козлов ва 2

ПОЧТИ ВСЁО ПРОСТАГЛАНДИНАХ И ОБ

АСПИРИНЕ

В.А. Козлов

Козлов В.А., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

ПРОСТАГЛАНДИНОВАЯ ИСТОРИЯ1935г – Впервые выделен шведским учёным Ульфом фонОйлерем из семенной жидкости (отсюда название) 1956-65 гг – Учёными Швеции и США получен в чистом виде1971г – Джон Вейн обнаружил, что аспирин являетсяингибитором синтеза простагландинов1982г – Нобелевская премия по физиологии и медицине заисследования по проблеме простагландинов: Суне Бергстрём(ученик У. фон Ойлера), Бент Самуэльсон, ДжонВейн1972г – Начало издания международногоспециализированного журнала “Prostaglandins” (редчайшийслучай посвященния издания одному типу соединения)

ПРОСТАГЛАНДИНЫ в чистом виде представляют собойгустую жидкость или низкоплавкое кристалическоевещество; являются ненасыщенными жирнымиоксикислотами со скелетом из 20 атомов углерода; делятна гр-пы А,В,С,D,Е,F,G,I (цифровой индекс в названииозначает число двойных связей в боковых цепяхмолекулы); на клетках определяются 4 рецептора(ЕР1, ЕР2, ЕР3, ЕР4), относящихся к классу G-цитоплазаматическим рецепторам




Regulation of PGE2 synthesis, degradation, and responsiveness to PGE2. PGE2 synthesis is initiated

by the (glucocorticosteroids sensitive) phospholipase A2-driven release of AA from cell membranes.

AA becomes the substrate for COX1 (constitutive activity) and COX2 (inducible) that convert AA to

PGH2 (process that can be suppressed by nonsteroid anti-inflammatory drugs), which is then

converted to biologically active PGE2 by PGE synthases. PGE2 signals via four known receptors

(EP1–EP4), with the cAMP/PKA/CREB signaling pathway responsible for major suppressive and

regulatory functions of PGE2. Local PGE2 degradation is regulated by 15-PGDH. Dark-green arrows

indicate currently applied inhibitory drugs; light green arrows indicate potential targets for

prospective drugs. (+), activating; (−), inhibitory. (J.Immunol.,2012,188,21)


МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ ЯВЛЯЕТСЯКРИТИЧЕСКИМ

В ТАКИХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ, КАК:▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬- БОЛЬ

- ЛИХОРАДКА

- ОВУЛЯЦИЯ; ИМПЛАНТАЦИЯ; РОДЫ

- АНГИОГЕНЕЗ

- АГГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ

- ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

- ВОСПАЛЕНИЕ

- КАНЦЕРОГЕНЕЗ


ВИДЫ БОЛИ

- Ноцицептивная (поверхностная соматическая, глубокаясоматическая, висцеральная)

- Нейропатическая (периферическая, центральная) - Психогенные и соматофрмные болевые расстройства

Ноцицептивная боль (наиболее распространённый вид боли) возникает в результате стимуляции поверхностных или глубокихтканевых ноцицепторов, обусловленной травмой иливоспалением.

Простагландины понижают порог возбудимости ноцицепторовк медиаторам воспаления.

Анальгетический эффект аспирина и других НПВП (нестероидныепротивовоспалительные препараты) обусловлен главным образомподавлением активности ЦОГ с результирующим подавлениемпродукции ПГЕ2.



ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ ИЗОФОРМЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ (ЦОГ):▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬

- ЦОГ-1, ПРОДУЦИРУЕТСЯ КОНСТИТУТИВНО В КЛЕТКАХ ПРАКТИЧЕСКИПРАКТИЧЕСКИ ВСЕХ ТКАНЕЙ ОРГАНИЗМА; ГЕН ОТНОСИТСЯ К ГЕНАМ“ДОМАШНЕГОХОЗЯЙСТВА”ПРОДУКТЫКОТОРЫХ

НЕОБХОДИМЫДЛЯОБЕСПЕЧЕНИЯ ЖИЗНЕСПОСОБНОСТИ КЛЕТКИ (выделена в 1976 г.)

