北京赛科药业有限责任公司张玉琨 200911

北京市药品质量受权人培训

北京赛科药业有限责任公司张玉琨

200911

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北京市药品质量受权人培训内容

1质量管理决定权的行使－工艺验证和关键工艺参数的批准

2质量管理决定权的行使－工艺规程和主批生产记录的批准

3质量管理否决权的行使－关键物料供应商的审计

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质量管理决定权的行使－工艺验证和关键工艺参数的批准

1. 法规要求2. 概念：

验证的定义 PV 的定义验证的目的 PV 的验证四种类型产品 / 工艺生命周期验证的流程

3. 关键工艺参数的确定

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质量管理决定权的行使－工艺验证和关键工艺参数的批准

4. 工艺验证实施PV 的前提条件、PV 方案的构成、PV 的职责划分、取样计划PV 偏差的处理、产品转移与工艺验证

5. 持续工艺核实6. PV 方面的薄弱点

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1. 法规要求 - GMP （ 1998 年修订）

• 第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。

• 第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。

• 第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

• 第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

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1. 法规要求 - GMP （ 1998 年修订）附录一 . 总则

• 药品生产过程的验证内容必须包括 :– 空气净化系统– 工艺用水系统– 生产工艺及其变更– 设备清洗– 主要原辅材料变更– 无菌药品生产过程的验证内容还应增加：

灭菌设备药液滤过及灌封 ( 分装 ) 系统

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1. 法规要求 -GMP(200909 征求意见稿 )

第七章确认与验证148 条企业的厂房、设施、设备和检验仪器

应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

149 条企业应确定需要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的。

150 条企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。

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第七章确认与验证151 条应建立确认和验证的文件和记录，并能以

文件和记录证明达到以下预定的目标：– 设计确认（ Design Qualification 或 D

Q ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合本规范要求；

– 安装确认（ Installation Qualification 或IQ ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；

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第七章确认与验证– 运行确认（ Operational Qualification 或 O

Q ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准；

– 性能确认（ Performance Qualification 或 PQ ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。

– 工艺验证（ Process Validation 或 PV ）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。

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第七章确认与验证152 条采用新的生产处方或生产工艺前，应验

证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。

153 条关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

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第七章确认与验证154 条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品

直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。

155 条清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

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第七章确认与验证156 条确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。

157 条企业应在验证总计划或其它相关文件中规定厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法保持持续的验证状态。

158 条应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。

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第七章确认与验证159 条验证应按照预先确定和批准的方案

实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。

160 条应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。

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2.1 验证的定义验证是一项证明活动，根据 GMP ，证明所有的规程、工艺、设备、原料、行为或系统可真正的产生预期的结果。

(FDA-GMP)

• 验证是指：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 (SFDA-1998修订 )

• 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（ SFDA-GMP 200909征求意见稿）

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2.2 工艺验证的定义建立文件证据，提供高度的保证，特殊工艺

生产的产品，将始终如一的满足其预定的规范与质量属性。（ FDA)

工艺验证（ Process Validation 或 PV ）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。

(SFDA-GMP200909征求意见稿 )

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2.3 工艺验证的目的工艺是物料、设备和规程的综合体现。

• 企业应确定需要进行的确认和验证工作，证明其产品工艺是受控的，符合预期目的，能为产品的质量提供可靠的保证。

• 使药物生产符合其预期使用目的，保证产品质量、安全性和有效性。

• 是药品管理法和法规的要求，必须实施才易通过药检部门的检查。

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2.4 工艺验证的四种类型

前验证（ Prospective Validation)

同步验证 (Concurrent Validation)

回顾性验证 (Retrospective Validation)

再验证 (Re-Validation)

工艺验证分成四种类型

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2.4.1 前验证（ 1 ） Prospective Validation

• 前验证是产品工艺正式投入生产前或产品放行前进行的验证行为，它是建立证据证明，使用根据工艺研发、放大生产以及重要批次的生产所确定的工艺参数的生产规程，可以（以商业生产规模）可靠地生产出符合预期质量的产品。

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• 需要特别强调 --验证不是研发，因此，关键性工艺参数的确定或“挑战”不是验证的目的。相反，验证的目的是对于关键参数的正常工作范围的确认（此范围在之前被证明为“证明可接受的范围”），也就是说，在此范围内工艺参数的变化不影响成品的质量。

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• 前验证是在以下两种产品销售前进行的验证行为，新产品或在修订过的生产工艺下生产的产品，并且这些修订可能影响产品质量。前验证应该至少生产三个连续的、成功的批次。这三个批次必须符合预先设定的验证要求

