元素和药物--- 无机药物浅谈

常量元素： C 、 H 、 O 、 N 。它们是大气和水的主要成分微量元素：常量元素的结构类似原子 ZnII 、 I 、 S 、 P 等 无机离子 Cl- 、 SO4

2- 、 H2PO4- 、 Na+ 、 K+ 、 Ca2+ 、 Mg2+ 、等

微量金属 Fe2+/3+ 、 Cu+/2+ 、 Zn2+ 等

丰度原则 生命主要元素（ C 、 H 、 O 、 N 、 S 、 P 、Ca2+ 、 Na+ 、 K+ 、 Cl- 、 Mg2+ 、 Fe 、 Zn 、 Cu 和 Mn等）基本上都是空气、水和海水中溶解物质的元素。而土壤中的元素（ Si 、 Al 等）在生物体内使用的量较少。显然这和生命起源于海洋的理论是非常相符的；生命在发生和发展过程中，可能首先利用环境中含量丰富和容易获得的元素构建生物体，并在进化过程中逐渐的扩大活动的范围、不断吸收利用新环境中的有用元素；生物体也因此变得更加复杂和高级。轻元素倾向 在生物体元素组成上，有明显的优先利用轻元素的倾向。可以看到除了 I 外，其他必需元素都在前四周期。这和生命体不断新陈代谢的过程相一致的。而重元素的毒性一般较强，著名的几种有毒元素 Pb 、 Cd 、 Hg 、 As 、Tl 、 Ba 等，它们都是重元素。

必需元素 在环境缺乏这些元素时，生物不能生长和存活；在一个比较宽的浓度范围内，生物体都可以正常生长，因为生物体对这些元素的利用建立了完善的吸收和利用的控制系统；当然，超过了生物体的控制能力时，过量的必需元素也导致生物体生长的抑制。非必需元素 当环境缺乏这些元素时，生物的正常生长仅受到有限的影响。生物体对这些元素浓度的相应是一种连续变化的“钟”型曲线，即在一定的低浓度范围内，这些元素促进生物的生长，但浓度过高时，生物的生长则受到抑制。在“抑制生长”和“促进生长”的两种效应之间，并没有明显的作用平台或浓度界限。

微量元素

必需元素 vs 非必需元素必需元素

非必需元素

元素浓度

100%生命活力

Periodic table

毒性元素：毒物 =药物

元素浓度

100%生命活力100%

Hormesis 效应：低剂量毒物的刺激作用

无机离子的药理作用基础相似性作用规律 非必需元素或离子（毒性元素或离子）一般是通过干预某种必需元素或离子的功能而发挥作用。因此，非必需元素或离子的生物作用可以从它们和相应必需元素或离子结构和性质的相似和偏离程度进行预测。

必需常量元素

必需微量元素

太过 不及补充营养补充必需元素应用非必需元素

节食和减肥应用非必需元素应用毒性元素

《黄帝内经》 ---“ 致中和，不问疾病”

Periodic table

无机药物• 具有药理活性的无机或含金属化合物：

– 简单无机盐，如食盐– 金属络合物，如顺铂– 天然或人造矿物，如朱砂

• 延伸意义的无机药物：– 螯合疗法药物，如 EDTA– 微量元素膳食补充剂（保健食品）

微量元素补充：铁合理的形式、合理的方式和合理的时机

缺铁性贫血(iron-deficiency Anemia)

• 约占世界人口 10-20%• 男女比例约 1:2• 我国儿童约 50%

口服补 Fe 剂• FeSO4 ，葡萄糖酸亚铁，乳酸亚铁• Fe(NH4)(Cit)

• 血红素铁（血制品和红肉）• 面粉及谷类富集的纳米铁粉末• 中药矿物（自然铜、禹粮石等）

Fe 的吸收 /转运过程Heme-Fe

Fe-heme？

Fe 的吸收的要点• 铁盐和简单铁络合物不能提供有效的铁补充，并可能引起胃肠道毒性• 中药中铁矿物的有效性、安全性和作用机制还不清楚• 血红素等生物铁制剂是较好的补充方式• 补铁需要考虑同时补充铜和使用天然抗氧化剂