- ЦОГ-2, ПРОДУКЦИЯ ИНДУЦИРУЕТСЯ РАЗЛИЧНЫМИ СТИМУЛАМИ, НООТСУТСТВУЕТ ПРАКТИЧЕСКИ В НОРМАЛЬНЫХ ТКАНЯХ; ГЕН ОТНОСИТ-СЯ К ГЕНАМ “РОСКОШИ”, ПРОДУКТЫКОТОРЫХ

ЯВЛЯЮТСЯМАРКЁРА-МИ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ СОСТОЯНИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫХКЛЕТОК (идентифирована в 1989 г.)

- ЦОГ-3, ПО-ВИДИМОМУ, ЯВЛЯЕТСЯ СПЛАЙС-ВАРИАНТОМ ЦОГ-1, ПОЭ-ТОМУ ОБОЗНАЧАЕТСЯ КАК ЦОГ-1b ИЛИ ЦОГ-1v (вариант ЦОГ-1), ФЕР-МЕНТАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ ОЦЕНИВАЕТСЯ ЗАМЕДЛЕННОЙ, ПО СРАВ-НЕНИЮ С ЦОГ-1 И ЦОГ-2

- РЦОГ-1, НЕБОЛЬШОЙ СПЛАЙС-ВАРИАНТ ЦОГ-1, ОБОЗНАЧАЕМЫЙ КАКЧАСТИЧНЫЙ ФЕРМЕНТ БЕЗ ЦИКЛООКСИГЕНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ


ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ ФОРМЫ ПГЕ2-СИНТАЗЫ (ПГЕС) - Цитозольная ПГЕС (цПГЕС), 23 kDa, констутитивно продуцирует-

ся в клетках (ген домашнего хозяйства), работает согласованнос конститутивной формой ЦОГ-1 (ген домашнего хозяйства), (но не с ЦОГ-2), способна превращать ПГН2 в ПГЕ2, индуциро-ванный ЦОГ-1 (но не ЦОГ-2) (конститутивная цПГЕС работает с конститутивной ЦОГ-1)

- Микросомальная (или мембрана-связанная) ПГЕС (мПГСЕ) (генроскоши) способна превращать ПГН2 в ПГЕ2, индуцированныйЦОГ-2 (но не ЦОГ-1). Описаны две изоформы: мПГЕС-1 и мПГЕС-2,первая из которых индуцибильная и работает согласованно синдуцибильной формой ЦОГ-2 (согласованно работают два ин-дуцибильных гена роскоши); вторая работает с обеими форма-ми ЦОГ конститутивно

- Активность мПГЕС-1 возрастает в клетках под влиянием провос-палительных цитокинов IL-1b и TNF-a и активность ингибирует-ся curcumin (в-во с антивоспалительным и антиканцерогеннымсвойствами) и агонстами PPAPy (peroxisome proliferator-activa-ted receptor y)


мПГЕС-1 ПРИ ПАТОЛОГИИРЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

- уровень повышен (вместе с ЦОГ-2) в синовиальныхвоспалительных клетках. Ат к TNF-a не влияют наповышенный уровень мПГЕС-1 (при наличии види-мого клинического эффекта)

АТЕРОСКЛЕРОЗ- на 70-80% отвечает за повышенный уровень ПГЕ2

ОПУХОЛЬ- в клетках некоторых опухолей мПГЕС-1 и ЦОГ-2 в

равной степени отвечали за повышеный уровеньПГЕ-2, в некоторых регистрировалось рассогласов-ание: в клетках рака легких IL-4 иргибировал про-дукцию ПГЕ2 через ЦОГ-2, не влияя на мПГЕС-1; вклетках колоректального рака TNF-a индуцировалоба фермента, а chenodeoxycholine – только ЦОГ-2


РОЛЬ ПГЕ2 В ПРОЦЕССЕ ПРОДУКЦИИ ПГЕ2

- ПГЕ2 значительно стимулирует уровень продукции ЦОГ-2 путём выраженного увеличения стабильности мРНК ЦОГ-2 через механизмы активации каскада р38 МАРК киназы,взаимодействуя с простагландиновым рецептором ЕР4

- Стабильность мРНК ЦОГ-2 в опухолевых клетках возрастаетпод влиянием белка HuR, взаимодействующего с AU-обога-шенными элементами (ARE) в пределах 3’нетранслируемой

области мРНК ЦОГ-2, в результате чего увеличивается про –дукция ПГЕ2


ДЕЙСТВИЕ ПГЕ2 НА ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ (1)

МАКРОФАГИ- ингибируют фагоцитоз отдельных антигенов- ингибируют цитотоксическую активность (поэтому макрофаги