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2.4.2 同步验证（ 1 ） Concurrent Validation

• 在常规商品批次生产的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。

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• 接受同步验证的前提（同时满足）：① 此种产品批次少。② 有完善的取样计划，即生产及工艺条件

的监控比较充分③ 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度

及选择性等比较好；④ 对所验证的产品或工艺已有相当的经验

及把握

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• 应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量方面的风险，切勿滥用这种验证方式。

• 为此，在同步验证的验证方案中，要明确规定在验证工作全面完成之前放行此验证批次产品的必要条件。

• FDA 在“ CPG Sec. 490.100” 文件中仅支持罕见药、有效期短、放射性药品等，可采取同步验证方式，但需与由 FDA联系，由其相应管理当局来评估。

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2.4.3 回顾性验证（ 1 ） Retrospective Validatio

n• 回顾性验证是对已投入使用的生产工艺、过程

质量控制与质量控制数据对已销售产品的生产规程的验证。

• 通过对其积累的一定批次 (至少要分析 10 个连续的批次—从统计的角度与 FDA 的角度，甚至20 个批次才能接受。 ) 的历史数据进行分析，以证明该工艺达到预定接收指标的活动。

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2.4.3 回顾性验证（ 2 ） Retrospective Validatio

n• 实际上，回顾性验证经常出现意外的工作或令人失望

的事情。原因很简单：在过去的几年中， GMP 关于文件的要求已明显增加。作为结果记录等的质量已得到不断的改进。现在看看旧文件，常常发现，所记的记录不能被解释，因为它们是不完整的或不一致的并且不能保证连续的可追踪性。回顾性验证的原则上不被采用。

• 不建议允许制剂产品实施回顾性验证。

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2.4.4 再验证（ 1 ）Re-Validation

• 验证状态不是静止的，不能被看作是一次性的活动• 再验证意味着前验证的（部分）重复，是厂房、系统、

设备 /仪器、工艺或物料经过前验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移或发生变更以及关键工艺在规定的周期内而进行的验证。

• 再验证可分为：强制性周期再验证、改变性再验证、未有改变情形下的定期再验证。

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2.4.4 再验证（ 2 ）

Re-Validation : 如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作 1次再验证。培养基灌装每年至少应作 2次。

：关键设备大修或更换；批次量数量级的变更；趋势分析中发现有系统性偏差；生产工艺或有关规程的变更。程控设备经过一定时间的运行。

: 关键的工艺，即使在设备及规程没有变更情况下也要求定期进行再验证。

强制性周期再验证

改变性再验证

未有改变情形下的定期再验证

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2.5 工艺的生命周期实验批研发阶段

改进阶段

商业批验证阶段

使用阶段

关闭

变更阶段

中试批

商业批

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2.5 工艺验证生命周期（ 1 ）Process Validation Lifecycle

Conform确认

Design设计

Monitor监控

Assess评估

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2.5 工艺验证生命周期（ 2 ）Process Validation Lifecycl

e• 设计（ Design) ：即第一阶段：工艺设计，目标

是设计一个适合于商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性地产品

• 确认（ Conform): 即第二阶段：工艺确认（工艺验证）

• 监控（ Monitor): 即第三阶段：持续工艺核实

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2.5 工艺验证生命周期（ 3 ）Process Validation Lifecycl

e① 通过从日常商业批生产的监控中获取数据监控关键

工艺和操作参数（采取适当的统计工具）② 监控产品质量特性（例如：稳定性、质量标准符合

性）③ 监控员工培训，物料、设备、设施和 SOP 等的变更

等④ 调查偏差、 OOS 的根本原因，实施预防纠正措施⑤ 其他措施

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2.5 工艺验证生命周期（ 4 ）Process Validation Lifecyc

le• 评估（ Assess):

① 评估监控数据② 至少要每年对产品质量进行年度回顾③ 对 OOS/OOT 、偏差等进行汇总分析④ 评估工艺和产品的改变的影响⑤ 将工艺的明显偏移、变化，以及工艺的重大变更反馈到工艺设计阶段，即再研究、补充注册等过程

数据趋势，例如：实时、每月、季度回顾等

基于已有数据，评估提高监控 / 取样的需要，或者降低监控频次的可能

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2.6 验证的流程－验证的阶段划分

• 设计安装准备启动持续生产

• • 体系与次级安装确认运行确认预性能年度产品审核体系的定义 (IQ) (OQ) 确认 (PQ) • 研发报告校准改变控制• • 安装确认 / 运行确认阶段性能确认阶段 • • 培训• 验证

