Upload
pharmcluster
View
632
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
http://q-pharm.com
“Модели инновационного развития фармацевтической и медицинской промышленности на базе интеграции университетской
науки и индустрии”, 12-13 мая 2011 года
Quantum Pharmaceuticals
Разработка инновационных лекарственных средств методами компьютерного
моделирования
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Сегодня:
• Что такое Квантум Фармасьютикалс?
• Как формулируется разработка лекарств на языке
математики, биологии, теоретической физики и computer science?
Существует ли “формальное решение”?
• Какова роль биоинформатики и компьютерного моделирования в разработке лекарственных средств?
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Quantum Pharmaceuticals?
• Создана в 2005 году как полностью частная компания
• 12 сотрудников (физики, математики (программисты), с недавних пор биологи и химики)
• Разрабатываем и применяем уникальную вычислительную платформу для поиска новых ЛС
• Проводим испытания собственных ЛС
• Лучшая математика и физика – у нас в Москве в офисе, лучшая в Мире биология – у наших коллабораторов в РФ и
за рубежом
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Что такое инновационное ЛС?Мульти-дисциплинарная проблема:
1. Понятный механизм действия (на молекулярном уровне)
2. Новизна (патент на структуру, синтез, механизм действия)
3. Высокая активность ин-витро
4. Хорошая фармакокинетика ин-виво
5. Высокая активность на животных моделях (и людях)
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Что-нибудь еще?
1. Низкая скорость возникновения лек. устойчивости
2. Низкая токсичность, отсутствие побочных эффектов
3. Технологичность (производимость)
4. Инвестиционная привлекательность
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Пример: патентная ловушка
• Из примерно 100М лекарственно-подобных веществ около 10М уже синтезированы “лежат на полках”
• Огромное количество молекул исследовано, “широко запатентовано” или опубликовано
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
МоА: прямое связывание
•Молекулы не шарики на пружинках, а сильно-взаимодействующие
коррелированные квантовые системы
• Свободная энергия связывания мала (H-S compensation), проблема
“конформационного взрыва”
• Биомолекулы “работают” в воде• Вода такой же участник связывания
как и белок!
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Две крайности:• Упростить взаимодействия,
натренировать модели (QSAR)
• Хорошо: работает быстро• Плохо: too good to be true
• Термодинамическое интегр. (+кванты), все молекулы
воды• Хорошо: точно
• Плохо: too long to be true
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Квантовая химия:
Для нековалентно-связанных систем существуют эффективные вариационные КМ решения за O(N) время
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Модели воды (растворения)
Вода имеет крайне сложную фазовую
структуру и корреляции вокруг
нано-об'ектов. Пример: фазовый переход при -42C отвественный за
аномалию в диэлектрической
постоянной
Используют не одну а последовательность моделей воды для уточнения ценой времени счета
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Термодинамика связывания
Малость энергии связывания связана с фазовой структурой воды и белка, нужны разложения с понятной малостью для устойчивого счета
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Новый МоА
Высоко селективные и очень сильные ингибиторы сложнейших мишеней (TLR4, матричные белки вирусов)
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Как выбрать мишень?
Разработка анвирусных лекарств. Проблемы:
- вариабельность вирусов приводит к быстрой лекарственной устойчивости
- многие антивирусные средства токсичны
“Формальное решение”:
- выбрать самые консервативные белки вируса – не будет резистентности
- выбрать те, которые не похожи ни на один человеческий белок – не будет токсичности
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Резистентность по Дарвину
Осельтамивир (Tamiflu), красный цвет- консервативность
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Матричный белок M1 (грипп)
The structure of M1 is very conservative, forms the virus matrix
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Лего-эффект, ВИЧ
Матричный протеин MA/p17 только структурный, нет человеческих аналогов
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
ЛС будут ингибиторами входа и сборки
ингибиторвхода
ингибиторсборки
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Inhibition of the virus replication
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Испытания на животных (грипп)
1.10x смертельная доза вируса
2.Активность на уровне лекарств
3.Нет признаков токсичности
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Фармакодинамика (M1, грипп)
Оптимизация ФК:
1.Увеличение времени
удержания
2.Метаболитическая стабильност
Конфортный дозовый режим
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Из компьютера в лекарства
Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
Выводы:
• Современные (пост-геномные) средства биоинформатики позволяют находить новые интересные мишени для важнейших заболеваний
•Компьютерное моделирование позволяет находить новые молекулы с понятным (часто новым) МоА в кратчайшие срок (грипп 1 год)
• “Механистический” подход позволяет находить эффективные и не токсичные молекулы
• Длинное “время жизни” патента делает проекты особенно инвестиционно привлекательными