. Systematic review of tocilizumab for rheumatoid arthritis: a

new biologic agent targeting the interleukin-6 receptor. Clin Ther 2012;34 (4):788-802 e3.

8 Olson AL, Swigris JJ, Sprunger DB, Fischer A, Fernandez-Perez ER, Solomon J, et al. Rheumatoid

arthritis-interstitial lung disease-associated mortality. Am J Respir Crit Care Med 2011;183 (3):372-8.

9 Raimundo K, Solomon JJ, Olson AL, Kong AM, Cole AL, Fischer A, et al. Rheumatoid

Arthritis-Interstitial Lung Disease in the United States: Prevalence, Incidence, and Healthcare Costs

and Mortality. The Journal of rheumatology 2019;46 (4):360-9.

10 Ramiro S, Sepriano A, Chatzidionysiou K, Nam JL, Smolen JS, van der Heijde D, et al. Safety of

synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2016 update of the

EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases

2017;76 (6):1101-36.

11 Smolen JS, Aletaha D, Koeller M, Weisman MH, Emery P. New therapies for treatment of rheumatoid

arthritis. Lancet 2007;370 (9602):1861-74.

12 Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet 2016.

13 Solomon DH, Kremer J, Curtis JR, Hochberg MC, Reed G, Tsao P, et al. Explaining the

Cardiovascular Risk Associated with Rheumatoid Arthritis: Traditional Risk Factors Versus Markers

of Rheumatoid Arthritis Severity. Annals of the rheumatic diseases 2010;69:1920-5.

14 Taylor PC, Moore A, Vasilescu R, Alvir J, Tarallo M. A structured literature review of the burden of

illness and unmet needs in patients with rheumatoid arthritis: a current perspective. Rheumatology

international 2016;36 (5):685-95.

15 Vainchenker W, Dusa A, Constantinescu SN. JAKs in pathology: role of Janus kinases in

hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Seminars in cell & developmental biology

2008;19 (4):385-93.



24

5 付録



25

5.1 生物薬剤学試験の概要表

Type of StudyStudy

NumberStudy

Objective(s) Design Study and Control Drug RegimensDuration of Treatment

Number of Subjects

Study Population/Entry Criteria

Study Status;Type of Report

Comparative BA/BE

GLPG0634-CL-107

Evaluate the relative BA of two filgotinib formulations (a capsule and a tablet, both filled with filgotinib as

hydrate salt); evaluate the effect of food on BA of the tablet formulation.

Phase 1, randomized, open-label, single dose, 3-way cross-over, single-center study

Subjects were randomized to 1 of 6 treatment sequences (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB, CBA) and received the following treatments with a washout period between treatments:Treatment A: single dose of filgotinib 200 mg (2 100-mg capsules), fastedTreatment B: single dose of filgotinib 200 mg (2 100-mg tablets), fasted Treatment C: single dose of filgotinib 200 mg (2 100-mg tablets), fed a high-calorie meal

3 days (3 single doses with a 7-day washout period between treatments)

Randomized: 12 Completed study: 12

Healthy adult male subjects

Study completed; Final CSRCTD 5.3.1.2.1

BA = bioavailability; BE = bioequivalence; CSR = clinical study report



26

5.2 個々の試験の分析法の概要表

フィルゴチニブの臨床開発プログラムを裏付けるために実施された個々の試験で使用した分析法、分析法バリデーション報告書及び生体試料分

析報告書の概要表を以下に示す。旧版全てを累積した、最新のバリデーション報告書及び生体試料分析報告書の一覧を示す。

対応する各 CSRで引用されているバリデーション報告書及び生体試料分析報告書は、試料分析時点で有効であったものである。

Study No. Matrix Analyte Current Validation Reporta Bioanalytical Technique Calibrated Range Sample Analysis Report