时间

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3. 关键工艺参数的确定• 目的：对实验室提出的常规生产方法进行“挑战”，首先，通过实验室规模的批次 (商业批量的 1/100－ 1/100

0 ），是确定关键工艺参数有效方法的依据阶段，进行完整的评估和确定

中试批（优化批、申报批）作为工艺改进阶段（至少商业批量的 10％），完成：

确定生产工艺的难点和关键点（工艺参数的设计范围）确定最适合于进行大生产的设备和方法确定关键物料供应商质量标准相关规程和文件接下来，可准备一个针对商业批量的正式验证计划

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3. 关键工艺参数的确定实验室试验批商业批生产的中间研究过程

处方的选择工艺优化

验证3 个商业批量批次

销售的产品

主要变更

1. 干燥失重确认2. 润滑剂确认等( 通过书面方案 )

文件工艺优化

验证方案

抽样计划

检验计划

验证报告

在下述情况下产品需再验证1. 引进的新工艺设备2. 主要工艺改变

关键批次

申报批

制备 --- 药物研发阶段

工艺的选择

放大生产

工艺确认实验室实验批

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工艺优化和放大批的研究作用：•是连接工艺研发实验室和商业生产之间的桥梁 •工艺优化阶段产品用途：可能用以支持常规的稳定性研究，以及临床前 /临床研究。•批量： 10%商业生产批量（固体口服则或 10万片 (粒 ) ，选此两个值中较大值）•产品注册申报

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•配料比、• 加料顺序、• 料液浓度、•反应温度、• PH 、•压力、•搅拌速度、•反应时间等。

原料药关键工艺参数：

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工艺变量工艺步骤工艺参数及结果研究

To be continued

粉碎、过筛粒径分布颗粒外形等

过筛目数进料速度转速等

流化床制粒、干燥、整粒

粒径分布堆密度 /拍实密度干燥失重等

进 /出风温度产品温度雾化压力干燥时间风量等

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To be continued

总混（预混）

混合均匀度粒径分布堆密度 /拍实密度颗粒流动性等

混合速度混合时间等

Cont’d Part I

总混（加润滑剂）

混合均匀度粒径分布堆密度 /拍实密度颗粒流动性压片阶段特性（脆碎度、硬度）等

混合速度混合时间润滑剂加入的时间、方法等


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压片

外观、片重差异硬度、脆碎度片厚、水分崩解 /溶出度含量、含量均匀度

主压压力填料器转速产量等

Cont’d Part II

包衣外观、硬度、含量每片增重量溶出度残留溶剂等

进 /出风温度喷液速度喷液枪离片床距离喷液角度雾化压力等

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4. 工艺验证实施工艺验证的原则 :• 工艺是确定的。• 产品必须满足预设的质量标准。• 验证调查的范围和深度是根据风险评估的。工

艺是受控的，并且是可再现的。• 符合预先确定的验收标准• 记录的验证结果是全面的，正确的和可追溯的。• 需在 GMP 条件下进行• 需要在生产企业开始商业化销售之前完成

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4.1 工艺验证实施 - 前提条件（ 1 ）

1.验证总计划 -确认和验证工作的关键信息以文件形式清晰说明呈现出整个验证操作、组织结构、内容与计划的综述。核心部分被列成目录与计划时间表。

2.厂房、设施确认－证明厂房、关键公用设施与辅助系统（如：纯化水系统、空气净化系统、压缩空气系统、仓库等）设计、安装、运行达到设计要求并符合 GMP 的规定。

3. 设备确认－设计的设备和检验仪器安装及使用始终能满足预期功能。

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4.校正状态－关键仪器和控制设施必须在工艺验证之前经过校正并合格。

5.注册资料和研发报告 (Development report) ：描述的关于工艺流程；物料、产品、中间体的质量标准、方法、控制限度；设备的适用性；详细的生产规程（在 PQ之前必须辨别关键工序参数，并建立相关的控制、监控规程。）及批生产记录。为工艺验证提供技术参数来源。

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6. 分析方法－除了药典方法或其它被认可的方法需进行确认外，所有的分析方法应该经过验证，以确证其在实际情况中的适用性。

7. 清洁方法确认并验证8.相应的支持性 SOP已建立。9.PQ-不和 VP同步 , 应先完成10.选择合适的验证方法－前瞻性 ?同步性 ?回顾性 ?

还是再验证 ?

