ΑΡΧΕΣ ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ & ΝΕΥΡΟΧΗΜΕΙΑΣ Ι

ΑΡΧΕΣ ΨΥΧΟΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ

ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΔΟΜΗ Κ.Ν.Σ.

Πυραμιδικά κύτταρα & νευρογλοιακά κύτταρα.

Νευρώνας: κυτταρικό σώμα + δενδρίτες + νευράξονας.

ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΔΟΜΗ Κ.Ν.Σ. (2)

Ηρεμία: αρνητικό ενδοκυττάριο περιβάλλον που διατηρείται από τη διαφορά ιόντων Κ, Να μέσω διαύλων ιόντων (Κ-Να ΑΤΡάση).

Τα βασικά ιόντα είναι: K, Na, Ca, Cl. Η «ημιδιαπερατή» κυτταρική μεμβράνη λειτουργεί ως «συσσωρευτής»

απομονώνοντας τα θετικά από τα αρνητικά ηλεκτρικά φορτία.

Σε κατάσταση ηρεμίας το εσωτερικό του κυττάρου είναι αρνητικότερο του εξωτερικού.

Η μετάδοση της πληροφορίας (με ταχύτητα ως 60 m/sec) γίνεται μέσω στιγμιαίων αναστροφών της διαφοράς δυναμικού της μεμβράνης = Δυναμικό Ενέργειας.

Αυτο δημιουργείται από την αναστροφή του δυναμικού στην μεμβράνη. Κάθε 1 νδβ μεταβάλει το δυναμικό κατά 1mV (η Διαφορά Δυναμικού στην

ηρεμία ~ -70mV) Μετά από την διέγερση το εσωτερικό του νευρώνα ΥΠΕΡΠΟΛΩΝΕΤΑΙ γίνεται

δηλαδή αρνητικότερο απ’ ότι αρχικά.

ΟΙ ΣΥΝΑΨΕΙΣ

Συνάψεις

Υποδοχείς.

Υποδοχείς.

Συνδεμένοι με διαύλους ιόντων.– Διεγερτικός νβδ διάνοιξη διαύλων κατιόντων

αποπόλωση.– Ανασταλτικός νδβ διάνοιξη διαύλων χλωρίου

υπερπόλωση Υποδοχείς τυροσινικής κινάσης.

– Αποτελούνται από ένα εξωκυττάριο τμήμα, ένα διαμεμβρανικό κι ένα ενδοκυττάριο.

– Συνδέονται με τροφικούς παράγοντες (NGF, BDNF) και το ενδοκυττάριο τμήμα τους φωσφορυλιώνεται ξεκινώντας μια αλληλουχία που καταλήγει στην αλλαγή της γονιδιακής έκφρασης.

Πυρηνικοί υποδοχείς.– Είναι κυτταροπλασματικοί υποδοχείς που συνδέονται με

στεροειδείς και άλλες ορμόνες που διαπερνούν την κυτταρική μεμβράνη.

– Το σύμπλεγμα ορμόνη/υποδοχέας, συνδέεται στον πυρήνα με ειδικές περιοχές του DNA (Hormone Responsive Elements – HREs) τροποποιώντας την γονιδιακή έκφραση.

Υποδοχείς.

Οι ΣΥΝΔΕΜΕΝΟΙ ΜΕ G-ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ: έχουν χαρακτηριστική δομή.

Σχηματίζουν 7 διαμεμβρανικά loops.

Υποδοχείς (συνδεμένοι με G-π)

Οι G-π ανήκουν στην οικογένεια της τριΡ γουανοσίνης. Αποτελούνται από 3 υπομονάδες α-β-γ. Στην «α» συνδέεται ένα μόριο GDP.

Σύνδεση νβδ διάσπαση G-π σε «α+GTP» και «β+γ» το «α+GTP» ενεργοποιεί ή αναστέλλει άλλα μόρια Αποδίδει μια Ρ ομάδα ανασύσταση G-π (α+β+γ).

Οι «α» διακρίνονται σε: “S” (ενεργοποίηση αδενυλακυκλάσης), “I” (αναστολή αδενυλκυκλάσης) και “O” (ενεργοποίηση φωσφοϊνοσιτόλης)

Σύστημα β’ αγγελιοφόρων

Κυκλικά νουκλεοτίδια.– cAMP (από ΑΜΡ μέσω αδενυλκυκλάσης → σύνδεση με πρωτεΐνη

CREBP → παράγοντας μεταγραφής → σύνθεση νδβ, μνήμη, μάθηση) / cGMP

Ασβέστιο.– Είτε από εξωκυττάριο περιβ. είτε από ενδοκυτ. Αποθήκες μέσω

ΙΡ3. Είτε ενεργοποιεί πρωτεΐνες (καλμοδουλίνη) είτε ασκεί βιολογικές δράσεις (τοξική κυτταρική βλάβη)

Μεταβολίτες Φωσφοϊνοσιτόλης.– Μέσω φωσφολιπάσης C προκύπτουν η ΙΡ3 (απελευθέρωση Ca) και η

DAG (ενεργοποίηση πρωτεϊνικών κινασών) Εικοσανοειδή. Αέρια.

Η ακολουθία της διέγερσης ενός υποδοχέα.

Σύνδεση νευροδιαβιβαστή με τον υποδοχέα. Ενεργοποίηση του υποδοχέα. Ενεργοποίηση (ή απενεργοποίηση) δεύτερου

αγγελιοφόρου. Ενεργοποίηση (ή απενεργοποίηση) πρωτεϊνικών

κινασών (ενζύμων δηλαδή που θα αλλάξουν το «σχήμα» αλλά και την λειτουργία ενδοκυττάριων πρωτεϊνών).

Αλλαγή της γονιδιακής έκφρασης.

Νευροδιαβιβαστές - Κριτήρια

Το μόριο συντίθεται στον νευρώνα. Το μόριο απελευθερώνεται μετά από αποπόλωση του

προσυναπτικού νευρώνα σε επαρκή ποσότητα μέσα στη συναπτική σχισμή.

Όταν χορηγηθεί εξωγενώς, το μόριο έχει δράση παρόμοια με αυτή του ενδογενούς.

Στη συναπτική σχισμή ή στον προσυναπτικό νευρώνα υπάρχει μηχανισμός για την αδρανοποίηση ή την ανακύκλωση του νευροδιβιβαστή.

Νευροδιαβιβαστές - Ταξινόμηση

Βιογενείς Αμίνες.– Ντοπαμίνη, Επινεφρίνη, Νορεπινεφρίνη, Σεροτονίνη,

Ισταμίνη, Ακετυλχολίνη. Αμινοξέα.

– Γλουταμινικό, GABA, Γλυκίνη. Πεπτίδια.

– Ενδογενή Οπιοειδή, Ουσία Ρ, Σωματοστατίνη, Χολοκυστοκινίνη.

Νουκλεοτίδια.– Αδενοσίνη και ΑΤΡ

Εικοσανοειδή. – Πρασταγλανδίνες, Προστακυκλίνες, Λευκοτριένια,

Θρομβεξάνες. Ανανδαμίδες.

– Ουσίες που συνδέονται με τους υποδοχείς κανναβινοειδών.

ΑΡΧΕΣ ΝΕΥΡΟΧΗΜΕΙΑΣ ΙΙ

ΟΙ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ ΚΑΙ Η ΨΥΧΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΤΟΥΣ ΣΗΜΑΣΙΑ

ΒΙΟΓΕΝΕΙΣ ΑΜΙΝΕΣ

Ντοπαμίνη, Επινεφρίνη, Νορεπινεφρίνη (ΝΑ): σύνθεση μέσω της οδού των κατεχολαμινών.

Ακετυλχολίνη, Σεροτονίνη (5ΗΤ), Ισταμίνη (Η): προέρχονται από διαφορετικές πρόδρομες ουσίες.

Συντίθενται σε πυρήνες νευρώνων των οποίων οι νευράξονες προβάλλουν διάχυτα στον εγκέφαλο.

Εμπλέκονται στην ψυχοπαθολογία: σχιζοφρένειας και άλλων ψυχωτικών διαταραχών, διαταραχών της διάθεσης και αγχωδών διαταραχών.

ΑΜΙΝΟΞΕΑ

ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΙΚΟ ΟΞΥ Γ-ΑΜΙΝΟΒΟΥΤΥΡΙΚΟ ΟΞΥ (GABA)

ΓΛΥΚΙΝΗ

Αμινοξέα: Γενικά

Το γλουταμικό είναι ο κυριότερος ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟΣ νευροδιαβιβαστής στο ΚΝΣ.– Η εγχάραξη μνημών και η μάθηση βασόζονται στο

γλουταμικό.– Παίζει ρόλο στην ψυχοπαθολογία μέσω και της

νευροτοξικότητας και άρα του πρώιμου κυτταρικού θανάτου.

– Εμπλέκεται στις διαταραχές διάθεσης και στη σχιζοφρένεια.