GLPG0634-CL-101 Human

Plasma

Filgotinib

105220/1, 2, 3

LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL 106572

GS-829845

Human

Urine

Filgotinib

105723

LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL

GS-829845


Plasma

Filgotinib

105220/1, 2, 3

LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL 112210 01

GS-829845


Plasma

Filgotinib 112210 01,

114560 01,

113165 01 (LTSS)

LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL 115236 01

GS-829845

Midazolam

114605 06

LC-MS/MS 0.1 – 100 ng/mL 115236 01

1-OH Midazolam



27



Plasma


114560 01,

113165 01 (LTSS)

LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL 114287 01

GS-829845

CPCA B1120145 LC-MS/MS 5 – 5000 ng/mL B1120462

CPCA-Carnitine

Conjugate

B1120273 LC-MS/MS 5 – 5000 ng/mL

Human

Urine

Filgotinib 113099 01

Amendment 2,

113165 01 (LTSS)

LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL 114287 01

GS-829845



Plasma


114560 01,

113165 01 (LTSS)

LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL 114504 01

GS-829845 LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL


CPCA-Carnitine B1120273 LC-MS/MS 2 – 5000 ng/mL

CPCA-Glycine B1120273 LC-MS/MS 10 – 5000 ng/mL

Human

Urine

Filgotinib 113099 01

Amendment 2,

113165 01 (LTSS)

LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL 114504 01

GS-829845


CPCA-Carnitine B1120273 LC-MS/MS 10 – 5000 ng/mL

CPCA-Glycine B1120273 LC-MS/MS 25 – 5000 ng/mL



28


CPCA-Taurine B1120273 LC-MS/MS 5 – 5000 ng/mL


Plasma

Filgotinib 267561 01 LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL 267561 01

GS-829845

Human

Urine


GS-829845


Plasma


114560 01,

113165 01 (LTSS)

LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL 255665 01

GS-829845


Plasma


GS-829845

Human

Urine

Filgotinib

GS-829845


Plasma


114560 01,

113165 01 (LTSS)

LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL 111668 01

GS-829845


Plasma


114560 01,

113165 01 (LTSS)

LC-MS/MS 1 – 1000 ng/mL 113221 01

GS-829845

Methotrexate B090753-2 LC-MS/MS 5-1000 ng/mL B1120061

7-Hydromethotrexate



29


GLPG0634-CL-203

(DARWIN 1)

Human

Plasma


GS-829845

GLPG0634-CL-204

(DARWIN 2)

Human

Plasma


GS-829845

GLPG0634-CL-211

(FITZROY)

Human

Plasma


GS-829845

GLPG0634-CL-223

(TORTUGA)

Human

Plasma


GS-829845

GLPG0634-CL-224

(EQUATOR)

Human

Plasma


GS-829845

GS-US-379-1582 Human

Plasma

Filgotinib 60-1613 Amendment 3 LC-MS/MS 1 – 2000 ng/mL 60-16117

GS-829845 2 – 4000 ng/mL

GS-US-417-0301

(FINCH 1)

Human

Plasma


GS-829845 2 – 4000 ng/mL

GS-US-417-0302

(FINCH 2)

Human

Plasma


GS-829845 2 – 4000 ng/mL

GS-US-417-0303

(FINCH 3)

Human

Plasma


GS-829845 2 – 4000 ng/mL


Plasma


GS-829845 2 – 4000 ng/mL


Plasma


GS-829845 2 – 4000 ng/mL



30



Plasma

Ethinyl Estradiol 42-1503 LC-MS/MS 2.5 – 500 pg/mL 60-1698A

Norgestrel 42-1531 LC-MS/MS 0.02 – 20 ng/mL 60-1698B

Filgotinib 60-1613 Amendment 3 LC-MS/MS 1 – 2000 ng/mL 60-1698C

GS-829845 2 – 4000 ng/mL


Plasma


GS-829845 2 – 4000 ng/mL


Plasma

Filgotinib 60-1613 Amendment 3 LC-MS/MS 1 – 2000 ng/mL 60-1831A

GS-829845 2 – 4000 ng/mL

Metformin 42-1636 Amendment 1 LC-MS/MS 2 – 2000 ng/mL 60-1831B

Human

Urine

Metformin

13241.071618

LC-MS/MS 10 – 2500 ng/mL 13349.112518

CPCA = cyclopropane carboxylic acid; LC-MS/MS = liquid chromatography-tandem mass spectrometry; LTSS = long-term storage stability; ;

a The most current versions of the validation reports and sample analysis reports are listed and are cumulative of all previous versions. Validation reports and sample analysis reports cited in the corresponding CSRs were those in effect at the time of sample analysis.



