Наименование инновационного проекта: Разработка нового лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний репродуктивной системы человека

Наименование организации: АНО Национальный институт инноваций

2

1. Резюме инновационного проекта (далее – Проект)

Общее описание ПроектаПроект направлен на разработку лекарственного средства для лечения рака яичников. За последнее десятилетие как в России, так и во всем мире наметилась отчетливая тенденция роста заболеваемости. Среди раков гинекологической локализации он стабильно занимает 2-е место после рака шейки матки. Смертность от рака яичников остается на 1-м месте. Сложность заключается в особенностях этиологии и патогенеза опухолей яичника и его многокомпонентном строении. Необычность этиологии и патогенеза новообразований яичников подтверждается мультицентричным ростом, когда первичные очаги опухоли обнаруживаются в забрюшинном пространстве, выраженной диссеминацией процесса по брюшной полости при абсолютно неизмененных яичниках.Ключевые характеристики В рамках выполнения работ по проекту будет разработано лекарственное средство Цезарокс®, направленное на применение в 1-й линии химиотерапии злокачественных опухолей молочной железы и рака яичников. Стадия проекта, на которую подается данная заявка1 стадия – проведение клинических исследований 1 фазыДинамика развития Проекта до настоящего времени2002 – 2004 гг.: проведены научные исследования по изучению свойств активного вещества 3,3’-дииндолилметан (DIM)2005 – 2007 гг.: разработана первая российская субстанция DIM, зарегистрирована субстанция DIM и создано ее производство.2008 – 2010 гг.: получен патент на препарат Цезарокс. Командой проекта в 2008 – 2012 годах получены две премии Правительства РФ в

области науки за разработку инновационных препаратов и вакцин, в т.ч. созданных с использованием DIM2011 – 2012 гг.: проведены доклинические исследования Цезарокс на базе ЦНТ «Химрар», НИИ гриппа Министерства здравоохранения РФ,

Института токсикологии, зарубежных лабораторий Института Биотехнологических Исследований Национального Совета Канады по Исследованиям, (Монреаль, Канада) и Galilaeus Oy (Финляндия).

Текущее состояние1. Проведены доклинические исследования - фармакокинетика, фармакодинамика2. Проведены доклинические исследования специфической фармакологической активности in vitro, а также эффективности препарата in vivo 3. Получены российские патенты на фармацевтическую субстанцию, лекарственное средство. Подготовлена и направлена международная

заявка PCT.

Планируемый срок начала реализации Проекта и начала коммерциализации разработки: 2013 – 2014 годы, начало коммерциализации: 2015-2016 годы

План достижения

Критические научно-технологические неопределённости, которые будет необходимо устранить в ходе НИОКР:

В рамках выполнения проекта будут проведены фармакокинетические исследования и определен профиль безопасности препарата в рамках клинических исследований 1 фазы. В исследованиях будут принимать участие не менее 45 добровольцев, не менее 20 пациентов с выявленным заболеванием (раком яичников).

Планируемые этапы НИОКР и промежуточные целевые показатели (функциональные и количественные): работы проводятся в 2 этапа: 1 этап – 2013 год, 2 этап – 2014 год.

Обоснование актуальности работ. Описание проблемы

Во многих работах, проведенных в различных исследовательских центрах в мире указано, что DIM эффективно блокирует как гормон-зависимые, так и гормон-независимые пролиферативные сигналы, индуцируемые полипептидными ростовыми факторами и цитокинами (например, Weng, 2008; Banerjee, 2011). При этом DIM ингибирует активность как поверхностных рецепторов, взаимодействующих с лигандами, так и нижеследующих в каскадах сигнальных протеинкиназ и ядерных факторов транскрипции (Bhuiyan, 2006; Kong, 2008 ; Kunimasa, 2010; Li, 2003, 2005).

Среди молекулярных мишеней DIM, опосредующих проведение негормональных сигнальных каскадов, необходимо выделить в первую очередь ядерный фактор транскрипции NF-κB (Banerjee, 2011; Bhuiyan, 2006; Ali, 2008; Rahman, 2005); гены, кодирующие антиапоптотические белки Bcl-2, PI3K, ген белка сурвивина, входящего в группу апоптоз-ингибирующих белков IAP, а также большого числа других генов, опосредующих антиапоптотические клеточные события (Ahmad, 2010; Ge, 1996; Hong, 2002; Nachshon-Kedmi, 2004); опухолевый неоангиогенез (Chang, 2005, 2006; Kong , 2007; McCarty , 2005; Rahman, 2006; Riby, 2008).