– Φιλόδοξος στόχος για την Φαρμακοβιομηχανία. Το GABA είναι ο κύριος ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΟΣ

νευροδιαβιβαστής.– Οι υποδοχείς του είναι το σημείο δράσης των

βενζοδιαζεπινών.

ΑΛΛΟΙ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ

ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΟΠΙΟΕΙΔΗ

ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΟΠΙΟΕΙΔΗ

Απομονώθηκαν στα μέσα της δεκαετίας του ’70. Εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, δυνορφίνες και

ενδομορφίνες. Ρύθμιση stress, πόνου και διάθεσης. Υποδοχείς: μ, κ και δ. Η νευροδιαβιβαστική τους δράση αναγνωρίστηκε

στον ιππόκαμπο: συντελούν στη συνειρμική μάθηση και μέσω αυτών στις εξαρτήσεις.

Οι ελπίδες για φάρμακα κατά των εξαρτήσεων στρέφονται στη μελέτη των ενδομορφινών και των ιδιαίτερων δράσεων τους.

Γενικές Αρχές Φαρμακολογίας

Φαρμακοκινητική – ΦαρμακοδυναμικήΕνδείξεις

Κλινικός & Παρακλινικός έλεγχοςΑδροί χειρισμοί

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Φαρμακοκινητική

Είναι μια μαθηματική περιγραφή των μεταβολών συγκέντρωσης (C) του φαρμάκου ως προς το χρόνο.

Ορισμοί:– Απορρόφηση– Πρώτο πέρασμα (first-pass effect): μεταβολισμός του

φαρμάκου αμέσως μετά την απορρόφηση του από το έντερο, πριν φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία.

– Βιοδιαθεσιμότητα: το ποσοστό του χορηγούμενου φαρμάκου που φτάνει στη συστηματική κυκλοφορία.

– Μεταβολισμός– Όγκος κατανομής (Vd)– Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax)– Tmax– Κάθαρση (CL): όγκος πλάσματος που καθαρίζεται από φ στη μονάδα χρ.

– Χρόνος Ημίσειας Ζωής: t1/2= 0.693 x Vd/CL– Κατάσταση σταθερής συγκέντρωσης: = t1/2 x 4

Φαρμακοκινητική στα παιδιά.

Ιδιαιτερότητες στα παιδιά και στους εφήβους:– Μεγαλύτερο ποσοστό ηπατικού & νεφρικού

ιστού/ μέγεθος σώματος– Λιγότερος λιπώδης ιστός, περισσότερο νερό

και λιγότερες αλβουμίνες πλάσματος.– Τα ισοένζυμα CYP450 ωριμάζουν ταχύτατα

(το 2D6 μέσα στον πρώτο μήνα 20πλασιάζεται).– Πολυμορφισμός του CYP2D6 (υπολειτουργία

στο 7-10% λευκής φυλής – θάνατος 9-χρονου από φλουοξετίνη, Sallee et al. 2000). Γενετικός προσδιορισμός 2D6 μόνο σε ιδιαίτερες περιπτώσεις.

– Φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ φύλων στην εφηβεία.

Φαρμακοκινητική

Διαφορά Φαρμακοκινητική Παράδειγμα

Μικρότερο μέγεθος σώματος

▼Vd ▲Cmax 20mg Φλουοξετίνης: 2πλάσια επίπεδα στα παιδιά.

Περισσότερο ηπατικό παρέγχυμα

▲μεταβολισμός ▲ αποτέλεσμα πρώτου

περάσματος ▼ βιοδιαθεσιμότητα

▲ μεταβολισμός ▼t1/2

T1/2 βουπροπιόνης στα παιδιά= 12h και στους ενήλικες= 21h.

Νερό και Λιπώδης ιστός

▼ συσσώρευση φαρμάκου ▲ αποβολή

Περισσότερο νεφρικό παρέγχυμα

▲ αυξημένη ικανότητα κάθαρσης ταχύτερη

αποβολή φ ▼ Tmax ▼ t1/2

T1/2 Λιθίου 18+ 7h στα παιδιά vs 22 +8h στους ενήλικες

Φαρμακοδυναμική

Είναι η περιγραφή του μηχανισμού δράσης του φαρμάκου. Ο βασικός νευροχημικός μηχανισμός της δράσης των

φαρμάκων κοινός σε όλες τις ηλικίες. Η πυκνότητα των υποδοχέων είναι μέγιστη στα

προσχολικά χρόνια και στην εφηβεία φτάνει στα επίπεδα της ενήλικης ζωής.

Πιθανώς έτσι ερμηνεύονται:– Έλλειψη αποτελεσματικότητας ΤΚΑ– Αμφεταμίνες: πιο συχνή η ευφορία στους ενήλικες.– Αντιψυχωτικά: οξείες δυστονικές αντιδράσεις.

Γενικές Ενδείξεις

Σχιζοφρένεια με έναρξη στην παιδική ηλικία και στην εφηβεία

Αυτιστική διαταραχή και άλλες αναπτυξιακές διαταραχές.

ADHD Διαταραχές συμπεριφοράς και επιθετικότητα. Διαταραχές Τικ. Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, Διαταραχή

Πανικού, Διαταραχή Άγχους Αποχωρισμού Διαταραχές του ύπνου. Δχες Διάθεσης: Μ. Κατάθλιψη, Διπολική διαταραχή Διαταραχές σε γενικές ιατρικές υπηρεσίες:

σωματόμορφες, δχες πρόσληψης τροφής, ύπνου, απέκκρισης.

Εκτίμηση αποτελεσματικότητας

Μεθοδολογικές δυσκολίες Η αποτελεσματικότητα προκύπτει από: τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες

μελέτες. Ιδιαίτερο χαρακτηριστικό: οι πληροφορίες συχνά αντλούνται και από

φροντιστές και δασκάλους. Η χρήση διαφορετικής μεθοδολογίας επηρεάζει τα αποτελέσματα των

μελετών (φλουοξετίνη vs SSRIs). Συχνά η αποτελεσματικότητα (στις μελέτες) εκφράζεται:

– Στατιστική σημαντικότητα αποτελέσματος:. Στην ουσία εκφράζει το πόσες πιθανότητες υπάρχουν ώστε να επαναληφθεί τυχαία το αποτέλεσμα της μελέτης (πχ p<0.05= <5% πιθανότητες να επαναληφθεί τυχαία το ίδιο αποτέλεσμα.

– Number needed to treat (NNT): =πόσοι ασθενείς πρέπει να λάβουν το ενεργό φ ώστε να θεραπευτεί μ’ αυτό ένας περισσότερος απ’ ότι στην ομάδα ελέγχου. (π.χ ΝΝΤ=3, 3 ασθενείς πρέπει να λάβουν φάρμακο ώστε να θεραπευτεί ένας περισσότερος απ’ ότι στην ομάδα ελέγχου). Όσο μικρότερος ΝΝΤ τόσο πιο αποτελεσματικό το φάρμακο.

– Effect size (μέγεθος αποτελέσματος)

Αποτελεσματικότητα.

Η λήψη της αγωγής ακόμη και το αποτέλεσμα της εξαρτάται από τη στάση γονιών – φροντιστών και τη σχέση με τον ασθενή.

Γονικές συμπεριφορές: άγχος, αμφιβολία και ανταγωνισμός επηρεάζουν τη συμμόρφωση.

Συχνότερα, γίνεται χρήση φαρμάκων “off label” λόγω έλλειψης σχετικών ενδείξεων.

Απαιτείται ενημέρωση και συναίνεση των γονιών. Είναι χρήσιμη η τήρηση γραπτού αρχείου σχετικά με

την ενημέρωση των γονιών.

Κλινικός και παρακλινικός έλεγχος

Γενικό ιατρικό ιστορικό και Φυσική εξέταση. Προηγούμενες αγωγές, στις δόσεις και στη χρονική διάρκεια των

δοκιμών. Πίεση, σφύξεις και σωματικό βάρος. Νευρολογική εκτίμηση, καθορισμός του αναπτυξιακού

σταδίου, μελέτη της αδρής και λεπτής κινητικότητας, της λειτουργίας των κρανιακών νεύρων, της αισθητικότητας, της ισορροπίας και του βαδίσματος.

Καταγράφονται οι κινητικές ιδιομορφίες και αντικειμενικοποιούνται με τη βοήθεια μιας σχετικής κλίμακας (π.χ AIMS).

Αιματολογικός, βιοχημικός έλεγχος, μεταβολικό screening και έλεγχος ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας.

Απεικόνιση (MRI)

Αδροί ψυχοαφαρμακολογικοί χειρισμοί

Γενικά (πλην επειγουσών περ.): έναρξη με χαμηλή δόση, μικρές αυξήσεις, σε τακτά διαστήματα μέχρι: είσοδος στο θεραπευτικό εύρος, σε θεραπευτικά επίπεδα, εμφάνιση θεραπευτικού αποτελέσματος ή εμφάνιση ΑΕ.

Φάσεις φ/θεραπείας: οξεία φάση (εβδομάδες), φάση συνέχισης αγωγής (μήνες) και συντήρηση (μήνες-χρόνος).