31

5.3 長期保存安定性

5.3.1 ヒト血漿及び尿中のフィルゴチニブ及び GS-829845の長期保存安定性

Analyte Matrix

Current Established

LTSS Data (days) Current Validation Report

Filgotinib Plasma 737 days at 20°C

737 days at 70°C

60-1613 Amendment 3

GS-829845

Filgotinib Plasma 456 days at 20°C 113165 01 (LTSS)

GS-829845

Filgotinib Plasma 182 days at 20°C 105220/3

GS-829845

Filgotinib Urine NAa 105723

GS-829845

Filgotinib Urine 192 days at 20°C 113165 01 (LTSS)

GS-829845 141 days at 20°C

LTSS = long-term storage stability; NA = not applicable; a Qualified method with limited validation assessment was used, therefore no LTSS was conducted.



32

5.3.2 個々の試験の長期保存安定性の概要表

フィルゴチニブの臨床開発プログラムを裏付けるために実施された個々の試験で使用した LTSS データ、試料採取日、試料分析日及び経過期間

（最初の試料採取日から最終の試料分析日までの期間として算出）の概要表を以下に示す。旧版全てを累積した、最新のバリデーション報告書及

び生体試料分析報告書の一覧を示す。

Study No. Matrix Analyte

Sample Collection

Dates

Sample Analysis

Dates

Sample Maximum Transpired

TimeaSupporting LTSS Data

Current Validation/LTSS Reportb

Sample Analysis Report

GLPG0634-CL-101 Human Plasma

Filgotinib 164 days 182 days at 20°C 105220/1, 2, 3 106572GS-829845

Human Urine

Filgotinib 106 days NAd

105723GS-829845

GLPG0634-CL-102c Human Plasma

Filgotinib 61 days 182 days at 20°C 105220/1, 2, 3 112210 01GS-829845


Filgotinib 105 days 456 days at 20°C 112210 01,

114560 01,

113165 01 (LTSS)

115236 01GS-829845

Midazolam

109 days 365 days at 20°C 114605QB06 115236 011-OH Midazolam



114560 01,

113165 01 (LTSS)

114287 01GS-829845



33


Sample Collection

Dates

Sample Analysis

Dates





CPCA 69 days NAd B1120145 B1120462

CPCA-Carnitine Conjugate

69 days NAd B1120273

Human Urine

Filgotinib

113 days 192 days at 20°C 113099 01

Amendment 2, 113165 01 (LTSS)

114287 01

GS-829845 141 days at 20°C

CPCA 57 days NAd B1120145 B1120462



114560 01,

113165 01 (LTSS)

114504 01GS-829845

CPCA 107 days NAd B1120145 B1120660

CPCA-Carnitine 107 days NAd B1120273 B1120660

CPCA-Glycine 107 days NAd B1120273 B1120660

Human Urine

Filgotinib 37 days 192 days at 20°C 113099 01

Amendment 2,

113165 01 (LTSS)

114504 01

GS-829845 141 days at 20°C



34


Sample Collection

Dates

Sample Analysis

Dates





CPCA

107 days NAd B1120145 B1120660

CPCA-Carnitine

107 days NAd B1120273 B1120660

CPCA-Glycine

107 days NAd B1120273 B1120660

CPCA-Taurine 107 days NAd B1120273 B1120660


Filgotinib

182 days 456 days at 20°C

267561 01,

113165 01 (LTSS)267561 01GS-829845

Human Urine

Filgotinib 189 dayse 192 days at 20°C

267561 01,

113165 01 (LTSS)267561 01

GS-829845 141 days at 20°C



114560 01,

113165 01 (LTSS)