На сегодня выявлено, что основная задача в борьбе с онкологическими заболеваниями – это управление подавлением жизнедеятельности раковых стволовых клеток, управление их дифференцировкой и поиск веществ, которые оказывают влияние на раковые стволовые клетки. До сих пор очень немного известно веществ, влияющих на раковые стволовые клетки, и при этом еще ни одно из них не оказалось приемлемым для клинической практики. Поэтому активный поиск веществ, способных влиять на стволовые раковые клетки продолжается. Как было выявлено на предыдущей стадии проекта, DIM имеет свойства в 2 раза снижать потенциал самовозобновления опухолевых стволовых стволовых клеток при определенных концентрациях в организме человека. Поэтому наиболее актуальной является задача повышения биодоступности.

Известно, что высокую степень биодоступности или высокую концентрацию, необходимую для проявления противоопухолевых эффектов в органах и тканях, при применении твердых лекарственных форм DIM достичь ранее не удавалось, несмотря на повышение дозы принимаемого препарата (Zeligs, US Patent 6.416.793). Как показали проведенные в различных научных центрах клинические исследования дииндолилметана, максимальная однократная доза DIM в твердых лекарственных формах у человека не превышает 300 мг, так как дальнейшее ее повышение ограничено развитием побочных эффектов (Heath, 2010). Максимальная концентрация DIM в плазме, которую удалось добиться исследователям, составляет 236 нг/мл, то есть около 1 мкМ. При этом дальнейшее увеличение дозы препарата не приводит к увеличению концентрации DIM в плазме волонтеров (Zeligs, US Patent 6.416.793). Величины концентрации в 1 мкМ недостаточны для проявления всего спектра противоопухолевых эффектов дииндолилметана.

До настоящего времени наличие вышеуказанных недостатков препятствовали созданию лекарственного средства на основе DIM. При этом установленная в экспериментальных исследованиях зависимость успешной терапии от концентрации дииндолилметана в клетках-мишенях заставила продолжить поиски решения задачи повышения его биодоступности.

10.04.23Инвестиционный Меморандум

КОНФИДЕНЦИАЛЬНО 3

1. Резюме инновационного проекта (далее – Проект)

10.04.23Инвестиционный Меморандум

КОНФИДЕНЦИАЛЬНО 5

1. Резюме инновационного проекта (далее – Проект)

Cmax, мкг/млCmax, мкг/мл

2,02,0

1,51,5

1,01,0

0,50,5

0,180,18 0,27

0,27

1,711,71

DIMкристал-лический

(200 мг/кг)

DIMкристал-лический

(200 мг/кг)

DIMBio-

Response(200 мг/кг)

DIMBio-

Response(200 мг/кг)

Цезарокс®

(0,1 мг/кг)

Цезарокс®

(0,1 мг/кг)

* - Институт токсикологии, г.Санкт-Петербург, 2011* - Институт токсикологии, г.Санкт-Петербург, 2011

Биодоступность DIM в препарате Цезарокс®

в доклиническом исследовании in vivo выше существующих в мире аналогов в 2000 раз!

Безопасность продуктаИсследования общей токсичности (острой

и субхронической), эмбриотоксического действия, влияния на репродуктивную функцию, иммуннотоксического и аллергенного действия

показали, что Цезарокс® можно отнести к V классу практически нетоксичных

лекарственных веществ*

С, мкг/мл

0 2 4 6 8 10 12Время, часы

2,0

1,0

0,0

Фармакокинетика Цезарокс®

6

2. Целевой рынок и конкуренция. Аналоги

Разработки аналогичных продуктов:

Ближайшим аналогом является DIM BioResponse компании Bioresponse LLC (США). Миссия «Bioresponse LLC» с 1998 года – это приверженность к исследованиям в области нутрицевтиков и терапевтического использования дииндолилметана (DIM). Michael A. Zeligs, М. Д., основатель и генеральный директор, первый кто занялся коммерциализацией DIM. Препарат компании содержит труднорастворимый кристаллический DIM, при приеме которого в органах и тканях не удается создать высокую концентрацию препарата, необходимую для достижения максимального терапевтического эффекта.

Недостатки существующих методов лечения рака яичников.

Основным недостатком существующей терапии является высокая токсичность препаратов, делающая невозможным увеличение их дозы, необходимое для преодоления химиорезистентности опухолей. Одновременно до сих пор очень немного веществ влияют на раковые стволовые клетки. Так, препарат, salinomycin, используемый для лечения онкологических заболеваний, является очень токсичным. Другой препарат, Metformin, выборочно оказывает влияние на раковые стволовые клетки, но его концентрация в организме человека должна быть очень высокой - 100-300 гм, что является выше физиологически достижимого предела.

Преимущества лекарственного средства Цезарокс

Полученные результаты доклинических исследований показали, что Цезарокс обладает исключительно низкой для данной фармакотерапевтической группы лекарств токсичностью.

Другим преимуществом Цезарокса перед стандартной химиотерапией является его влияние на опухолевые стволовые клетки.