11. 验证方案及批生产 / 包装记录被批准12. 人员培训

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4.2 工艺验证实施 - 方案构成要素（ 1 ）

• 1. 验证范围：（包括产品名称、批号）

• 2. 验证职责：各部门职责划分• 3. 工艺描述：工艺流程图、操作等• 4.物料质量、产品处方清单• 5. 厂房、设施、设备确认情况、设备列表• 6. 人员培训情况• 7. 分析方法验证情况

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4.2 工艺验证实施 - 方案构成要素（ 2 ）

• 8. 关键工艺参数描述• 9. 验证实施安排• 10. 取样计划和样品分析方法• 11. 验证接受标准• 12. 环境监控和工艺用水监控• 13. 变更、偏差与调查• 14. 参考文件 (例如：验证主计划 ,SOP ，研

发报告，放大批次报告， IQ/OQ/PQ 报告 )

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4.3 工艺验证的实施 - 职责划分（例）

• 研发部：处方开发、研究、产品注册申报、对 PV进行技术支持、指导

• 制造部：编制 PV 方案（生产部分），实施 PV• QC ：编制 PV 方案（取样、检验部分），实施检

验• QA ：审核、批准方案及报告，生产监控• 工程部：提供洁净环境及动力能源支持• 供应部：采购生产用物料、检验用物料

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4.4 工艺验证实施 - 取样计划（例）取样计划包括：在取样计划中应当对每个抽取的样品进行详细的描述，如 :地点 (哪里 ?上－中－底 )

时间（什么时候 ? 时间、频次、开始－中间－结束 )

类型 (怎么取 ? 使用什么取样工具 )

样品量（多少克 ?毫升 ?多少件 ? ）样品数量（每次抽取多少个 ? ）用途（含量均一度 ?物理特性的确定 ?残留水分，等）包装和储存标签（样品序列追溯）所用检测方法取样人

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4.5 工艺验证实施 - 偏差的处理

• 与工艺不相关因素－剔除此批，补充一批即可。

• 与工艺相关－调查原因，落实纠正措施，再重复三批才可。

• 如果由与工艺及设备能力不相关因素导致的偏差，且偏差不导致批不合格。经过判断可不增加验证批次。

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4.6 工艺验证实施- 产品转移与工艺验证

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4.6 工艺验证实施 - 产品转移与工艺验证（委托生产的工艺验证）

• 委托生产与自有产品的工艺验证区别：• 受托方能够获得委托方的注册资料、工艺等全套资料。• 受托方不需要研发阶段的活动，其他前期准备活动同

一般 PV 时的准备工作。• 对原注册资料的生产、检验、物料等方面的改变均需征得委托方的书面同意，并需要由委托方向其药监管理当局申报批准。

• 在受托方的生产工厂可先进行一批工艺确认，然后实施 3批工艺验证。

① 委托生产的产品的前期研究开发、注册等过程由委托方负责② 委托生产，是将一个工艺成熟且有批准文号的产品转移到受

托方的生产工厂进行生产，受托方能够将其生产工艺重现出即可。

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5.持续工艺核实（ 1 ） Continued Process Verifi

cation• 目标：持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态（即验证的状态）

• 好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源，并建立适当的检测、控制或缓和战略，以及适当的报警与行动限度。

• 本阶段可将产品年度回顾收集到的数据评估工艺的受控状态并为工艺改进和优化提供思路，比如通过改变操作条件（范围与控制点）、工艺控制、成分或中间物料特性，来改进优化工艺。

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• 由具有统计知识的人员来开发制定用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案、统计方法和程序。程序中应说明如何进行趋势分析和计算。

• 设施、公用系统及设备的维护是确保一个工艺保持其受控状态的另一个重要方面。

• 应当防止对单一事件以及不能探测工艺漂移的过度反应。

• 应在工艺确认（工艺验证）阶段已经建立的水平上进行持续监测或取样，直到获得足够的数据用以评估显著性的变异。


cation

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常用的统计分析方法• 控制图，统计过程控制（ SPC ） : 用来对过程状态进行监

控，并可度量、诊断和改进过程状态。• 直方图 : 是以一组无间隔的直条图表现频数分布特征的统

计图，能够直观地显示出数据的分布情况。• 排列图 :又叫帕累托图，它是将各个项目产生的影响从最

主要到最次要的顺序进行排列的一种工具。可用其区分影响产品质量的主要、次要、一般问题，找出影响产品质量的主要因素，识别进行质量改进的机会。

• 过程能力指数（ Cp, Cpk ） : 分析工序能力满足质量标准、工艺规范的程度。


cation

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• 散布图 : 以点的分布反映变量之间相关情况，是用来发现和显示两组数据之间相关关系的类型和程度，或确认其预期关系的一种示图工具。