Περίοδος δοκιμής (> από ενήλικες): καθορισμένη. Δεν έχει νόημα η υπέρβαση της.

Κριτήριο διακοπής επιτυχημένης φ/θεραπείας: οι κίνδυνοι από την υποκείμενη νόσο.

Παρενέργειες.

Τα παιδιά κινδυνεύουν εξίσου από τις ΑΕ των ενηλίκων.

Μεγαλύτερη ευαισθησία σε μερικές (πχ μεταβολικές, ΕΠΣ)

Δυσκολία πρόληψης μέσω ελέγχου της δόσης λόγω φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών διαφορών από τους ενήλικες.

Η ευαισθησία των εφήβων στις υφιστάμενες σωματικές αλλαγές μπορεί να επηρεάσει τη συμμόρφωση.

Επιθυμητά:– Χαμηλή δόση έναρξης και βραδεία τιτλοποίηση.– Μονοθεραπεία vs Πολυφαρμακίας.– Η χαμηλότερη, δυνατή, δόση συντήρησης.

ΑΝΤΙΨΥΧΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Ι

Κλασικά (Πρώτης Γενιάς) ΑντιψυχωτικάΜηχανισμός Δράσης Άτυπων

Αντιψυχωτικών

Αντιψυχωτικά φάρμακα.

1952 1958 1975 1989 1993 1997 2002 20080

2

4

6

8

10

12

SGA

FGA

SGA

FGAΣύνθεση Κλοζαπίνης

Απόσυρση Κλοζαπίνης

FDA έγκριση Κλοζαπίνης

Κλασικά (Πρώτης Γενιάς) Αντιψυχωτικά

FGAs

Υψηλής Ισχύος (πχ Αλοπεριδόλη)

Χαμηλής Ισχύος(πχ. Χλωροπρομαζίνη)

↑ Ντοπαμινεργική δράση↑ ΕΠΣ, PRL, Αρνητικά

↓ Ντοπαμινεργική Δράση↓ ΕΠΣ, ↑ Αντιχολινεργικές ΑΕ

Καταστολή

Ανεπιθύμητες Ενέργειες.

Εξωπυραμιδικά Συμπτώματα (ΕΠΣ) Γνωστικές Ανεπιθύμητες Ενέργειες Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (ΚΝΣ) Καρδιολογικές ΑΕ Συμπτώματα από το Γαστρεντερικό Συμπτώματα από το Ουρογεννητικό Αιματολογικές ΑΕ Δερματολογικές ΑΕ

Ανεπιθύμητες ενέργειες FGAs

Εξωπυραμιδικά Συμπτώματα

Ανταγωνισμός D2 στη μελανοραβδωτή οδό (κατάληψη D2>78-80%, Kapur, Am J Psychiatry, 1999).

Άμεσες: – Φαρμακοεπαγόμενος Παρκινσονισμός: 15%,

δοσοεξαρτώμενος.– Οξεία Δυστονία: 10%, νέοι ασθενείς, μαζική

rebound δράση DA στο ραβδωτό σώμα. – Ακαθησία.

Απώτερες: – Όψιμη Δυσκινησία: 5%, προς άνω ρύθμιση D2– Όψιμη Δυστονία.

Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο

Μέσα σε ώρες ή ημέρες από την έναρξη των Αντιψυχωτικών (πιο συχνά υψηλής ισχύος)

Κλινικά:– Υπερπυρεξία– Μυϊκή Δυσκαμψία.– Αστάθεια Αυτόνομου ΝΑ

Εργαστηριακά:– ↑↑ CPK, ↑ Λευκών, ↑ Ηπατικών Ενζύμων– Μυοσφαιρινουρία, Μυοσφαιριναιμία

Επίπτωση 0.02-2% - Θνητότητα: 20-30%

Καρδιολογικές ΑΕ

Αντι – α1 δράση: ορθοστατική υπόταση & αντανακλαστικά ταχυκαρδία.– Από χαμηλής ισχύος, κυρίως– Αναπτύσσεται ανοχή

Παράταση QTc– Από χαμηλής ισχύος.– Απόσυρση Θειοριδαζίνης (Melleril)

Μικρός κίνδυνος πρόκλησης Torsades de Pointes

Άλλες ΑΕ

ΑΕ από Γαστρεντερικό:– Ξηροστομία, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα (παραλυτικός

ειλεός)– Χολοστατικός ίκτερος (χλωροπρομαζίνη)– Αύξηση του ΣΒ (λόγω αντι-Η1 δράσης)

ΑΕ από Ουρογεννητικό:– Κατακράτηση ούρων λόγω αντι-Μ1 δράσης.– Αύξηση PRL

Αιματολογικές ΑΕ:– Χαμηλής ισχύος: παροδική λευκοπενία.– Σπάνια (1:500.000) ακοκκιοκυτταραιμία.

Δερματολογικές ΑΕ:– Εξανθήματα εξ υπερευαισθησίας– Φωτοευαισθησία και Ηλιακά Εγκαύματα.

Ενδείξεις-Σχιζοφρένεια (κα Ψυχωτικές Δχες).

Μελέτη Αγωγή Δόση (mg/d)

Ν Ηλικία Σχεδιασμός

Κριτήρια

Response rate

Engelhartd(1973)

FluphenazineHaloperidol

1010

15 10 RDB CGI 93%87%

Pool(1976)

LoxapineHaloperidol

Placebo

9010

262524

15 RDB CGI 88%72%38%

Versiani (1977)

LoxapineHaloperidol

708

2525

16 RDB CGI 64%60%

Realmuto(1984)

ThiothixeneThioridazine

0.26/kg2.57/kg

138

15 RSB CGI 54%63%

Spencer* (1992)

Haloperidol Placebo

8.8 mg 12 9 RDBCrossover

C.J 75%

RDB: Randomized Double Blind, CGI: Clinical Global Impressions, RSB: Randomized Single Blind

* optimal dose: 0.5-3.5 mg/d

Αποτελέσματα από CATIE: Ανανέωση ενδιαφέροντος για κλασικά σε χαμηλή δόση

Άλλες ενδείξεις

Σύνδρομο Tourette– Πιμοζίδη και Αλοπεριδόλη σε RCT (Ross et al. 1978, Shapiro

et al. 1984) ανώτερες του placebo. – RCTs Πιμοζίδης vs Αλοπεριδόλης: Shapiro (1989) Αλοπεριδόλη > Πιμοζίδη, Sallee (1997)

Πιμοζίδη καλυτερα ανεκτή.– Δόσεις: Αλοπεριδόλη (1-4mg) & Πιμοζίδη (2-6mg) (King et

al, 2003) Αυτιστική Διαταραχή

– L.A. Anderson et al. 1989: N=45, 2-7 ετών, Αλοπεριδόλη > PLC

Επιθετικότητα & Δχες Συμπεριφοράς– Campbell et al: (5.2-12.9 ετών) σε παιδιά με ανθιστάμενη

στην αγωγή διαταραχή.– Aman et a: σε παιδιά με επιθετικότητα και νοημοσύνη κάτω

του μέσου όρου.– Δόση: 0.5-10 mg/d

Δεύτερης γενιάς αντιψυχωτικά

Μηχανισμός Δράσης

Δεύτερης Γενιάς Αντιψυχωτικά

Κλοζαπίνη (Leponex) Ρισπεριδόνη (Risperdal, Risperdal Consta & Generics) Ολανζαπίνη (Zyprexa, Zypadhera & Generics) Κουετιαπίνη (Seroquel, Seroquel XR & Generics) Ζιπραζιδόνη (Geodon) Αμισουλπρίδη (Solian & Generics) Αριπιπραζόλη (Abilify) Σερτινδόλη (Serdolect) Παλιπεριδόνη (Invega, Xeplion) Ασεναπίνη (Sycrest) Λουρασιδόνη

Συγγένεια προς τους Υποδοχείς

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

ΚΛΟ

ΖΑΠΙΝ

Η

ΡΙΣΠ

ΕΡΙΔ

ΟΝ

Η

ΟΛΑ

ΝΖΑ

ΠΙΝ

Η

ΑΜ

ΙΣΟ

ΥΛΠΡΙ

ΔΗ

ΚΟ

ΥΕΤ

ΙΑΠΙΝ

Η

ΖΙΠΡΑ

ΖΙΔ

ΟΝ

Η

ΑΡΙ

ΠΙΠ

ΡΑΖΟ

ΛΗ

D2

D3

5HT2A

α1

H1

M1

Συγγένεια προς τους Υποδοχείς D2

ΚΛ

ΟΖ

ΑΠ

ΙΝΗ

ΡΙΣ

ΠΕ

ΡΙΔ

ΟΝ

Η

ΟΛ

ΑΝ

ΖΑ

ΠΙΝ

Η

ΑΜ

ΙΣΟ

ΥΛ

ΠΡΙ

ΔΗ

ΚΟ

ΥΕ

ΤΙΑ

ΠΙΝ

Η

ΖΙΠ

ΡΑΖ

ΙΔΟ

ΝΗ

ΑΡΙ

ΠΙΠ

ΡΑΖ

ΟΛ

Η

«θεραπευτικό παράθυρο» - Μελέτες ΡΕΤ

Κατάληψη D2 >65% αναγκαία για αντιψυχωτικό αποτέλεσμα, ανεξαρτήτως τύπου φαρμάκου1.