255665 01GS-829845


Filgotinib 123 days 456 days at 20°C

267561 01,

113165 01 (LTSS)267596 01GS-829845

Human Urine


141 days at 20°C

267561 01,

113165 01 (LTSS)267596 01GS-829845



114560 01,

113165 01 (LTSS)

111668 01GS-829845



35


Sample Collection

Dates

Sample Analysis

Dates







112210 01,

114560 01,

113165 01 (LTSS)

113221 01GS-829845

Methotrexate


B090753-2, B1120089 (LTSS)

B1120061

7-Hydromethotrexate


B090753-2, B1120089 (LTSS)

GLPG0634-CL-203 (DARWIN 1)c

Human Plasma

Filgotinib

403 daysf, j 456 days at 20°C

267561 01257019 01GS-829845

GLPG0634-CL-204 (DARWIN 2)c

Human Plasma

Filgotinib 647 daysk 456 days at 20°C

267561 01,

113165 01 (LTSS)257020 01GS-829845

GLPG0634-CL-211 (FITZROY)c

Human Plasma

Filgotinib 766 daysi, l 456 days at 20°C

267561 01,

113165 01 (LTSS)268630 01GS-829845

GLPG0634-CL-223(TORTUGA)

Human Plasma


304934 01,

113165 01 (LTSS)304934 01GS-829845

GLPG0634-CL-224(EQUATOR)

Human Plasma


304934 01,

113165 01 (LTSS)304935 01GS-829845

GS-US-379-1582 Human Plasma


737 days at 70°C

60-1613 Amendment 3

60-16117GS-829845

GS-US-417-0301(FINCH 1)

Human Plasma

Filgotinib 740 daysg 737 days at 20°C

737 days at 70°C

60-1613 Amendment 3

60-1648GS-829845



36


Sample Collection

Dates

Sample Analysis

Dates





GS-US-417-0302(FINCH 2)

Human Plasma


737 days at 70°C

60-1613 Amendment 3

60-1649GS-829845

GS-US-417-0303(FINCH 3)

Human Plasma

Filgotinib 764 daysh 737 days at 20°C

737 days at 70°C

60-1613 Amendment 3

60-1651GS-829845



737 days at 70°C

60-1613 Amendment 3

60-1624GS-829845



737 days at 70°C

60-1613 Amendment 3

60-1681GS-829845


Ethinyl Estradiol 48 days 182 days at 20°C

182 days at 70°C

42-1503 Amendment 1

60-1698A

Norgestrel


618 days at 70°C

42-1531 60-1698B

Filgotinib


737 days at 70°C

60-1613 Amendment 3

60-1698CGS-829845



737 days at 70°C

60-1613 Amendment 3

60-1774GS-829845



37


Sample Collection

Dates

Sample Analysis

Dates






Filgotinib


737 days at 70°C

60-1613 Amendment 3

60-1831AGS-829845

Metformin 21 days 113 days at 20°C

113 days at 70°C

42-1636 Amendment 1

60-1831B

Human Urine

Metformin 27 days 84 days at 20°C

84 days at 80°C

13241.071618 13349.112518

CPCA = cyclopropane carboxylic acid; LTSS = long-term storage stability; NA = not applicable; ; a Sample maximum transpired time is the calculated maximum time between the date of the first sample collection and the date of the last sample analysis.b The most current versions of the validation reports and sample analysis reports are listed and are cumulative of all previous versions. Validation reports and sample analysis reports cited

in the corresponding CSRs were those in effect at the time of sample analysis.c Study start dates and end dates were used instead of sample collection dates. The corresponding calculated Sample Maximum Transpired Time may be overestimated.d Qualified method with limited validation assessment was used, thus no LTSS was conducted.e No more than 138 days transpired between any individual sample collection date and its corresponding extraction date. All study samples were analyzed within the established LTSS of

