П.Федичев, Квантум фармасьютикал

http://q-pharm.com

“Модели инновационного развития фармацевтической и медицинской промышленности на базе интеграции университетской

науки и индустрии”, 12-13 мая 2011 года

Quantum Pharmaceuticals

Разработка инновационных лекарственных средств методами компьютерного

моделирования

Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com

Сегодня:

• Что такое Квантум Фармасьютикалс?

• Как формулируется разработка лекарств на языке

математики, биологии, теоретической физики и computer science?

Существует ли “формальное решение”?

• Какова роль биоинформатики и компьютерного моделирования в разработке лекарственных средств?


Quantum Pharmaceuticals?

• Создана в 2005 году как полностью частная компания

• 12 сотрудников (физики, математики (программисты), с недавних пор биологи и химики)

• Разрабатываем и применяем уникальную вычислительную платформу для поиска новых ЛС

• Проводим испытания собственных ЛС

• Лучшая математика и физика – у нас в Москве в офисе, лучшая в Мире биология – у наших коллабораторов в РФ и

за рубежом


Что такое инновационное ЛС?Мульти-дисциплинарная проблема:

1. Понятный механизм действия (на молекулярном уровне)

2. Новизна (патент на структуру, синтез, механизм действия)

3. Высокая активность ин-витро

4. Хорошая фармакокинетика ин-виво

5. Высокая активность на животных моделях (и людях)


Что-нибудь еще?

1. Низкая скорость возникновения лек. устойчивости

2. Низкая токсичность, отсутствие побочных эффектов

3. Технологичность (производимость)

4. Инвестиционная привлекательность


Пример: патентная ловушка

• Из примерно 100М лекарственно-подобных веществ около 10М уже синтезированы “лежат на полках”

• Огромное количество молекул исследовано, “широко запатентовано” или опубликовано


МоА: прямое связывание

•Молекулы не шарики на пружинках, а сильно-взаимодействующие

коррелированные квантовые системы

• Свободная энергия связывания мала (H-S compensation), проблема

“конформационного взрыва”

• Биомолекулы “работают” в воде• Вода такой же участник связывания

как и белок!


Две крайности:• Упростить взаимодействия,

натренировать модели (QSAR)

• Хорошо: работает быстро• Плохо: too good to be true

• Термодинамическое интегр. (+кванты), все молекулы

воды• Хорошо: точно

• Плохо: too long to be true


Квантовая химия:

Для нековалентно-связанных систем существуют эффективные вариационные КМ решения за O(N) время


Модели воды (растворения)

Вода имеет крайне сложную фазовую

структуру и корреляции вокруг

нано-об'ектов. Пример: фазовый переход при -42C отвественный за

аномалию в диэлектрической

постоянной

Используют не одну а последовательность моделей воды для уточнения ценой времени счета


Термодинамика связывания

Малость энергии связывания связана с фазовой структурой воды и белка, нужны разложения с понятной малостью для устойчивого счета


Новый МоА

Высоко селективные и очень сильные ингибиторы сложнейших мишеней (TLR4, матричные белки вирусов)


Как выбрать мишень?

Разработка анвирусных лекарств. Проблемы:

- вариабельность вирусов приводит к быстрой лекарственной устойчивости

- многие антивирусные средства токсичны

“Формальное решение”:

- выбрать самые консервативные белки вируса – не будет резистентности

- выбрать те, которые не похожи ни на один человеческий белок – не будет токсичности


Резистентность по Дарвину

Осельтамивир (Tamiflu), красный цвет- консервативность


Матричный белок M1 (грипп)

The structure of M1 is very conservative, forms the virus matrix


Лего-эффект, ВИЧ

Матричный протеин MA/p17 только структурный, нет человеческих аналогов


ЛС будут ингибиторами входа и сборки

ингибиторвхода

ингибиторсборки


Inhibition of the virus replication


Испытания на животных (грипп)

1.10x смертельная доза вируса

2.Активность на уровне лекарств

3.Нет признаков токсичности


Фармакодинамика (M1, грипп)

Оптимизация ФК:

1.Увеличение времени

удержания

2.Метаболитическая стабильност

Конфортный дозовый режим


Из компьютера в лекарства


Выводы:

• Современные (пост-геномные) средства биоинформатики позволяют находить новые интересные мишени для важнейших заболеваний

•Компьютерное моделирование позволяет находить новые молекулы с понятным (часто новым) МоА в кратчайшие срок (грипп 1 год)

• “Механистический” подход позволяет находить эффективные и не токсичные молекулы

• Длинное “время жизни” патента делает проекты особенно инвестиционно привлекательными

Documents

П.Федичев, Квантум фармасьютикал