Κατάληψη D2 >80%: ΕΠΣ και >72% υπερPRL2

Κατάληψη 60-70%: Βέλτιστη ικανοποίηση ασθενή3. Εκλεκτικότητα SGA: τείνουν να συνδέονται με D2 που

εντοπίζονται σε δομές εκτός ραβδωτού σώματος3. Εκλεκτικότητα SGA: Κλοζαπίνη και Κουετιαπίνη συνδέονται

κυρίως με DA νευρώνες της περιοχής Α10 (κοιλιακή μοίρα της καλύπτρας) και όχι με Α9 (μέλαινα ουσία)4.

ΕΠΣ: ΕΞΩΠΥΡΑΜΙΔΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ, υπερPRL: ΥΠΕΡΠΡΟΛΑΚΤΙΝΑΙΜΙΑ, SGA: SECOND GENERATION ANTIPSYCHOTICS

1. Κapur et al. Am J Psychiatry 2000;157: 514-520, 2. Pani et al. Eur Psychiatry 2007;22: 267-275, 3. de Haan et al. Am J Psychiatry 2003; 160(2): 303-309, 4. Schatzberg & Nemeroff. Textbook of Psychopharmacology. 2004

Κατάληψη D2 στο ραβδωτό σώμα και κλινικό αποτέλεσμα.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1,00 1,40 2,00 2,40 3,00 4,00 5,00

Συγκέντρωση στο πλάσμα

Ποσ

οσ

τό %

κατά

ληψ

ης τω

ν D

2

1. Κapur et al. Am J Psychiatry 2000;157: 514-520

Απουσία κλινικού αποτελέσματος

Εμφάνιση ΕΠΣ

Συγγένεια για τους D2

Αποσύνδεση από τους υποδοχείς.

Συγγένεια με τους D2

Χαμηλή συγγένεια / ταχεία αποσύνδεση

Υψηλή συγγένεια / βραδεία αποσύνδεση

Αντιδρούν περισσότερο στις αλλαγές ενδογενούς

ντοπαμίνης

Αντιδρούν λιγότερο στις αλλαγές ενδογενούς

ντοπαμίνης

Λιγότερο πιθανή πρόκληση ΕΠΣ

Περισσότερο πιθανή πρόκληση ΕΠΣ

Pani et al. Eur Psychiatry 2007;22: 267-275

Ταχύτητα αποσύνδεσης από τους D2

Ουσίες με χαμηλή Koff

– Αμισουλπρίδη, 42’’– Αριπιπραζόλη, 52’’– Κλοζαπίνη, 15’’– Κουετιαπίνη , 16’’– Παλιπεριδόνη, 60’’

Ουσίες με υψηλή Koff:– Χλωροπρομαζίνη, 30’– Αλοπεριδόλη. 38’ – Ολανζαπίνη, 17’ – Ρισπεριδόνη, 27’

Χρόνος για την αποδέσμευση του 50% της συγκέντρωσης του φαρμάκου από κλωνοποιημένους D2 υποδοχείς

Seeman. Am J Psychiatry. 2005; 162:1984-1985

Συγγένεια με τους D2: περιορισμοί.

Ολανζαπίνη, Ρισπεριδόνη, Ζιπραζιδόνη: ↓ ποσοστό πρόκλησης ΕΠΣ, παρά την βραδεία αποδέσμευση.

Χαμηλή D2-συγγένεια και ταχεία αποσύνδεση → μειωμένη ικανότητα για πρόληψη υποτροπών;

Pani et al. Eur Psychiatry 2007;22: 267-275

Old vs New: weighing the evidence between the First & Second generation

antipsychoticsDavis J, Chen N. European Psychiatry 2005; 20:7-14

-0,1

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

Κλοζαπίνη

Αμισουλπρίδη

Ρισπεριδόνη

Ολανζαπίνη

Σερτινδόλη

Αριπιπραζόλη

Κουετιαπίνη

Ζιπραζιδόνη

SG

AFG

A

Δεύτερης Γενιάς Αντιψυχωτικά (ΙΙ)

Προσυναπτικός νευρώνας

Κυστίδια

Μετασυναπτικός νευρώνας

Μεσοφλοιώδηςοδός

Βασικά γάγγλια

Φυματοχωανική οδός Καλύπτρα

Μεσομεταιχμιακήοδός

Μελαινοραβδωτήοδός

Υποθάλαμος

Conley & Kelly, 2003

Ντοπαμινεργικά μονοπάτια

Μέλαινα ουσία

Υπόφυση

Θεραπευτικός μηχανισμός δράσης: terra incognita…

Ανταγωνισμός D2

Ανταγωνισμός 5-ΗΤ2Α

Επίδραση σε άλλες κατηγορίες υποδοχέων «Γεωγραφική» επίδραση στο ΚΝΣ Επίδραση στο γλουταμινική διαβίβαση

Schatzberg 2004

Κλοζαπίνη: παρενέργειες (Ι) Ακοκκιοκυτταραιμία:

συχνότητα: 1% στους 6 μήνες σταδιακή πτώση WBC ανάρρωση σε 14 – 24 ημέρες

με WBC < 3000 επανέναρξη με WBC < 1000 διακοπή

αντιμετώπιση υποστηρικτική, αυξητικός παράγοντας λευκών

Καρδιολογικές: – ταχυκαρδία (αντι Μ1) – ορθοστατική υπόταση (αντι α1) – μυοκαρδίτιδα, μυοκαρδιοπάθεια – προσοχή: ήπια αρχικά συμπτώματα, ταχυκαρδία,

εύκολη κόπωση και επίμονη υπόταση.– Novartis (2002): 213 μυοκαρδίτιδες, 178

μυοκαρδιοπάθειες, 50% κατέληξαν.

Schatzberg 2004

Κλοζαπίνη: παρενέργειες (ΙΙ)

Μεταβολικές: – αύξηση ΣΒ (64% το πρώτο εξάμηνο σε εφήβους) – αντίσταση στην ινσουλίνη – μεταβολικό σύνδρομο – σακχαρώδης διαβήτης – Δυσλιπιδαιμία.

Επιληπτικές κρίσεις: – Συχνότητα: 5 – 10% – Συχνότερα: δόση > 600 mg/ημέρα, με γρήγορη

τιτλοποίηση – Επίπτωση: 0,7% ανά 100 mg – αντιμετώπιση βαλπροϊκό, γκαμπαπεντίνη, τοπιραμάτη

Οι Diebold et al (1998) κατέδειξαν ότι η αύξηση του επιπέδου των

τριγλυκεριδίων αυξάνει τη διαπερατότητα της κυτταρικής

μεμβράνης των νευρώνων που με τη σειρά της αυξάνει την επαναπρόσληψη

της σεροτονίνης και μειώνει την μετασυναπτική σεροτονεργική

δραστηριότητα.

Κλοζαπίνη: παρενέργειες (ΙΙΙ)

Καταστολή: μηχανισμός αντί Η1

Σιελόρροια: μηχανισμός αντί Μ4 συχνότητα 50%

Δυσκοιλιότητα: μηχανισμός αντί Μ1

Ασυμπτωματική τρανσαμινασαιμία: συχνότητα 30 – 50%

Schatzberg 2004

Δεν υπάρχει ομοφωνία στην αιτιολογία, ούτε και στη

θεραπευτική αντιμετώπιση.

Κλοζαπίνη: χειρισμοί

Λήψη ατομικού και κληρονομικού καρδιολογικού ιστορικού

ΗΚΓ, ΗΕΓ Ανίχνευση – παρακολούθηση μεταβολικού προφίλ Γενική αίματος: εβδομαδιαία για 18 εβδομάδες και

ακολούθως ανά μήνα, εκτός από έκτακτες περιπτώσεις.

Τιτλοποίηση: αύξηση 25 mg κάθε 2 ημέρες έως τα 100 mg, ακολούθως ανά 50mg κάθε 2 μέρες, έως τα 450-500mg.

Schatzberg 2004

Ρισπεριδόνη: παρενέργειες

Ζάλη, κεφαλαλγία Δοσοεξαρτώμενες:

– καταστολή, – ορθοστατική υπόταση, – κόπωση, ταχυκαρδία, – αύξηση ΣΒ, – ΕΠΣ, – σεξουαλικές διαταραχές, – υπεπρολακτιναιμία

Αύξηση κινδύνου για ΑΕΕ: αφορά ασθενείς 3ης ηλικίας με ιστορικό αγγειοπάθειας.