не работают, находясь внутри опухоли молочной железы) - ингибируют продукцию IL-1b, IL-8, IL-12, TNF-a, IFN-y- подавляет экспрессию хемокинов

ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ- ингибируют продукцию IL-12, IFN-y- стимулируют продукцию IL-10- способствуют индуцирующему влиянию на формирование по-

пуляции Th2- стимулируют синтез IL-23, вместе с которым индуцируют

формирование популяции Th17 клеток, к-рым отводится веду-щая роль в формировании аутоиммунной патологии

В ЛИМФОЦИТЫ- подавляют пролиферацию незрелых, но даже стимулируют

пролиферацию зрелых В-клеток, усиливая апоптоз первых- стимулирют продукцию IgE IgG1


ДЕЙСТВИЕ ПГЕ2 НА ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ (2) Т ЛИМФОЦИТЫ

- ингибируют пролиферацию (подавление синтеза полиаминов,подавление внутриклеточного высвобождения Са и активнос-ти р59 протеин тирозин киназы) как CD4+, так и CD8+ клеток

- ингибируют продукцию IL-2, IFN-y, рецепторов к IL-2 и к тран-сферрину в Th1 клетках

- не влияет или даже стимулирует продукцию IL-4, IL-5, IL-10 вTh2 клетках

- обуславливают накопление Th17 клеток- индуцирует накопление Трег (CD4+CD25+) через фактор транскрип-ции Foxp3

NK КЛЕТКИ- подавляет цитотоксическую активность- ингибирует продукцию IFN-y

Данные свидетельствуют об активном участии ПГЕ2 преимущественно вформировании популяции Th2 клеток, что вместе с их стимулирующемэффекте на накопление Tрег клеток и негативным влиянием на популя-цию Th1 может играть (теоретически) ведущую роль в подавлении раз-вития аутоиммунной реакции при РА, например.

(Тогда почему мы лечим РА ПВПНР???)


ВЛИЯНИЕ ПГЕ2 НА КРОВЕТВОРЕНИЕ

- Стимулирует пролиферацию полипотентных стволовыхкроветворных клеток, их миграционную активность и способность ксамоподдержанию (в большей степени работает ЦОГ-2), но не влияетна дифференцировку- Участвует в процессах формирования гемопоэтическогомикроокружения, гемопоэтической нишы (в большей степениработает ЦОГ-1) - Стимулирует пролиферацию гемопоэтических коммитированныхпредшестенников эритроидного и гранулоцитарного/моноцитарногорядов- Несмотря на режим предтрансплантационного кондиционированияреципиентов аутологичного костного мозга у последнихрегистрировалось более чем 3-кратное увеличение концентрацииПГЕ2 в плазме- Обработка клеток костного мозга in vitro до трансплантациираствором ПГЕ2 может быть использован как метод увеличениячисла стволовых кроветворных клеток, способных активнофункционировать в организме реципиента

ВЛИЯНИЕ ПГЕ2 НА КРОВЕТВОРЕНИЕ

- Стимулирует пролиферацию полипотентных стволовыхкроветворных клеток, их миграционную активность и способность ксамоподдержанию (в большей степени работает ЦОГ-2), но не влияетна дифференцировку- Участвует в процессах формирования гемопоэтическогомикроокружения, гемопоэтической нишы (в большей степениработает ЦОГ-1) - Стимулирует пролиферацию гемопоэтических коммитированныхпредшестенников эритроидного и гранулоцитарного/моноцитарногорядов- Несмотря на режим предтрансплантационного кондиционированияреципиентов аутологичного костного мозга у последнихрегистрировалось более чем 3-кратное увеличение концентрацииПГЕ2 в плазме- Обработка клеток костного мозга in vitro до трансплантациираствором ПГЕ2 может быть использован как метод увеличениячисла стволовых кроветворных клеток, способных активнофункционировать в организме реципиента


Regulation of the immune responses by PGE2. PGE2 supports local acute inflammation and phagocyte-mediated

immunity at the site of pathogen entry while selectively suppressing the CTL-, Th1-, and NK cell-mediated type 1

(cytotoxic) forms of immunity at the stage of their induction in lymphoid tissues and by differentially regulating

the influx and activity of the effector versus regulatory cells into affected tissues. Blue indicates relevant to

immunity against intracellular pathogens and cancer; green indicates relevant to immunity against extracellular

pathogens; purple indicates relevant to immune suppression. ↓, suppression; ↑, enhancement; MC, mast cells;