微量元素补充原则• 合理的形式• 合理的方式• 合理的时机

饮用水：补充有益元素的重要途径• 心血管疾病和硬水

– U.S. and Canada ： 饮用纯净水人群比饮用普通硬水的高 15-20%– U.K. ：饮用纯净水人群比饮用普通硬水的心血管病死亡率高 40%

• 有益元素 : Ca, Mg, V, Li• 可能有益的元素 : Cr, Mn• 有争议的元素 : Cu, Zn

矿泉水 矿化水

碳酸镧简单化学反应的医学应用

肾衰竭和高血磷症• 肾衰竭病人血磷滤出障碍，尿磷排出量减少，血磷潴留，血钙减少，两者均引起甲状旁腺增生，

PTH 分泌增加。– 肾衰早期 PTH 作用于骨骼释出 Ca2+ 以恢复血钙水平。– 肾衰进一步发展，代偿机能失效，高血磷、低血钙持续存在， PTH亦大量分泌，继续动员骨钙释放，如此恶性循环，易导致肾性骨病、转移性钙化等

• 治疗方法：– 限制磷摄入– Al(OH)3 。容易导致铝积累，发生透析性痴呆– 碳酸钙。由于小肠 pH 偏酸性，降磷效率低

沉淀取代反应La2(CO3)3 La3+ + CO3

2-

H2PO4- La PO4↓

总反应：La2(CO3)3 + 2H2PO4

- 2La PO4 ↓ + 2H2O + 2CO2↑+ CO32-

溶解度 ~10-14 ~10-10 ~10-7 mol/L

La PO4 AlPO4 Ca3(PO4)2

H+ +

H2O + CO2↑+ +

碳酸镧的作用机理

H2PO4-HPO4

2-

和H2PO4

-+

La2(CO3)3

La PO4↓ 随粪便排出

食物中磷酸根血液中磷酸根 肠道血液 pH7.4

pH6.0~6.5

部分 La3+ 进入血液，但：•不在重要组织积累•可能抑制血管病变•可能抑制肿瘤生长

顺铂典型金属药物

临床应用的铂类抗癌配合物• 已批准应用：

– Cisplatin– carboplatin – Oxaliplatin – Nedaplatin/lobaplatin

• 国内外，近 30 个药物进入临床试验

顺铂和反铂

有抗癌活性 无抗癌活性

顺铂的主要靶分子 -DNA

顺铂与 DNA 的链内交联反应

顺铂抗癌的机制：抑制 DNA 复制和修复

HMG蛋白插入铂化 DNA

不能复制或修复

水解活化 与 DNA交联

癌细胞对顺铂产生抗药性

合理药物设计和发现• 解决顺铂和卡铂的抗药性• 降低毒性，增髙活性• 增大广谱性• 增大水溶性• 合成口服药

朱砂（ HgS ）含重金属中药的机理和合理使用

朱砂和瘟病三宝• 安宫牛黄丸

– 牛黄、郁金、 黄连、 黄芩、栀子、犀角、 雄黄、 麝香、 冰片、 朱砂、 珍珠、金箔• 至宝丹

–犀角、 朱砂、 雄黄、 玳瑁、 琥珀、 牛黄、 冰片、 麝香、 金箔、 银箔、 安息香• 紫雪丹

– 石膏、 寒水石、 滑石、 磁石、 玄参、 升麻、犀角、 羚羊角、 沉香、木香、甘草、 朴硝、硝石、丁香、 朱砂、麝香、黄金箔

中医如何用朱砂• 重视其“清心热” 、“安神镇惊” 功效• 避免朱砂的毒性

– 朱砂水飞处理，忌火烘，更忌火煅 – 朱砂不宜与铝器和还原性金属器皿接触– 朱砂不可水煎服 – 朱砂不能与某些中西药合用如茶碱、心得安以及含溴、碘的物质（如溴化物、碘化物、巴氏合剂、海带、海藻）