Schatzberg 2004

• σε δόσεις 2-6mg/d η Ρ δεν διαφέρει από το εικονικό φάρμακο

• στα 12 mg/d προκαλούσε λιγότερα ΕΠΣ από την αλοπεριδόλη στα 10mg/d. (Peuskens et al)

Παλιπεριδόνη (9-ΟΗ-Ρισπεριδόνη)

Ενεργός μεταβολίτης της ρισπεριδόνης που προκύπτει από τον προ-συστηματικό μεταβολισμό της στο ήπαρ.

Δεν επηρεάζεται από ηπατικές αλληλεπιδράσεις. Περιέχεται σε ειδική κάψουλα OROS® Push-Pull™ που

επιτρέπει ελεγχόμενη αποδέσμευση όλο το 24ωρο. Δοσολογικό σχήμα: 3-12 mg μια φορά ημερησίως το

πρωί. Βέλτιστη δόση 6mg

Ολανζαπίνη: παρενέργειες (Ι)

Αύξηση ΣΒ > 7%: – συχνότητα: 30 – 50% των ασθενών – συχνότερα : λεπτοί με καλή ανταπόκριση – συχνότερα: παιδιά και έφηβοι – Sikich, 2004: Αύξηση ΣΒ: Ola = 7.1 kg – Ris = 4.9 Kg, Halo = 3.7

Kg– Findling, 2003: Αύξηση ΣΒ, 1 kg/εβδομάδα αγωγής.

Μεταβολικές διαταραχές: – Υπεργλυκαιμία, υπερλιπιδαιμία , υπερτριγλυκεριδαιμία

– Δυσανεξία στη γλυκόζη, αντίσταση στην ινσουλίνη,

Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου ΙΙ (μη αναστρέψιμη ΑΕ)

ΕΠΣ: αυξάνει η πιθανότητα εμφάνισης τους όσο αυξάνει η δόση. – Συνηθέστερα ακαθησία και σε δόσεις >20mg 2παθής

παρκινσονισμός. Αντιχολινεργική δράση: επίδραση σε γνωστικές λειτουργίες;

Schatzberg 2004

Ολανζαπίνη: παρενέργειες (ΙΙ)

Τρανσαμινασαιμία: εξετάσεις ανά 3μηνο Καταστολή – υπνηλία: μηχανισμός αντί Η1 δράση

Ζάλη, υπόταση: μηχανισμός αντί α1 Ασυνήθεις:

– κεφαλαλγία – δυσκοιλιότητα – σεξουαλικές διαταραχές – υπερπρολακτιναιμία

Schatzberg 2004

Ολανζαπίνη: αλληλεπιδράσεις (1A2)

Με φλουβοξαμίνη: επιπέδων ολανζαπίνης Με σιπροφλοξασίνη: επιπέδων ολανζαπίνης Με καρβαμαζεπίνη: επιπέδων ολανζαπίνης Με κάπνισμα: επιπέδων ολανζαπίνης

Schatzberg 2004

Κουετιαπίνη

1. Bymaster et al. 1996 2. Schotte et al. 1996 3. Lawler et al. 1999 4. Corbett et al. 1997

D1

D4.2

D2

5-HT2A

5-HT2C

5-HT1A

5-HT6

1

2

Musc

H1

5ΗΤ2/D2 > 1 Μερικός αγωνισμός 5ΗΤ1Α Χαλαρή δέσμευση D2

Κουετιαπίνη: παρενέργειες

Ζάλη, υπνηλία, υπόταση: συχνό πρόβλημα που σε κάποιες περιπτώσεις δεν γίνεται ανεκτό. μηχανισμός αντί α1

Υπνηλία, αύξηση ΣΒ μηχανισμός αντί Η1

Ξηροστομία, δυσκοιλιότητα μηχανισμός αντί Μ1 Αναστρέψιμη ήπια τρανσαμινασαιμία (6%)

Schatzberg 2004

Κουετιαπίνη: αλληλεπιδράσεις (3Α4)

Με ερυθρομυκίνη: επιπέδων κουετιαπίνης Με καρβαμαζεπίνη, φαινυντοΐνη: επιπέδων

κουετιαπίνης

Schatzberg 2004

Ζιπρασιδόνη: μηχανισμός δράσης

1. Bymaster et al. 1996 2. Schotte et al. 1996 3. Lawler et al. 1999 4. Corbett et al. 1997

D1

D4.2

D2

5-HT2A

5-HT2C

5-HT1A

5-HT6

1

2

Musc

H1

5-ΗΤ2Α/D2 >>1Ισχυρός ανταγωνισμός 1D, 2C Αγωνισμός 1Α Ασθενώς α, Η1, Μ1 Αναστολή επαναπρόσληψης 5-ΗΤ, ΝΕ

Ζιπρασιδόνη: παρενέργειες

EPS Παράταση QTc διαστήματος Ζάλη, καταστολή, υπόταση: μηχανισμός αντί α1

Ναυτία Ξηροστομία «Ψυχική ακαθισία» και άγχος: εμφάνιση μετά τις

πρώτες εβδομάδες θεραπείας.– Προτείνεται η αύξηση της δόσης κι όχι μείωση όπως θα

ίσχυε σε μια κλασική ακαθησία.

Schatzberg 2004

• Τύπου φάσης-Ι μελέτη με αλοπεριδόλη (15mg), ολανζαπίνη (20mg), κουετιαπίνη (750mg), ρισπεριδόνη (6-8mg), θειοριδαζίνη (300mg) και ζιπραζιδόνη (160mg) στην οποία μετρήθηκε η παράταση του QTc κατά τη στιγμή της μέγιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα

• Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι η Ζ προκαλούσε αύξηση του διαστήματος κατά 9-14 msec από τα άλλα άτυπα αλλά περίπου 14 msec μικρότερη από αυτή της θειοριδαζίνης και πάντως όχι πάνω από 500 msec

Ζιπρασιδόνη: αλληλεπιδράσεις (3Α4)

Με καρβαμαζεπίνη: επιπέδων ζιπρασιδόνης Με κετοκοναζόλη: επιπέδων ζιπρασιδόνης Δεν συγχορηγείται με : πιμοζίδη, θειοριδαζίνη,

κινολόνες Λαμβάνεται απαραιτήτως με τροφή (!) t1/2: 6h

Schatzberg 2004

Αριπιπραζόλη: μηχανισμός δράσης

1. Bymaster et al. 1996 2. Schotte et al. 1996 3. Lawler et al. 1999 4. Corbett et al. 1997

D1

D4.2

D2

5-HT2A

5-HT2C

5-HT1A

5-HT6

1

2

Musc

H1

Ισχυρός μερικός αγωνιστής D2

Ανταγωνιστής 5-ΗΤ2Α, Μερικός αγωνιστής 5-ΗΤ1Α

Αριπιπραζόλη: παρενέργειες

Ζάλη, καταστολή, υπόταση: μηχανισμός αντί α1

Διέγερση, ανησυχία, ναυτία, έμετος: μηχανισμός μερικός αγωνισμός D2

Δυσκοιλιότητα, κεφαλαλγία

Schatzberg 2004

Αριπιπραζόλη: αλληλεπιδράσεις (3Α4, 2D6)

Με κετοκοναζόλη, φλουοξετίνη, φλουβοξαμίνη: επιπέδων αριπιπραζόλης

Με παροξετίνη, ντουλοξετίνη, κινιδίνη: επιπέδων αριπιπραζόλης

Με καρβαμαζεπίνη: επιπέδων αριπιπραζόλης

Schatzberg 2004

Αμισουλπρίδη

DD11

DD22

DD44

55--HTHT2A2A

55--HTHT2c2c

MuscMusc

11--adren.adren.22--adren.adren.HistHist. H. H11

DD11

DD22

DD44

55--HTHT2A2A

55--HTHT2c2c

MuscMusc

11--adren.adren.22--adren.adren.HistHist. H. H11

1. Bymaster et al. 1996 2. Schotte et al. 1996 3. Lawler et al. 1999 4. Corbett et al. 1997

Μετασυναπτικοί D2 στο μεταιχμιακόΠροσυναπτικοί D2,3 στον μετωπιαίοΣε μικρές δόσεις: προσυναπτικοί D2

Αμισουλπρίδη: παρενέργειες

EPS Υπερπρολακτιναιμία: γαλακτόροια,

αμηνόροια Δερματικό εξάνθημα (σαν ακμή)