141 days at 20°C.f With the exception of one sample flagged in the 257020 01 sample analysis report, all study samples were analyzed within the established LTSS of 456 days at -20°C.g No more than 544 days transpired between any individual sample collection date and its corresponding extraction date. All study samples were analyzed within the established LTSS of

737 days at 70°C.h No more than 342 days transpired between any individual sample collection date and its corresponding extraction date. All study samples were analyzed within the established LTSS of

737 days at 70°C.i With the exception of 9 samples flagged in the 304934 01 sample analysis report, all study samples were analyzed within the established LTSS of 456 days at −20°C.j No more than 403 days transpired between any individual sample collection date and its corresponding extraction date. All study samples, with the exception of one sample described

above in footnote “f”, were analyzed within the established LTSS of 456 days at 20°C.k No more than 391 days transpired between any individual sample collection date and its corresponding extraction date. All study samples were analyzed within the established LTSS of

456 days at 20°C.l No more than 400 days transpired between any individual sample collection date and its corresponding extraction date. All study samples were analyzed within the established LTSS of

456 days at 20°C.



38

5.4 ヒト血漿及び尿中の併用投与薬剤の定量

本項では、ヒト血漿中及び尿中の併用薬剤の定量に用いた分析法並びにフィルゴチニブの臨床

試験を裏付ける、対応するバリデーションデータについて記載する。本項に記載した併用薬剤の

バリデーション報告書は、本文書作成時点での最新版である。

5.4.1 ヒト血漿中のミダゾラム及び 1’-ヒドロキシミダゾラムの定量

ヒト血漿中のミダゾラム（MDZ）及びその代謝物 1’-ヒドロキシミダゾラム（1’-OH MDZ）並

びに各々の内部標準物質（それぞれMDZ-d4及び 1-OH MDZ-d4）の液液抽出、LC-MS/MSに関す

る商用利用可能な分析法が（ ,

UK）において開発され、抗凝固薬として K2EDTA を用いたバリデーションが行われた。分析法


表 16 ヒト血漿中のミダゾラム及び 1’-ヒドロキシミダゾラムの定量分析法の

バリデーションパラメータ

MDZ 1-OH MDZ

Calibrated Range (ng/mL) 0.1 to 100 0.1 to 100

Interassay Precision Range (%CV) ≤ 4.8 ≤ 7.0

Interassay Accuracy Range (%RE) −5.0 to −0.2 0.3 to 4.6

Study Supported GLPG0634-CL-103

1-OH MDZ = 1′-hydroxymidazolam; CV = coefficient of variation; MDZ = midazolam; RE = relative error Source: 114605 06

5.4.2 ヒト血漿中のメトトレキサート及び 7-ヒドロキシメトトレキサートの定

量

ヒト血漿中の MTX 及びその代謝物 7-ヒドロキシ MTX 並びに各々の内部標準物質（それぞれ

MTX-d3及び 7-ヒドロキシMTX-d3）の除タンパク法による抽出、LC-MS/MSに関する商用利用可

能な分析法が（ , Belgium）において

開発され、抗凝固薬としてヘパリンリチウムを用いたバリデーションが行われた。分析法バリデ

ーションパラメータは表 17に要約する。



39

表 17 ヒト血漿中のメトトレキサート及び 7-ヒドロキシメトトレキサートの定量分析法の

バリデーションパラメータ

Methotrexate 7-Hydroxymethotrexate


Interassay Precision Range (%CV) ≤ 7.40 ≤ 7.33

Interassay Accuracy Range (%RE) 4.87 to 8.04 0.6 to 6.68

Study Supported GLPG0634-CL-202

CV = coefficient of variation; RE = relative error Source: B090753-2 and B1120089