• 频数分析 :形成观测量中变量不同水平的分布情况表。 • 描述统计量分析 :如平均值、最大值、最小值、范围、方差等，

了解过程的一些总体特征。 • 相关分析 :研究变量之间关系的密切程度，并且假设变量都是

随机变动的，不分主次，处于同等地位。 • 回归分析 :分析变量之间的相互关系。


cation

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• 统计过程控制图（示例）


cation

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• 统计过程控制图（示例）


cation

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• 直方图

5.持续工艺核实（ 7） Continued Process Verifi

cation

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• 正态分布图

5.持续工艺核实（ 8） Continued Process Verifi

cation

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6.PV 方面的薄弱点• 工艺流程、工艺参数设计缺陷① 部分已实施工艺验证的产品，其生产工艺实际上有一定缺陷，生产工艺参数及范围设计在研发阶段欠合理，导致生产出的产品的质量指标值不稳定，甚至有不合格现象发生。

② 部分产品的注册申报工艺在实际大生产中难以实现。

• 研发：产品的关键工艺步骤、关键工艺参数、关键质量属性设计需完善；对于新产品的开发，尤其需在此方面完善。

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• 持续工艺核实（ FDA 第三阶段）的能力欠缺，需加强

• 没能特别明确的对必需的验证与确认的内容进行描述（什么时候进行，对哪些目标进行），因为生产操作与设备的规模与复杂性都有非常大的变化。

•公司往往不能为检查方提供证明文件，不能证明执行确认活动的时间与效果。

6.PV 方面的薄弱点

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CP 或 CPK :Process capability index 过程能力指数6.PV 方面的薄弱点

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工艺能力调查(通过Cpk值来体现)

过程处于受控状态符合质量标准

过程处于受控状态但有 OOS情况

过程处于非受控状态有 OOS情况

控制上限

控制下限


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从非受控工艺状态受控的工艺状态 ①过程处于非受控状态有 OOS情况

②过程处于非受控状态但符合质量标准

③过程处于受控状态有 OOS情况

④过程处于受控状态符合质量标准

生产中很多时候都是此情形

工艺控制的理想状态


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受控工艺状态的提升（ Cpk值变大）①过程处于非受控状态有 OOS情况

②过程处于受控状态有 OOS情况

③过程处于受控状态符合质量标准

1. 控制中心值

2.减少随机扩散影响

工艺控制的理想状态


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质量管理决定权的行使－工艺规程和主批生产记录的批准

1. 概念：工艺规程、主批生产记录2. 法规要求3. 内容要求4. 常见问题

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1.概念 - 工艺规程和主批生产 / 包装记录

• 工艺是物料、设备、规程的综合体现• 工艺规程是描述生产一定量的某一药品所需原

料、辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准以及每批生产厨房、生产流程、操作方法、中间控制方法和注意事项的一个或一套文件。包括生产工艺规程和包装工艺规程

• 主批生产记录即原版空白记录，它的复印件用于记录每批药品生产，质量检验等信息的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息

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•任何对工艺规程和主批生产 /包装记录的变更需依据变更规程并书面批准，确定是否需要再验证及 SFDA 备案或批准

• 工艺规程和主批生产 / 包装记录也需要定期回顾，确保始终和最新的验证结果、注册资料及实际操作一致

1.概念 - 工艺规程和主批生产 / 包装记录

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2. 法规要求 - 工艺规程．应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规

程。工艺规程不得任意更改。如需更改，应按制订的操作规程修订、审核、批准。

．每种药品的每种生产批量均应有相应的经正式批准的生产处方和生产工艺，每种药品的每种规格和每种包装类型均应有各自的包装操作要求。

．每批药品均应有相应的批生产记录，可追溯该批药品的生产历史以及与质量有关的情况。

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• 批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制订。记录的设计应避免抄录差错。批生产记录的每一页应标注药品的名称、规格和生产批号。

• 原版空白的批生产记录应经过生产管理负责人和质量管理负责人的审核和批准。批生产记录的复制和发放均应按照批准的书面程序进行控制并有记录，每批药品的生产只能发放一份空白批生产记录的复制件。

2. 法规要求 - 批生产记录

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2. 法规要求 - 批包装记录• 每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批

包装记录，可追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。

• 批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制订。记录的设计应注意避免抄录差错。批包装记录的每一页均应标注所包装药品的名称、规格、包装形式和批号。