Mf, macrophages; N, neutrophils. ( J.Immunol.,2012,188,21)



- ПГЕ2 способствует-резорбции костной ткани, усиливаяэкспрессию RANКL, к-рый активирует специфический рецепторRANK, расположенный на остеокластах (кстати, и на дендритныхклетках ???), стимулируя обра-зование зрелых остеокластов. Приэтом, ПГЕ2 подавляет экспрессию ОПГ (остеопротегерин илиостеокластингибирующий фактор), к-рый, являясь «ловушкой»рецепторов, ингибирует связывание RANKL с RANK с после-дующей ингибицией пролиферацию и активацию остеокластов.

- мРНК ОПГ определяется не только в костной ткани, но и в сердце, печени, мозге, почках. У больных РА уровень сывороточногоОПГ был снижен, а уровень RANKL– повышен, по сравнению сконтролем.

- Rituximab обуславливает снижение активности остеокластов, снижая экспрессию RANKL и повышая экспрессию ОПГ. Практически, аналогичный эффект оказывал tocilizumab(антитела к IL-6)

- В свою очередь, ОПГ является суррогатным маркёромпрогрессирования атеросклероза и признаком возможныхкардиоваскулярных осложнений



PGE2 И АТЕРОСКЛЕРОЗ

- Способствует действию IL-1β на смену фенотипа гладко мышечныхклеток от contractile/quiescent к secretory/proliferative (последниесоставляют основу атеромы)-Селективно подавляет провоспалительную активность макрофагов в ответна действие различных стимулов, при связывании с ЕР4 рецептором споследующим подавлением активности NF-kB через взаимодействие сEPRAP (EP4 receptor-assocbated protein) и стимулируя продукцию IL-10, ноне действует на клетки сосудистого эндотелия и гладко мышечные клетки- Следует учитывать, что длительное применение ингибиторов ЦОГ-2 увеличивает риск острого инфаркта миокарда и инсульта у пациентов безярко выраженных кардиваскулярных факторов риска. Возможно, местноактивируются макрофаги с провоспалительной активностью.-Провоспалительные стимулы (в частности, ЛПС) ускоряют развитиеатеросклероза (в эксперименте), увеличивая при этом экспрессию вмакрофагах как ЦОГ-2, так и PGE синтазы-1, что приводит к высокойпродукции PGE2. Последняя обуславливает, через TLR2, подавлениепродукции TNF-a, значимого цитокина в патогенезе атеросклероза. Показано, что в таких случаях ингибиция продукции PGE2 обуславливаетускорение развития атеросклероза.

ВНИМАНИЕ! ОСТОРОЖНО С АСПИРИНОМ, ЕСЛИ ЕСТЬВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРОЦЕСС!



МЕХАНИЗМЫ ВНЕКЛЕТОЧНОГО ПРООПУХОЛЕВОГОЭФФЕКТА ПГЕ2 (1)

- Многие ксенобиотики (например, aflatoxin) окисляются ЦОГс образованием активных канцерогенов в прямой кишке

- Сами простагландины могут деградировать в прямой кишке вмутагенные вещества типа malondialdehyde, индуцирующие пов-реждение ДНК

- Индуцирует продукцию ММР (матриксная металлопротеиназа, обуслав-ливает деградацию соединительной ткани, способствуя миграции опухолевыхклеток)

- Способствует ангиогенезу в опухоли


МЕХАНИЗМЫ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ПРООПУХОЛЕВОГОЭФФЕКТА ПГЕ2 (2)

- Такие онкогены как ras стимулируют экспрессию в опухолевыхклетках COX-2, а опухолевые супрессоры, такие как р53, к-рыеучаствуют в индукции апоптоза, подавляют экспрессию COX-2 в них- Способствует повышению резистентности опухолевых клеток кдействию цитостатиков через повышение экспрессии АТФсвязывающих кассетных транспортёров MDR1 или P- гликопротеина- Ингибирует апоптоз опухолевых клеток- Стимулирует пролиферацию опухолевых клеток- Стимулирует подвижность опухолевых клеток и их миграцион-

ную активность


МЕХАНИЗМЫ ИММУНОСУПРЕССИВНОГО, ПРООПУХОЛЕ-ВОГО ЭФФЕКТА ПГЕ2 (3)