Название препарата

Базовый продукт технологии Цезарокс®

1,71 мкг/мл

(доза 0,1 мг/кг)

Наилучший конкурирующий продукт

BioResponse DIM® (BioResponseBoulder, CO, USA)

0,27 мкг/мл (доза 200 мг/кг)

32 нг/мл (0,1 мкМ)доза 100 мг

Абсолютная биодоступ-ность (доклинич.исследова-ния)

98%

0,01%

Максимальная концентрация DIM в плазме крови

329 нг/мл (1,3 мкМ)доза 100 мг

Максимальныйтерапевтический эффект DIM

2. Целевой рынок и конкуренция. Сегменты рынка

Сегмент(ы) рынка на который ориентирован продукт

Географические рынки: Россия, страны СНГ, Финляндия, Европа, США

Продуктовые рынки: онкология

Потенциальные потребители продукта

Конечный потребитель - мужчина:Мужчины в возрасте от 40 до 75 лет с установленным диагнозом рак яичников Образование не имеет значенияСемейное положение не имеет значенияУровень ежемесячного дохода средний Заботятся о своем здоровьеНуждаются в эффективном комплексном лечении Новаторы

Среди компаний-потребителей продукта:

Лечебно-профилактические учреждения системы здравоохранения

Онкологические диспансеры

Долевое соотношение разных групп противоопухолевых препаратов

в целом по рынку*

Долевое соотношение разных групп противоопухолевых препаратов

в целом по рынку*

100100

75 75

50 50

00

2525

1,5% - антибиотики1,5% - антибиотики

5,3% - алкилирующие препараты

5,3% - алкилирующие препараты

76,8% - таргетные препараты

9,9% - антиметаболиты9,9% - антиметаболиты

6,5% - растительные алкалоиды

6,5% - растительные алкалоиды

* - ЦМИ «Фармэксперт», «Мониторинг аптечных, больничных закупок и отпуска ЛС по ДЛО», 2008

Рынок таргетных ЛС,$млрд.**

Рынок таргетных ЛС,$млрд.**

500500

400400

300300

200200

100100

00

232232

334334

411411

2009 2012 2015 (прогноз)

2009 2012 2015 (прогноз)

Рост рынка – 11% ежегодно

** - “Ремедиум”, 2012** - “Ремедиум”, 2012

10.04.23Инвестиционный Меморандум

КОНФИДЕНЦИАЛЬНО 8

200

630

1000

2800

- ЛС РС- ЛС Онкол

2012 г. 2015 г. 2012 г. 2015 г.

Объем рынка лекарственных средств, используемых в РФ для лечения патологий репродуктивной системы, составляет $ 170-200 млн. Прогноз развития сектора до 2015 г. составляет от $ 1 млрд.

Потенциальный рынок препарата Цезарокс® - не менее $ 200 млн.

Включение в госзакупки в РФ - как минимум в объеме $ 50-70 млн.

2. Целевой рынок и конкуренция. Потенциальный рынок лекарственного средства «Цезарокс»

10.04.23 9

3. Технология и интеллектуальная собственность

Описание инновации

Лекарственное средство Цезарокс® (маслонаполненные капсулы, содержащие 3,3’-дииндолилметан (DIM) в качестве активного вещества), направленное на применение в 1-й линии химиотерапии злокачественных опухолей молочной железы и рака яичников, зарегистрированное в соответствии с законодательством РФ.

Описание научно-технической новизны

Препарат Цезарокс изготовлен на основе безопасного вещества природного происхождения и обладающий мультитаргетной противоопухолевой активностью DIM. Разработана методика получения жидкого активного вещества DIM, безопасность которого значительно превышает кристаллические аналоги, что позволяет создать в организме человека необходимую концентрацию активного вещества для подавления опухолевых стволовых клеток без побочных эффектов.

Технические параметры конечного продукта проекта:

Лекарственная форма представляет собой раствор, содержащий активное начало - 3,3'-дииндолилметан, и носитель из рыбьего жира и, по меньшей мере, один полисорбат, при следующем содержании компонентов в %:

3,3'-дииндолилметан 1-20

рыбий жир 10-20

полисорбат остальное

Жидкий DIM помещается в капсулы, которые не пропускают воздух – твердые желатиновые капсулы, покрытые гидроксипропилметилцеллюлозой. Одна капсула содержит 50 мг, 100 мг или 150 мг DIM.