• 批包装记录应有待包装产品的生产批号、数量以及成品的生产批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求同原版空白的批生产记录。

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3.1 工艺规程内容要求（ 1 ）

• 工艺规程的制定依据工艺验证的结果并符合批准的注册资料

• 制剂的工艺规程的内容应包括：– 生产处方

• 产品名称和产品代码； • 产品剂型、规格和批量；•所用原辅料清单（包括生产过程中可能消失、不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法；

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生产操作要求• 对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等） ;

• 关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号；

• 详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等） ;

• 所有中间控制方法及评判标准；• 预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；

• 待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；• 需要说明的特别注意事项。


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包装操作要求• 以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格；• 所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、

规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；• 印刷包装材料的实样或复制品，以及标明产品批号、有效期打印位置的实样；

• 需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；

• 包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作条件和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；

• 中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准；• 待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。


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3.2 主批生产记录内容要求（ 1 ）

• 主批生产 /包装记录是依据批准的工艺规程制定的详细的指导操作和记录的文件

主批生产记录的内容应包括：产品名称、规格、生产批号；生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；

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所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；

中间控制结果的记录以及操作人员的签名；不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡

计算；特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程

的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。

3.2 主批生产记录内容要求（ 2 ）

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3.3 主批包装记录内容要求（ 1 ）

• 批包装记录的内容包括：– 产品名称、包装规格、生产批号；– 包装操作日期和时间；– 包装操作负责人签名；– 包装工序的操作人员签名；– 每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；– 根据生产工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制

结果；– 包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的

编号；

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– 所用印刷包装材料的实样或复制件，包括印有批号、有效期及其它打印内容的印刷包装材料的实样；

– 对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。

– 所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

3.3 主批包装记录内容要求（ 2 ）

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4.常见问题• 与注册资料或工艺验证不符工艺规程与批准的注册资料不符。工艺规程与工艺验证不符。没有相应的更改规程，工艺、设备、方

法等更改后未及时更新相关文件。相关文件未进行定期回顾，导致相互内

容不符。

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• 不符合批准分发程序没有相关的文件批准分发规程。相关文件没有事先充分征求管理人员和使用者意见或未经相关人员审核并最终由受权人批准。未定期进行文件的复审。

批生产记录和批包装记录的分发流程无明确规定，没有相应分发记录。

空白记录管理混乱，导致随意更改记录甚至伪造记录的行为不能根本杜绝。

相关文件生效前未对人员进行培训。

4.常见问题

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• 相关文件内容不符批生产记录和批包装记录内容（如批量，步骤等）与

工艺规程或实际操作不符。批生产记录和批包装记录主要内容缺失（如清场记录、物料平衡、异常情况处理流程等）。

批生产记录和批包装记录内容不具体，不明确，缺乏可操作性。

批生产记录和批包装记录内容烦琐，易引起操作失误和抄录差错。

批生产记录和批包装记录控制点无限度要求或规定不明确。

批生产记录和批包装记录中未明确相关职责，导致出现问题时和相互推诿。

批生产记录和批包装记录无相关安全操作内容。相关文件缺乏关联，可追溯性差。

4.常见问题

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质量管理否决权的行使－关键物料供应商的审计

1. 概念（关键物料、生产商、经销商 /代理商、分销商）

2. 法规要求3.供应商选择与确定4.供应商审计

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1.概念 - 关键物料

• 物料的分类：– 物料：原料 +辅料 +包装材料– 关键物料：对产品质量有关键影响的物料（评估）– 起始物料：原料 +辅料– 原料：活性物料

原料 +部分辅料 +内包装材料

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1.概念－生产商、经销商、分销商

• 生产商（物料的原制造商）• 经销商（从原制造商采购物料再转售）

• 分销商（从原制造商采购物料后，再重新包装或贴签。还有的会添加其他组分）

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2. 法规要求 -GMP1998修订

•第四十一条药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。

•第七十六条质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。

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2. 法规要求 -200909征求意见稿第十章第七节供应商的审计和批准（ 1 ）

• 物料应购自符合药品注册要求的供应商，应有对主要物料供应商进行质量审计或评估的系统。

• 物料必须从质量管理部门批准的供应商处采购，应尽可能直接向生产商购买。

• 物料供应商应相对固定，改变物料供应商应按操作规程对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还应对新的供应商进行现场审计，并需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。

• 确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。

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269 条质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商的质量体系进行现场质量审计 ,并对质量审计或评估不符合要求的供应商行使否决权。