Schatzberg 2004

Σερτινδόλη: μηχανισμός δράσης

1. Bymaster et al. 1996 2. Schotte et al. 1996 3. Lawler et al. 1999 4. Corbett et al. 1997

DD11

DD22

DD44

55--HTHT2A2A

55--HTHT2c2c

MuscMusc

11--adren.adren.22--adren.adren.HistHist. H. H11

DD11

DD22

DD44

55--HTHT2A2A

55--HTHT2c2c

MuscMusc

11--adren.adren.22--adren.adren.HistHist. H. H11

5-ΗΤ2Α

5-ΗΤ 2C

D2

a1

Σερτινδόλη: παρενέργειες

Παράταση QTc διαστήματος, μείωση κλάσματος εξωθήσεως

Αντενδείκνυται με QTc >450 ms Ρινική συμφόρηση, ζάλη, ξηροστομία

Taminga 2006

Φάρμακο EPS Καταστολή

Αντι Αch Υπόταση

Αμισουλπρίδη

+/- +/- - +/-

Αριπιραζόλη + +/- - ++

Κλοζαπίνη - +++ +++ +++

Ολανζαπίνη +/- +++ ++ ++

Κουετιαπίνη - +++ + ++

Ρισπεριδόνη ++ + - +

Ζιπραζιδόνη + +/- + +

Σερτινδόλη - - +/- +

Άτυπα αντιψυχωτικά: παρενέργειες

Άτυπα αντιψυχωτικά: μεταβολικές παρενέργειες

Φάρμακο ΣΒ Κίδυνος ΣΔ Λιπίδια

Κλοζαπίνη +++ + +

Ολανζαπίνη +++ + +

Ρισπεριδόνη ++ (;) (;)

Κουετιαπίνη ++ (;) (;)

Ζιπρασιδόνη +/- - -

Αριπιπραζόλη +/- - -

Newcomer 2007

Μετ

αβ

ολή

στο

βά

ρο

ς (

lb)

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

Plac

ebo

Πολ

υφαρ

μακί

α

Ολα

νζαπ

ίνη

Κλο

ζαπ

ίνη

Φλο

υφεν

αζίν

η

Μολ

ινδό

λη

Χλω

ροπ

ρομα

ζίνη

Θ

ειορ

ιδαζ

ίνη

Μεσ

οριδ

αζίν

η

Ζιπ

ραζι

δόνη

Αλο

περ

ιδόλ

η

Ρισπ

εριδ

όνη

Αντιψυχωτικά και ΣΒ

Alison et al. 1999

Δοσολογικό σχήμα.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΕΥΡΟΣ ΔΟΣΗΣ(mg) ΣΥΝΗΘΩΣ (mg)

Ρισπεριδόνη 2-16 (1-2/d) 2-6.

Ολανζαπίνη 5-30 (1/d) 10-20

Κουετιαπίνη 400-1200 (2-3/d) 800-1200

Ζιπραζιδόνη 80-240 (2-3/d) 120-240

Αμισουλπρίδη 300-1200 (2/d) 300-800

Σερτινδόλη (*) 4-16 (1/d) 16

Αριπιπραζόλη 10-30 (2/d) 15-20

Κλοζαπίνη (*) 300-900 (2/d) 400-500

(*) όχι πρώτης εκλογής

Αποτελεσματικότητα των SGAs στη Σχιζοφρένεια με πρώιμη έναρξη.Αποτελέσματα από μελέτες ανοιχτής

σχεδίασης

Ρισπεριδόνη:– Zalsman, 2003: 6 εβδομάδων, σε 11 εφήβους, μδ= 3.14

mg/d. Εκτίμηση αποτελεσματικότητας με CGI, BPRS, PANSS.– Armenteros, 1997: 10 έφηβοι, μδ= 6.6 mg/d. Απάντηση

60%. Ολανζαπίνη:

– Αρχικές μελέτες από ΝΙΜΗ, μέτρια αποτελέσματα με 17% βελτίωση στην BPRS, και 6% στα θετικά.

– Findling (2003): καλή απάντηση σε αρνητικά και θετικά συμπτώματα σε εφήβους χωρίς προηγούμενη αγωγή.

Κουετιαπίνη:– Δεν έχει μελετηθεί σε Σχιζοφρένεια με πρώιμη έναρξη, αλλά

έχει 2 θετικές μελέτες σε άλλες ψυχωτικές δχες (πχ McConville, 2003)

Ζιπραζιδόνη:– Δεν έχει μελετηθεί σε Σχιζοφρένεια με πρώιμη έναρξη, αλλά

έχει 1 θετική μελέτη σε παιδιά με διπολική δχη (Barnett, 2003)

Αριπιπραζόλη: – Διπλά τυφλή μελέτη από το ΝΙΜΗ σταμάτησε όταν 2 παιδιά

από την ομάδα Αριπιπραζόλης εμφάνισαν επίμονη έκπτωση στη διανοητική λειτουργία.

Αποτελεσματικότητα των SGAs στη Σχιζοφρένεια με πρώιμη έναρξη.Αποτελέσματα από μελέτες ανοιχτής

σχεδίασης

Είναι τα SGAs πιο αποτελεσματικά από τα FGAs;

Sikich, 2004 Μελέτη 8 εβδομάδων, διπλά-τυφλή 75 παιδιά και έφηβοι με ψυχωτικά συμπτώματα στα πλαίσια

μιας ευρείας γκάμας διαταραχών. ΡΙΣΠΕΡΙΔΟΝΗ Ή ΟΛΑΝΖΑΠΙΝΗ vs ΑΛΟΠΕΡΙΔΟΛΗΣ. Μεταβολή στην BPRS for Children από το αρχικό σημείο:

– Ρισπεριδόνη: - 50%– Ολανζαπίνη: - 44%– Αλοπεριδόλη: - 67%

Παρόμοια αποτελέσματα στην ανοιχτή μελέτη των Gothelf et al, 2003: 43 σχιζοφρενείς έφηβοι, 8 3βδομάδες.– Ρισπεριδόνη, Ολανζαπίνη vs Αλοπεριδόλης: διαφορές μη

σημαντικές διαφορές

n.s

Συμπερασματικά:

Η πρώιμης έναρξης Σχι είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων, αλλά πιο βαριά και δυσίατη.

Αντιψυχωτικά >placebo Μη στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ SGAs &

FGAs. Ανθεκτική Σχι: Κλοζαπίνη.

Τα άτυπα αντιψυχωτικά σε άλλες ενδείξεις.

Διασπαστική συμπεριφορά και επιθετικότητα.

Διπολική διαταραχή.Αυτισμός και άλλες αναπτυξιακές δχες.

Διαταραχές Τικ

Αντικαταθλιπτικά φάρμακα Ι

Τρικυκλικά ΑντικαταθλιπτικάΕκλεκτικοί Αναστολείς Επαναπρόσληψης

Σεροτονίνης – SSRIs (ΕΑΕΣ)

Βιολογικές Θεωρίες για την Κατάθλιψη

Θεωρία των Βιογενών Αμινών. Φάρμακα που αυξάνουν την συναπτική συγκέντρωση

των ΒΑ βελτιώνουν την διάθεση. Αύξηση συναπτικής συγκέντρωσης μέσω:

– Αναστολής Επαναπρόσληψης (ΤΚΑ, SSRIs, SNRIs)– Μείωσης Καταβολισμού (Αναστολείς ΜΑΟ)– Αύξηση απελευθέρωσης (Μιρταζαπίνη).

ΜΑΟ: ΜΑΟΑ και ΜΑΟΒ. Ενδιαφέρον η «Α». Πρώτο ΤΚΑ η Ιμιπραμίνη: αποκλεισμός Reuptake 1

(επαναπρόσληψη ΝΑ και 5-ΗΤ).– ΝΑ: ψυχοκινητικότητα.– 5ΗΤ: συναισθηματική διάθεση.

Βιολογικές Θεωρίες για την Κατάθλιψη

Ομάδες αντικαταθλιπτικών

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (ΤΚΑ) Αναστολείς ΜΑΟ (Α) – (ΑΜΑΟ) – Μοκλοβεμίδη

(Aurorix) SSRIs SNRIs Εκλεκτικοί ανταγωνιστές ΝΑ και 5-ΗΤ Άλλα (πχ Βουπροπιόνη)

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ (ΤΚΑ)

Ιμιπαραμίνη: το πρωτότυπο. Άλλα:

– Χλωριμιπραμίνη, (Anafranil) το πλέον σεροτονεργικό.– Αμιτριπτυλίνη (Saroten)– Νορτριπτυλίνη (Nortrilen) το πλέον νοραδρενεργικό.

Είναι «βρώμικα» φάρμακα:– Συγγένεια με Η1, Μ1, α1, α2

Τmax: 6-8 ώρες. Τ1/2: 10-70 ώρες Μεταβολισμός από CYP450 2D6, ισχυρός

αναστολέας, φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις.

Τρόπος δράσης

ΤΚΑ

Αναστολή 5ΗΤ επαναπρόσληψης

Αναστολή ΝΑ επαναπρόσληψης

Αύξηση 5ΗΤ συναπτικά

Διέγερση 5ΗΤ1Α

Μειωμένη 5ΗΤ έκλυση

Απευαισθητοποίηση 5ΗΤ1Α

Ομαλοποίηση 5ΗΤ έκλυσης

Προς τα κάτω ρύθμιση 5ΗΤ2

Αύξηση ΝΑ συναπτικά

Διέγερση α2

Μειωμένη ΝΑ έκλυση

Απευαισθητοποίηση α2

Ομαλοποίηση ΝΑ έκλυσης

Προς τα κάτω ρύθμιση β

5ΗΤ1Α

Reuptake 1

Ενδείξεις.