- Ингибирует формирование иммунного ответа по типу Th1 проти-воопухолевой направленности, способствуя ответу по типу Th2

- Индуцирует формирование популяции супрессорных Трег(CD4+CD25+)


PGE2 В ОНКОГЕНЕЗЕ

- Многие ксенобиотики (например, aflatoxin) окисляются ЦОГс образованием активных канцерогенов в прямой кишке

- Сами простагландины могут деградировать в прямой кишке вмутагенные вещества типа malondialdehyde, индуцирующие пов-реждение ДНК

- Ингибирует апоптоз опухолевых клеток- Стимулирует пролиферацию опухолевых клеток- Стимулирует подвижность опухолевых клеток и их миграцион-

ную активность- Индуцирует продукцию ММР (матриксная металлопротеиназа, обуслав-

ливает деградацию соединительной ткани, способствуя миграции опухолевыхклеток)

- Способствует ангиогенезу в опухоли- Ингибирует формирование иммунного ответа по типу Th1 проти-

воопухолевой направленности, способствуя ответу по типу Th2- Индуцирует формирование популяции супрессорных Трег

(CD4+CD25+)


МУТАГЕНЕЗ

MDH, ROS

ИММУНОСУПРЕССИЯ МИТОГЕНЕЗT, B, NK-КЛЕТКИ PGE2,CYP19, EGFR

ЦОГ-2 ИНДУКЦИЯ И СТИМУЛЯЦИЯ

TOBACCO, N-6 PUFA, AA, NF-Kb, NF-IL-6, CRE

АНТИ-АПОПТОЗ АНГИОГЕНЕЗBcl-2, PPARy VEGF, PDGF

Ceramide, Mitochondria

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕHer-2/Neu, MMP

ЦОГ-2 И КАНЦЕРОГЕНЕЗ

ЦОГ-2 И ИНФЛАММОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ



ВЕХИ АСПИРИНИАДЫ

1827г. – из коры ивы выделен гликозид салицин, ставший источникомполучения салициловой к-ты

1850г. – из коры ивы (по-латыни “salix”) былаполученасалициловая кислота. В дальнейшем кислоты начали получатьиз растения-кустарника – Спирея. 1860г. – осуществлён синтез салициловой кислоты и её натриевой

соли – салицилата натрия.Для снижения раздражающего действия салициловой кисло-ты к ней присоединили ацетиловый (уксусный) радикал.Затем , взяв от ацетила приставку “a-”иотспирея

корень “спир-”, получили ”АСПИРИН”1893г. – начато промышленное производство ацетилсалициловой к-ты

из фенола1897г. – осуществлён синтез ацетилсалициловой кислоты (Феликс

Хоффман фирма Bayer AG) 1899г. – в продаже появляется лекарство аспирин, сначала в виде по-

рошка, а с 1914 г. в виде таблеток.

1971г. - установлено ПГ-ингибирующее действие аспирина (???!!!)


МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АСПИРИНА И ДРУГИХ ПВПНР

- НЕПОСРЕДСТВЕННОЕ ВЛИЯНИЕ НА АКТИВНОСТЬ ЦОГ, ЛИБО КОВАЛЕНТНОЙ МО-ДИФИКАЦИЕЙ ФЕРМЕНТА (АСПИРИН), ЛИБО КОНКУРЕНЦИЕЙ С СУБСТРАТОМ ЗААКТИВНЫЙ ЦЕНТР ЦОГ (ОЧЕВИДНО, ВСЕ ДРУГИЕ ПВПНР)

- ИНГИБИЦИЯ ФУНКЦИИ NF-kB ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ ПУТЁМ НЕПОСРЕДСТ-ВЕННОЙ БЛОКАДЫ АКТИВНОСТИ IkB КИНАЗЫ β (АСПИРИН)

- ПРЯМАЯ ЛИГАЦИЯ ПЕРОКСОМНОГО РЕЦЕПТОРА АКТИВАЦИИ ПРОЛИФЕРАЦИИ(PPAR) ТИПА α И γ (ИНДОМЕТАЦИН), НЕПОСРЕДСТВЕННОЕ ВЛИЯНИЕ НА ТРАН-СКРИПЦИЮ ГЕНА

- АСПИРИН И ДР. ПВПНР ПРИ ОПРЕДЕЛЁННЫХ УСЛОВИЯХ, НЕ ДЕЙСТВУЯ НА ЦОГ,ОБУСЛАВЛИВАЮТ КРАТКОВРЕМЕННЫЙ ПОДЪЁМ УРОВНЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГОСа2+


ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОДАВЛЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ПГЕ2 (1) ▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬- Ингибиция фосфолипазы А2 (IFN-y, кортикотропин-релизингфактор

возможно, ресвератрол) - Ингибиция ЦОГ:

- аспирин- другие ПВПНР- фенофибрат (трайкер, Солвей) – лиганда PPAR-α (pero-

xisome proliferator-activated receptor) через подавлениеNF-κB

- ресвератрол (фитоалексин из красного вина), невлияя на экспрессию ЦОГ подавляет активность фе-рмента, особенно ЦОГ-2

- Вит-Е обуславливает подавление активности ЦОГ засчёт снижения уровня пероксинитрита (продукт нит-рит да NO и супероксида O2-), к-рый, не влияя наэкспрессию ЦОГ, стимулирует его активность


ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОДАВЛЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ПГЕ2 (2)

- Ингибиция ПГЕсинтазы-1 (МК-866, возможно, ресвератрол) - Ингибиция р38 митоген-активированной протеин киназы

(МАРК) (с помощью пиридинил имидазольных субстанций ин-гибируется транскрипция гена ЦОГ-2 и дестабилизируетсямРНК)

- Ингибиция гистоновой деацетилазы (butyrate, valpronic acid),усиливается экспрессия гена NAD+зависимиой 15-гидроксипро-стагландин-дегидрогеназы, в результате возрастает фермента-тивная деградация ПГЕ2 (ЦОГ независимый механизм сниженияуровня ПГЕ2)

- Активация фермента 15-hydrozyprostaglandin dehydrogenase(индуцирует деградацию ПГЕ2 до неактивной формы 15-кето ПГЕ2)




ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К УСИЛЕНИЮ ЭФФЕКТА АСПИРИНА

- последовательное введение аспирина после другого ПВПНР- совместное применение аспирина и витамина С (аскорбиновая

к-та не действует на экспрессию гена ЦОГ-2, но подавляя про-дукцию 8-iso-prostaglandin F2a снижает снижает выраженностьоксидативного стресса, в условиях которого повышается актив-ность ЦОГ-2) усиливает противовоспалительный эффектаспирина, что даст возможность снизить дозу аспирина

- совместное применение аспирина и витамина Е (вит. Е подав-ляет продукцию ЦОГ-2, не влияя на экспрессию гена, но снижает образование пероксинитрита, продукта нитрит оксида и су-пероксида, к-рый обуславливает повышение активностиЦОГ-2), возможно, также как и в случае с витамином С, усилитпротивовоспалительный эффект аспирина при более низкихего дозах


ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ЦОГ В ОНКОЛОГИИ

Рак прямой кишки, грудной железы, простаты, легких определяют бо-лееполовины случаев смертности в США и Англии от всех видовзлокачественных новообразований.

Еженедельный приём (2-3 раза в неделю) 325 мг аспирина или 200 мгибруфена в течение 5 лет снижает риск заболевания, соответственно, на43%, 25%, 27%, 28%.

По другим данным, ежедневный приём 200 мг celecoxib или 25 roleco-xibв течение 2 лет снижает риск развития данными видами рака на 70%,71%, 55%, 79%


ВОЗМОЖНЫЕ, ЦОГ-НЕЗАВИСИМЫЕМЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯАСПИРИНА

- Действует через биосинтез proresolution 15R-epilipoxin (aspirin-triggered lipoxins

-Индуцирует высвобождение NO-Повышает продукцию аденозина, увеличивая гидролиз

аденозин трифосфата

-Ингибирует транскрипционные пути NF-kB

Ингибирует миграцию нейтрофилов и макрофагов, продукцию цитокинов в них и индуцирует апоптоз; подавляетАг-презентирующую функцию экспрессию антигенов ГКГС и в

макрофагах, и в ДК. У последних тормозит созревание, снижаяих иммунитет-индуцирующую активность, но стимулирует их

толерогенную активность. Ингибирует актив-ность NK, Т-клеток эффекторов, индуцирует Treg, подавляет продукцию

антител


О

Оппп


СПАСИБО.

ДА ЗДРАВСТВУЕТ АСПИРИН! ДА СКРОЕТСЯ ПГЕ…(НО НЕ ВЕСЬ И НЕ НАВСЕГДА)


Documents

козлов ва 2