主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。

企业法人代表、企业负责人及其它部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立做出质量评估。

2. 法规要求 -GMP200909征求意见稿

第十章第七节供应商的审计和批准（ 2 ）

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270 条应建立物料供应商审计和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、质量审计内容、评估标准、质量审计人员的组成及资质，确定现场质量审计周期以及物料供应商批准的程序。

271 条质量管理部门应指定专人负责物料供应商质量审计和质量评估，分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量审计和评估的实践经验。

2. 法规依据 -GMP200909征求意见稿


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272 条现场质量审计应核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证体系。现场质量审计应有报告。

273 条必要时，应对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产，并对试生产的药品进行稳定性考察。



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274 条质量管理部门对物料供应商的评估应至少包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小试的，还应包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。

275 条质量管理部门应向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单，该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商名称（如有）等，并及时更新。



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276 条质量管理部门应定期对物料供应商进行评估和现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应尽快进行相关的现场质量审计。

277 条质量管理部门应与物料供应商签订质量协议，在协议中应明确双方质量部门所承担的责任。

278 条企业应对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。



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3. 供应商选择和确定 - 选择• 价格比较• 快速交货时间• 长期交货合同• 质量保证体系• 物料符合专论• 注册确定的生产商• 经验

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• 供应商的选择必须符合注册申请文件 • 对于来自一个新供应商的起始物料，前三批必须根据

药典个论进行全面的测试，在任何情况下前三批都不能只接受 COA 或仅做鉴别实验，此三批次需重新验证进行分析和评估。如果结果是符合的，必须对供应商进行现场审计才能正式批准。

• 如果想要使用没有通过工艺验证测试的生产商所生产的起始原料，重新验证将是必要的

3. 供应商选择和确定 - 选择

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调查问卷的实例•书例 ---- 见教材 149—158页

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3. 供应商选择和确定 - 确定• 合格供应商清单：

– 质量管理部门应向物料管理部门发布经批准的合格供应商名单

– 清单的内容可包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商名称（如有）等

– 供应商有任何变更应及时更新供应商名单– 应检查采购的物料是否都是来自批准的供应商– 关键物料应有备用供应商或其它措施保证来源的稳定

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3. 供应商选择和确定 - 确定• 购货合同的质量保证协议内容：

– 应符合的注册批准的质量标准、规格和采购方的其他特殊要求

–供货方必须进行所有必要的检测，并保证数据的真实性

– 如果原辅料生产商对影响产品质量的关键因素做了变更，应及时通知最终用户

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3. 供应商选择和确定 - 确定–可以与产品质量回顾报告合并进行；– 根据历史数据，评估是否存在质（不

合格）和量（质量的变化趋势）；–每年至少评估一次；– 如果在评估中发现异常趋势，应及时调查，必要时应对供应商进行现场审计。

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3. 供应商选择和确定 - 确定• 内包装材料——在使用 PCC/PCDC箔和铝箔

的情况下——同样在产品注册申请文件中有所描述，该申请文件同样也指定了相应的生产商。

• 新加工商的批准• 对接收的前三批交货进行充分全面的分析• 制定指定三批作为验证批• 供应商 COA 的验收

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4.供应商审计 -原料药生产商的审计

准备• 组织准备原料药生产商的信息公司联络人的姓名公司的宣传册是否可以获得原料药生产商的调查问卷是否完成谁将参加检查日期

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• 检查类型系统检查 :区域的确认和系统功能相关程序的确认。在这种情况下，对公司的程序和组织进行检查。

生产检查 : 检查原料药的开发——从起始原料的交付，其次是生产工艺，最后到实验室的检查。

程序规程检查 : 是否是根据规程生产的该原料药 ,规程中的描述是否详细 ,和自己注册文件的符合性

区域检查 : 在生产、公用工程，仓库及包装的区域进行现场检查。

• 如果是第一次对原料药生产商进行检查，建议进行系统的检查。

4.供应商审计 -原料药生产商的审计

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4.原料药生产商的现场审计表 -例

• 质量保证体系：– 质量保证体系机构图– 质量部的独立性– QA 和 QC 的人员是否足够– 关键人员的资历、经验和职责描述，职责不得有空缺，重叠应有说明

– GMP相关文件的批准、产品放行的控制、变更的主动告知是目前普遍存在的缺陷

– 自检和自检周期

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• 生产环境：– 是否同时生产其它敏感的特殊原料药，如青霉素类、头孢类等；