Существующие патенты

Российские патентыПатент РФ № 2318508 Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний молочной железы, дата приоритета 28.12.2005, правообладатель-Киселев В.И., лицензионное соглашение о пользовании патентом в течении пяти лет – АНО «Национальный институт инноваций»

Патент РФ № 2318509 Твердая лекарственная форма дииндолилметана для лечения неопластических заболеваний, дата приоритета 10.02.2006, правообладатель-Киселев В.И., лицензионное соглашение о пользовании патентом в течении пяти лет – АНО «Национальный институт инноваций»

Патент РФ № 2315594 Антиэстрогенное и антипролиферативное средство для лечения и профилактики заболеваний женской репродуктивной системы, дата приоритета 01.09.2006, правообладатель-Киселев В.И., лицензионное соглашение о пользовании патентом в течении пяти лет – АНО «Национальный институт инноваций»

Патентная заявка РФ № 2009123226 Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики аденомиоза, дата приоритета 18.06.2009, правообладатель-Киселев В.И. Получено положительное решение о выдаче патента.

Патентная заявка РФ № 2009134872 Фармацевтическая композиция для пероральной доставки дииндолилметана (DIM) и способы применения этих композиций, дата приоритета 18.09.2009, правообладатель-Киселев В.И. Получено положительное решение о выдаче патента.

Патентная заявка РФ № 2010116353 Лекарственное средство на основе дииндолилметана с повышенной биодоступностью и его использование в лечении гиперпластических и воспалительных заболеваний человека, дата приоритета 26.04.2010, правообладатель-Киселев В.И., лицензионное соглашение о пользовании патентом в течении пяти лет – АНО «Национальный институт инноваций»

PCT

Подана международная заявка в Евразийскую патентную службу.

10.04.23 10

3. Технология и интеллектуальная собственность

10.04.23 11

4. Команда и соинвестор Проекта

Краткое резюме ключевых членов команды Проекта

10.04.23 12

4. Команда и соинвестор Проекта

Краткое резюме ключевых членов команды Проекта План по привлечению инвестиций

Привлечение финансирования на текущую стадию

Полное юридическое наименование соинвестора: Закрытое акционерное общество «ИльмиксГрупп»

Аффилированность с cоинвестором: нет

Механизм внесения инвестиции в компанию-участника: безвозмездное вложение

Профиль cоинвестора: опыт в реализации подобных проектов, финансовое состояние соинвестора: научно-производственная компания имеет более чем 10 летний опыт по выводу лекарственных средств на рынок (портфель продуктов – 8 препаратов, активно распространяемых на территории РФ, Украины, Казахстана. В 2012 г. зарегистрировано первое лекарственное средство «Индинол» (активное вещество DIM), используемое для профилактики онкологических заболеваний репродуктивной системы человека. Среднегодовая прибыль компании: более 450 млн.руб. в год.

Каким образом и в какой срок соинвестор планирует возвращать инвестиции: посредством продаж через собственные дистрибьюторские сети в период с 2016 по 2018 годы

Привлечение финансирования на последующих этапах реализации проекта

Оценка объема необходимых инвестиций на всех стадиях проекта вплоть до коммерциализации: для вывода препарата на рынок необходимо привлечение финансовых средств в размере 85 млн.руб.

Каким образом будет осуществляться финансирование проекта после завершения текущей стадии (на которую запрашивается грант): получение гранта на проведение клинических исследований 2 фазы и коммерциализации продукта с участием соинвестора.

2. Финансовый план Проекта:– Запрашиваемый объем денежных средств (с пропорцией Сколково/Соинвестор)

– Расходы по Проекту (с разбивкой по основным статьям - ФОТ, оборудование, комплектующие и т.д., по возможности приведите диаграмму)

– Ожидаемые ключевые финансовые результаты и ориентировочный срок их достижения

2016 год: 390 млн.руб.

2018 год: 750 млн.руб.

10.04.23 13

5. Дорожная карта и финансовый план Проекта

Инвестиции Сумма (млн.руб.) Процентное соотношение

Инновационный центр Сколково 30 100 %

Соинвестор 8 25 %

Млн.руб.

10.04.23Инвестиционный Меморандум

КОНФИДЕНЦИАЛЬНО 14

Ключевые действияТекущий статус

(Завершенные мероприятия)

Стадия, на которую привлекается грант

Последующие стадии

Сроки реализацииI, год

II, год III, год IV, год I, год II, год III, год IV, год I, год II, год III, год IV, год

Исследования и разработки

1. Проведение исследований фармакокинетики и фармакодинамики ˅ ˅

2. Проведение доклинических исследований ˅ ˅

3. Проведение клинических исследований 1 фазы ˅ ˅

4. Проведение клинических исследований 2 фазы ˅

Маркетинг и внедрение

1. Регистрация лекарственного средства ˅

2. Разработка программы маркетинга и продажи ˅

3. Продажи лекарственного средства ˅

Интеллектуальная собственность

1. Получение патентов РФ ˅ ˅ ˅

2. Получение международных заявок ˅ ˅

Финансирование

1. Финансирование доклинических исследований ˅ ˅

2. Финансирование клинических исследований 1 фазы ˅ ˅

3. Финансирование клинических исследований 2 фазы и расширение производства. Вывод препарата на рынок

˅ ˅

6. Календарный план реализации Проекта