刘海若和安宫牛黄丸 2002年 5月，时任凤凰卫视主持人的刘海若，在英国遭遇车祸时脑部受伤严重，长时间处于昏迷状态。后来刘海若被送到北京宣武医院抢救治疗，采用中西医结合、多种医疗方案救治，最后成功苏醒并开始恢复，被称为医学界的一个“奇迹”。 孙家邦（按：北京宣武医院普外科主任、刘海若救治组成员 ）：刘海若出现高烧而且持续多天。当时刘海若使用了很多抗生素，还是有效果的，但不是特别明显，所以采用了“安宫牛黄丸”退烧的建议 （按：使用之后刘海若体温开始下降，逐渐到正常）。至于“安宫牛黄丸”的作用，孙家邦认为很难界定。 刘海若姐姐的证实，母亲到街上药铺买了“安宫牛黄丸”，大概是 300多元 1颗，当时 1天服 1颗，先后给海若服用了 7颗 。

中药的传奇还是神话？

汞化合物药用 ---科学研究的一个雷区主流“科学家”：

•汞化合物都具有很严重的毒性，不具备药用的安全性•朱砂等含重金属矿物缺乏药用的科学依据•研究汞化合物药物（尤其是矿物中药）是非科学、是伪科学

少数科学工作者：•汞化合物的毒性和其化学物种有关，某些汞化合物如朱砂在合理的 应用方式下具备安全性。•朱砂在人体内的物种变化、有效形式和排出机制并不清楚，过去的 很多结论似是而非，亟待深入的实验研究。•我们应当充分尊重几千年的中医实践，而不能盲从已有的权威结论。

Q1 ：朱砂可以溶出吗？传统观点：朱砂的成分是 HgS ，其溶度积很小 ( 溶度积 lgKsp=-52) ，可溶出的 Hg2+ 浓度几乎为零质疑： HgS 的溶出形式不一定是 Hg2+ ，不能从溶度积计算预测溶解度。实验结果： HgS 可在水中溶出，受溶液酸度和富硫环境影响较大。

Q2 ：朱砂的溶出形式是什么？传统观点：溶出的是 Hg2+形式，在 Cl- 存在下变成 HgCl2

质疑： HgS 的溶出形式不一定是 Hg2+ 。

•胃酸中： 2Cl- + 2H+ + 3HgS Hg3S2Cl2 + H2S

实验结果：溶出成分复杂，主要可能是：•含氧纯水中： 2HgS + 2H2O + 1/2O2 HgS2(OH)- + Hg(OH)2 + H+

•大肠中的弱碱性富硫环境： HgS + (n-1)S0 + OH- HgSnOH-H2S

Q3 ：朱砂溶出有生物活性吗？传统观点： HgS 没有生物活性质疑： HgS 的溶出物呢？实验结果：金属多硫化物可以抑制木瓜蛋白酶（一种含巯基酶的代表）的活性，能力和有机汞化合物硫柳汞相仿。

1E-8 1E-7 1E-6 1E-5 1E-4 1E-3

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Res

idue

act

ivity

(arb

itrar

y un

it)

Metal concentration (mol/L)

copper polysulfide mercury polysulfide

抑制常数 Ki (M)

7 ×10-6, 朱砂硫化钠溶出物2.7×10-6, 硫柳汞 (thimerosal).

Q4: 朱砂溶出物是否能被吸收？传统观点： HgS 不能被吸收，在消化道被转化成 HgCl2 或成甲基汞吸收。质疑：传统观点实际上是照搬单质汞的吸收机理。实验结果：朱砂溶出物多硫化汞离子具有一定的吸收能力。

表观渗透系数 Papp (cm·s-1)

1.5×10-6 胃酸溶出物 2.3×10-6 纯水溶出物 2.0×10-6 硫化钠溶出物 7~9×10-6 HgCl2

Q5 ：肠中还是胃中吸收？传统观点： HgCl2 在从胃中开始吸收，甲基汞在肠道形成和吸收质疑：既然朱砂溶出形式不是 HgCl2 ，传统观点从何谈起？实验结果：朱砂 /HgS肠道给药对神经递质的影响更为显著。

灌胃 灌肠

未完成的问题• Q6 ：朱砂溶出物的 ADMET （吸收、分布、代谢、排出、毒性）研究• Q7 ：朱砂的药理作用及其机理• Q8 ：……• …• …

目前推测的朱砂的作用机理

总结• 无机药物基于金属和无机离子对必需离子的干预作用发挥药理效果。• 无机药物和现代合成药物发现机制是一样的，合理设计是研究的核心。• 补充微量元素需要合理的形式、合理的方式和合理的时机• 中药矿物药需要新的研究和认识。

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