– 30/10 万级净化精干包车间内的工艺路线，环境验证，无菌原料药生产应符合无菌制剂生产的环境标准；

– 内包材生产应重点考察污染问题；– 动植物提取药物特别注意虫鼠害问题。


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• 设备问题：– 关键要注意检验仪器，是否能够满足所采购物

料的检验。– 非专用车间，必须要求提供在同一厂房和设备上生产的其它产品名单，并要求出示清洁验证的档案，必须保证不会出现交叉污染。

– 包括设备仪器的校验情况，校验合格证是否在有效期内。


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• 物料管理：– 原料药生产的关键物料主要包括起始物料、精制

工艺使用的溶剂和其他影响产品质量的物料；– 关键物料来源必须固定，应有供应商审计报告；– 关键物料的质量标准应当至少包括鉴别实验，杂

质检查（无机和有机杂质）和纯度检查。要考察接收的检验报告书上是否包含了这些检测；

–考察库房环境和分区管理情况，考察取样程序。


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• 生产工艺流程图— GMP 控制的范围：– 控制起始点的认定（按照国际原料药 GMP ）：

• 化学合成原料药的起始点从起始物料进入工艺开始• 经典发酵的原料药从菌种放入发酵罐开始• 动植物提取的原料药从精提开始• 中药材从精选或炮制（净制、切制、炮炙）工艺开始

– 是否对起始点之后的工艺过程实施了 GMP 管理• 工艺规程的范围，批记录的范围• 如只完成部分工艺，应考察如何控制前段工艺，评估风险

– 国内 GMP可将管理范围放宽到精制前两步。


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• 批管理：– 原料药一般应按批次生产，辅料或食

品添加剂存在连续工艺生产情况；– 工艺中的并批和混合是允许的，但必须符合可追溯性，成品的混批应注意不合格批次混入合格批次的情况。


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•回收和套用：– 溶媒和母液的回收和套用是经常出现的。要考察上一个批次的母液或使用的溶媒是否套用到下一个批次，是否会对下一个批次的质量造成影响。

– 回收和套用的溶剂是否有标准，是否有批号，如果检测标准低于采购的溶剂，这个标准是否经过验证。

– 回收和套用应当有记录，并且对于回收和套用物料也要有批号管理，以保证其可追溯性。


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• 偏差处理：– 要求偏差及其调查和处理的记录，通过偏差调查和处理记录可以考察其质量保证体系的有效性；

– 对有偏差产品的放行控制很重要，放行责任人应严格审查批记录，对偏差进行调查、评估无风险后方可放行。


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• 再加工和返工：– 再加工工艺应经过验证，考察是否可能产

生新的杂质，以及对产品稳定性的可能影响；

–可要求出示不合格品的记录，考察不合格品的调查和处理情况，从中考察质量体系是否健全。


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• QC 实验室：– 质量标准的依据，特别是药典没有收载的物料；– 考察检验方法和是否进行了全检，同时考察方法

验证（特别是色谱学方法），并考察标准品的来源和工作标准品的标化；

– 实验室管理（文件、记录、报告单、试剂等）；– OOS 的处理程序和处理纪录，相关批次产品是否放行，如何放行的。

– 内包材的供应商，更要了解生产商的检测情况。


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• 原料药的杂质（相关物质）控制：–杂质的分类和来源–杂质的检测方法（色谱分析），方法学验证–精制工艺的验证和残留溶剂的控制–杂质的限度–杂质的报告

• 总杂质• 特定的杂质• 未知杂质


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• 原辅料的稳定性实验：– 原辅料稳定性实验的责任– 持续的稳定性考察计划– 检测的指标、方法和间隔时间– 样品的包装和储藏条件（加速实验和长期实验）– 方案的执行情况– 有效期和复验期（ Retest period ）


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•投诉处理体系：– 用户投诉处理程序和反馈情况记录– 回收或退货产品的处理程序

•不合格品的控制：– 不合格品的处理程序应当符合 GMP 要求，通过考察相关记录来追踪其执行情况。


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• 变更控制：– 最终使用方应掌握原辅料生产中一些关键因素

的变更情况。例如关键物料供应商的改变，工艺路线的改变等，因为这些因素的改变有可能导致杂质情况的改变。

– 原料药生产企业应将重要的变更主动通知使用企业。如使用企业在产品质量审核中发现质量有偏离或出现新的杂质，要进行调查，询问原料药供应商的生产工艺或关键物料是否有改变。


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谢谢

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北京赛科药业有限责任公司 张玉琨 200911

北京赛科药业有限责任公司张玉琨 200911