Μ. Κατάθλιψη, μονοπολική (διπολική αυξημένη πιθανότητα switching):– Οικογενειακό ιστορικό– Μελαγχολικοί συντελεστές.– Προηγούμενα επεισόδια.

Δχη Πανικού με Αγοραφοβία. Γενικευμένη Αγχώδης Δχη (Αμιτριπτυλίνη) ΙΨΔ (Χλωριμιπραμίνη >> SSRIs) Δχες Πρόσληψης Τροφής Δχη Πόνου (Αμιτριπτυλίνη) Ενούρηση (Ιμιπραμίνη) Άλλες: Ναρκοληψία, PTSD, Δχη ενύπνιου τρόμου, Δχη

άγχους αποχωρισμού.

ΤΚΑ - ΑΕ

Ψυχιατρικές:– Switching– Rapid cycling– Επαγωγή ψυχωτικών συμπτωμάτων

Αντιχολινεργικές (Ιμιπραμίνη, Αμιτρυπτυλίνη) Καταστολή (Αμιτρυπτυλίνη) Αρρυθμιογόνος δράση. Μείωση «Ε» ουδού. Δερματολογικές ΑΕ: ερυθηματώδες εξάνθημα. Άλλες:

– Μεταβολικές ΑΕ– Γαστρεντερικές ΑΕ (**)– Σεξουαλικές ΑΕ (**)

Δοσολογία - Υπερδοσολογία

Πριν την έναρξη:– Παρακλινικός έλεγχος

Δοσολογία:– 75mg ￫ 150mg ￫ 250mg ￫ 300mg– Διαιρεμένες δόσεις– Αύξηση ανά εβδομάδα.

Υπερδοσολογία: κρίσεις «Ε», delirium, διέγερση, αστάθεια αυτόνομου ΝΑ.

Καταστολή αναπνευστικού, κώμα, θάνατος. Καρδιαγγειακές ΑΕ

SSRIs

SSRIs

α/α Ουσία Εμπορική Ονομασία

1 Φλουοξετίνη Ladose (*)

2 Παροξετίνη Seroxat (*)

3 Σιταλοπράμη Seropram (*)

4 Σερτραλίνη Zoloft (*)

5 Φλουβοξαμίνη Dumyrox

6 Εσιταλοπράμη Cipralex / Entact

(*) & generics

Φαρμακοκινητική

Ουσία Peak Plasma

ct

Half-life

Metabolite half-life

Steady state

Protein binding

(%)

Φλουοξετίνη

6-8 ω 4-6 η 4-16 η 28-35 η 95

Φλουβοξαμίνη

3-8 ω 15 ω - 5-7 η 80

Παροξετίνη 5-6 ω 21 ω - 5-10 η 95

Σερτραλίνη 4.5-8.5 ω 26 ω 62-104 ω 7 η 95

Σιταλοπράμη

4ω 35 ω 3 ω 7 η 80

Φαρμακοδυναμική

Αμελητέα συγγένεια για άλλα νδβ συστήματα (εξαίρεση Παροξετίνη σε υψηλές δόσεις).

Απουσία γραμμικής συσχέτισης δόσης – αποτελέσματος.

Συνηθέστερα θα χρειαστεί να αυξηθούν: σερτραλίνη, φλουοξετίνη, φλουβοξαμίνη.

Σπανιότερα αύξηση: παροξετίνη.

Ενδείξεις.

Μ. Κατάθλιψη: ήπιας και μέτριας βαρύτητας (εξαίρεση ίσως η σερτραλίνη) καθώς στη βαριά υπολείπονται των ΤΚΑ, SNRIs και μιρταζαπίνης.

50% όσων δεν βοηθήθηκαν από έναν SSRI μπορεί να βοηθηθούν από άλλον.

Δεν υπάρχουν τεκμηριωμένες διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ τους:– ψ/κ αναστολή: φλουοξετίνη.– ψ/κ διέγερση και αϋπνία: παροξετίνη.– Προβλήματα με αντιχολινεργικές ΑΕ και μεταβολικά:

αποφυγή παροξετίνης.

SSRIs & Μ. Κατάθλιψη

Μεγάλη, πολύ μεγάλη βελτίωση, βαθμολογία CGI< 2: πέντε RCTs με φλουοξετίνη (2), σερτραλίνη (1), παροξετίνη (1) και σιταλοπράμη (1) κατέδειξαν σημαντικό ποσοστό απάντησης στα αντικαταθλιπτικά (απάντηση στα αντικαταθλιπτικά 50-60% και στο εικονικό φάρμακο 30-50%).

Αυτά η φλουοξετίνη έδειξε στατιστικά την μεγαλύτερη υπεροχή σε σχέση με το placebo.

Μια πιθανή εκτίμηση είναι ότι οι μελέτες έχουν διάρκεια μικρότερη από αυτή που απαιτείται για την ύφεση, ότι οι δόσεις ήταν χαμηλότερες από τις απαιτούμενες ή ότι για κάποιους συμμετέχοντες θα χρειαζόταν συνδυαστική θεραπεία (March et al, 2004).

Υπάρχουν μελέτες (δημοσιευμένες και μη) που υποστηρίχθηκαν από εταιρείες (από μια για σιταλοπράμη και εσιταλοπράμη και δυο για παροξετίνη) που δεν βρήκαν διαφορές μεταξύ του ενεργού φαρμάκου και του placebo (Bridge et al 2007).

Για τους SSRIs ο ΝΝΤ είναι 9 Η φλουοξετίνη, στις μελέτες της, έχει επιδείξει καλύτερο

ΝΝΤ (=4)ΝΝΤ: Number Needed to Treat

Δοσολογικό σχήμα

Ουσία Εμπορική Έναρξη Δοσολογικό έυρος

Σιταλοπράμη Seropram & generics 10 20-60

Εσιταλοπράμη Entact/ Cipralex 10 10-20

Φλουοξετίνη Ladose & generics 10 20-60

Φλουβοξαμίνη Dumyrox 25 50-150

Παροξετίνη Seroxat & generics 10 20-60

Σερτραλίνη Zoloft & generics 25 50-200

Αγχώδεις διαταραχές

Ουσία Συνολική

δόση

Σχήμα Ενδείξεις

Σιταλοπράμη

20-40 Άπαξ Κοινωνική φοβία

Φλουοξετίνη 10-60 Άπαξ Ιδεοψυχαναγκαστική δχη, Γενικευμένη Αγχώδης δχη, Δχη Άγχους Αποχωρισμού, Κοινωνική Φοβία

Φλουβοξαμίνη

50-300 Άπαξ Ιδεοψυχαναγκαστική δχη, Γενικευμένη Αγχώδης δχη, Δχη Άγχους Αποχωρισμού, Κοινωνική Φοβία

Παροξετίνη 10-40 Άπαξ Δχη Άγχους Αποχωρισμού, Κοινωνική Φοβία

Σερτραλίνη 25-200 Άπαξ Διαταραχή Πανικού, Ιδεοψυχαναγκαστική δχη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες.

Είναι δοσοεξαρτώμενες και είναι οι εξής: συμπτώματα από το γαστρεντερικό, νευρικότητα, εφίδρωση, κεφαλαλγία, αίσθημα ακαθισίας, αλλαγές στην πρόσληψη τροφής, αλλαγές στον ύπνο και διαταραχή στη σεξουαλική λειτουργικότητα.

Το 3-8% των παιδιών και των εφήβων που λαμβάνουν αντικαταθλιπτικά βιώνουν: αυξημένη παρορμητικότητα, διέγερση, ευερεθιστότητα, συμπεριφορική ενεργοποίηση (Hammad 2004, Martin 2004). – Αυτή η τελευταία εικόνα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από

την υπομανία (ή και την μανία). Επίσης πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από το σύνδρομο σεροτονίνης.

SSRIs & Αυτοκτονικότητα.

Στις μελέτες αντικαταθλιπτικών vs placebo, διαπιστώθηκε σε μετανάλυση τους που ζητήθηκε από τον FDA μια αύξηση στην αυθόρμητα αναφερόμενη αυτοτραυματιστική συμπεριφορά και αυτοκτονικό ιδεασμό (Hammad et al, 2006).

Εμφάνιση 2 περιστατικών αυτομάτως αναφερθείσης αυτοκτονικότητας για κάθε 100 άτομα που έλαβαν φάρμακα, με πολύ λίγες απόπειρες αυτοκτονίας και καμιά τετελεσμένη αυτοκτονία.

Για τα αντικαταθλιπτικά ο ΝΝΗ έχει υπολογιστεί στο 125 (Bridge et al, 2007).

Ο ΝΝΤ είναι υπολογισμένος στο 9, άρα για κάθε 14 ασθενείς που ωφελούνται λαμβάνοντας αντικαταθλιπτικά 1 θα αναφέρει αυθόρμητα αυτοκτονικό ιδεασμό.