5.4.3 ヒト血漿中のメトホルミンの定量

ヒト血漿中のメトホルミン及びその内部標準物質（メトホルミン-d6）の固相抽出、LC-MS/MS

に関する商用利用可能な分析法が（ , USA）において開発され、抗

凝固薬として K2EDTAを用いたバリデーションが行われた。分析法バリデーションパラメータは

表 18に要約する。

表 18 ヒト血漿中のメトホルミンの定量分析法のバリデーションパラメータ

Metformin

Calibrated Range (ng/mL) 2 to 2000

Interassay Precision Range (%CV) ≤ 4.6

Interassay Accuracy Range (%RE) 4.4 to 10.0

Study Supported GS-US-417-4107

CV = coefficient of variation; RE = relative error Source: 42-1636 Amendment 1

5.4.4 ヒト尿中のメトホルミンの定量

ヒト尿中のメトホルミン及びその内部標準物質（メトホルミン-d6）の希釈抽出、LC-MS/MSに

関する商用利用可能な分析法が（ , USA）において開発さ

れ、バリデーションが行われた。分析法バリデーションパラメータは表 19に要約する。

表 19 ヒト尿中のメトホルミンの定量分析法のバリデーションパラメータ

Metformin

Calibrated Range (ng/mL) 10 to 2500


Interassay Accuracy Range (%RE) 0.667 to 3.0


CV = coefficient of variation; RE = relative error Source: 13241.071618



40

5.4.5 ヒト血漿中のエチニルエストラジオールの定量

ヒト血漿中のエチニルエストラジオール及びその内部標準物質（17-α-エチニルエストラジオー

ル-d4）の液液抽出、LC-MS/MSに関する商用利用可能な分析法が（ ,

USA）において開発され、抗凝固薬として K2EDTAを用いたバリデーションが行われた。分析法


表 20 ヒト血漿中のエチニルエストラジオールの定量分析法の適格性評価パラメータ

Ethinyl Estradiol

Calibrated Range (pg/mL) 2.5 to 500


Interassay Accuracy Range (%RE) −8.3 to −5.7


CV = coefficient of variation; RE = relative error Source: 42-1503

5.4.6 ヒト血漿中のノルゲストレルの定量

ヒト血漿中のノルゲストレル及びその内部標準物質（ノルゲストレル-d6）の液液抽出、陽イオ

ン化 LC-MS/MSに関する商用利用可能な分析法が（ , USA）にお

いて開発され、抗凝固薬として K2EDTAを用いた一部のバリデーションが行われた。分析法バリ

デーションパラメータは表 21に要約する。

表 21 ヒト血漿中のノルゲストレルの定量分析法のバリデーションパラメータ

Norgestrel

Calibrated Range (ng/mL) 0.02 to 20


Interassay Accuracy Range (%RE) −3.3 to 6.5


CV = coefficient of variation; RE = relative error Source: 42-1531 and 42-1226 Amendment 1

2.7.2 臨床薬理試験


1


第 2部 CTDの概要

2.7 臨床概要


ギリアド・サイエンシズ株式会社



2

目次

頁

略号一覧表................................................................................................................................................... 10

1 背景及び概観 .................................................................................................................................... 14

1.1 背景 ......................................................................................................................................... 14

1.2 概観 ......................................................................................................................................... 15

1.3 ヒト生体試料を用いた試験 .......................................................

Documents

0 ! "# $ "# %&' ()* +,-./ 01 23 +,-./ 23 +,4/ 01 23 +,4/ 2323451 $ %& ' ( )*+ ,* - *. , - / 01) 21 )*+ ,* 3 uvwXx 01 A $ +y7 z5uvwXxG 45 * -*6 )- 0-7 7- * -76

0 ! "# $ "# %&' ()* +,-./ 01 23 +,-./ 23 +,4/ 01 23 +,4/ 2323451 $ %& ' ( )+ , - . , - / 01) 21 )+ ,* 3 uvwXx 01 A $ +y7 z5uvwXxG 45 * -6 )- 0-7 7- -76