ΝΝΗ: Number Needed to Harm

Η σημασία των φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων

Αλληλεπιδράσεις

Σημαντικό πρόβλημα με τους SSRIs είναι η τάση τους να εμπλέκονται σε αλληλεπιδράσεις (φαρμακοκινητικές) με άλλα σκευάσματα που χρησιμοποιούν για το μεταβολισμό τους τα ίδια συνένζυμα του ισοένζυμου Ρ450.

Εμπλεκόμενα συνένζυμα είναι το 2D6 & το 3Α4. Προτεινόμενες πληροφοριακές web-σελίδες είναι:

http://medicine.iupui.edu/flockhart, www.preskorn.com, www.pdr.net.

Εκλεκτικοί Αναστολείς Επαναπρόσληψης Νορεπινεφρίνης και

Σεροτονίνης - SNRIs

Βενλαφαξίνη Ντουλοξετίνη

SNRIs

Venlafaxine:– Efexor, Efexor XR κ.α.

Duloxetine.– Cymbalta, Xeristar.

Το 1994 κυκλοφόρησε η Βενλαφαξίνη και το 1998 σε μορφή XR.

Το 2004 κυκλοφόρησε η Ντουλοξετίνη (στην Ελλάδα) με ψυχιατρική ένδειξη.

Ενδείξεις: Μ. Κατάθλιψη, Γενικευμένη Αγχώδης Δχη και Κοινωνική Φοβία.

Δοσολογικό Σχήμα

Βενλαφαξίνη:– Σε δόσεις < 75mg είναι κυρίως σεροτονεργικό φάρμακο και

αποκτά διπλή δράση σε δόσεις >150 mg. – Σε υψηλές δόσεις αναστέλλει την επαναπρόσληψη ΚΑΙ της

Ντοπαμίνης.– Δεν έχει ισορροπημένο τρόπο αναστολής επαναπρόσληψης.– Τυπικά μέγιστη συνιστώμενη δόση: 225mg/d– Όχι σπάνια, γίνονται υπερβάσεις στη δοσολογία.

Ντουλοξετίνη:– Έχει πιο ομοιόμορφο τρόπο αναστολής επαναπρόσληψης

της ΝΑ και 5ΗΤ.– Η δόση έναρξης μπορεί να είναι και θεραπευτική δόση.– Δεν προκύπτει, ξεκάθαρα, πλεονέκτημα από αύξηση της

δόσης της.– Δόση έναρξης 60mg (δεν υπάρχει ξεκάθαρο όφελος από την

έναρξη με 30mg). Μπορεί να τιτλοποιηθεί μέχρι τα 120 mg.

Ανεπιθύμητες ενέργειες.

Κυρίως από το γαστρεντερικό (ναυτία και τάση για έμετο) και κεφαλαλγία.

Σεξουαλικές ΑΕ: μειωμένη libido και παράταση της διέγερσης.

Βενλαφαξίνη: σε δόσεις >200mg, στο 5% αύξηση της Αρτηριακής Πίεσης.

Ντουλοξετίνη: αντιχολινεργικές ΑΕ και κυρίως δυσουρικά ενοχλήματα, συχνά σε έδαφος οριακά αντιρροπούμενης λειτουργίας του ουροποιητικού.

Άλλα αντικαταθλιπτικά

Βουπροπιόνη

Η βουπροπιόνη (Wellbutrin) κυκλοφόρησε στα τέλη του 2007 ως αντικαταθλιπτικό στην Ελληνική Αγορά, αν και στις ΗΠΑ κυκλοφορεί από το 1989.

Φαρμακοδυναμική: μπλοκάρει (στα πειραματόζωα) την επαναπρόσληψη της Ντοπαμίνης (βέβαια σε δόσεις που θεωρούνται μεγάλες ακόμη και για τους ανθρώπους). Από την άλλη ένας μεταβολίτης της η ΟΗ-βουπροπιόνη αναστέλλει την επαναπρόσληψη της ΝΕ. Δεν εμπλέκεται καθόλου με την 5ΗΤ.

Χορηγείται μια φορά την ημέρα και σε δόσεις 150-300mg. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνήθως είναι η αϋπνία,

ξηροστομία, τρόμος. Σημαντικότερος κίνδυνος είναι η εμφάνιση κρίσεων «Ε»

ειδικά σε άτομα με παράγοντες κινδύνου (ιστορικό Ε, ΚΕΚ, βουλιμία, ανορεξία) και σε συχνότητα 1:1000 για δόσεις <400mg ημερησίως.

Δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά και εφήβους.

Μιρταζαπίνη (1/2).

Κυκλοφόρησε το 1996 ως Remeron. Σήμερα κυκλοφορούν και generics.

Ανταγωνιστής των α2 αδρενεργικών προσυναπτικών υποδοχέων ￫ αύξηση της εκλυόμενης ΝΕ ￫ διεγείρονται οι α1 που εντοπίζονται στους 5ΗΤ νευρώνες αυξάνοντας την έκλυση 5ΗΤ.

Παράλληλα ανταγωνίζεται τους μετασυνατπικούς 5ΗΤ2 και 5ΗΤ3

Ανταγωνίζεται τους Η1 ισταμινεργικούς υποδοχείς κάτι που ευθύνεται για την σημαντική καταστολή, υπνηλία και αύξηση της όρεξης που προκαλεί.

20% των ασθενών αυξάνουν σημαντικά το ΣΒ τους και 7.5% από αυτούς, μάλιστα >7%. Επίσης στο 15% των ασθενών αυξάνει η χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια.

Προς α1 (5ΗΤ νευρώνες)

5ΗΤ

Διέγερση 5ΗΤ1Α

ΑΕ: συχνότερες είναι η αύξηση του ΣΒ (κι άλλες μεταβολικές επιπτώσεις), η υπνηλία και η καταστολή, και τέλος η ξηροστομία. Αντίθετα (όπως και η βουπροπιόνη) έχει λίγες πιθανότητες για πρόκληση σεξουαλικών ΑΕ.

Η Μιρταζαπίνη δεν είναι φάρμακο, ιδιαίτερα, δοκιμασμένο στα παιδιά και στους εφήβους και κάποιος θα πρέπει να έχει κατά νου ότι ειδικά οι έφηβοι είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στην αύξηση του βάρους.

Δόση έναρξης είναι τα 30mg.

Μιρταζαπίνη (2/2).

Σύνδρομο Σεροτονίνης

Στην πλήρη του μορφή είναι σπάνιο στα παιδιά. Συμπτώματα:

– Νευρικότητα και διέγερση.– Εφίδρωση.– Ταχυκαρδία.– Κεφαλαλγία.– Τρόμος.– Ναυτία, έμετος, κοιλιακά άλγη.– Αταξία.– Σύγχυση.– Κρίσεις «Ε».– Υπερτονία.

Είναι, δυνητικά, θανατηφόρος κατάσταση που απαιτεί νοσοκομειακή περίθαλψη.

Φάρμακα σταθεροποιητικά της διάθεσης

Λίθιο (Milithin, Lithiofor)Βαλπροϊκό (Depakine)

Καρβαμαζεπίνη (Tegretol)Οξυκαρβαζεπίνη (Trileptal)

Λαμοτρυγίνη (Lamictal)

Σκευάσματα με FDA έγκριση για Διπολική Διαταραχή (Ενήλικοι)

Αγωγή Μανία Μικτό επεισόδιο

Συντήρηση Κατάθλιψη

Θυμοσταθεροποιητικά

Λίθιο † 0 † 0

Βαλπροϊκό † † 0 0

Καρβαμαζεπίνη † † 0 0

Λαμοτρυγίνη 0 0 † 0

Αντιψυχωτικά

Χλωροπρομαζίνη † 0 0 0

Ολανζαπίνη † † † 0

Ρισπεριδόνη † † 0 0

Κουετιαπίνη † 0 0 †

Ζιπραζιδόνη † † 0 0

Αριπιπραζόλη † † † 0

Συνδυασμός

Ολανζαπίνη + Φλουοξετίνη (*)

0 0 0 †

Ketter TA. Advances in the Treatment of Bipolar Disorder. 2005

(*) Δεν διατίθεται στην Ελλάδα

Λίθιο

Οι πρώτες παρατηρήσεις από τον 19ο αιώνα και έγιναν από τους Δανούς Karl & Fritz Lang που επεσήμαναν την αποτελεσματικότητα του σε περιπτώσεις κατάθλιψης (1886 και 1894 αντίστοιχα).

Ο William Hammond ένας χειρουργός του Στρατού στις ΗΠΑ, είχε ήδη περιγράψει τις ευεργετικές του δράσεις στην περίπτωση της μανίας από το 1871.

Πέρασε στην λαϊκή κουλτούρα σαν ένα φάρμακο-πανάκεια για την αντιμετώπιση ποικιλίας σωματικών παθήσεων, κυρίως του ουρογεννητικού.

Το λίθιο κυκλοφόρησε το 1907 με μορφή αλάτων του σε ταμπλέτες. Αν και από νωρίς φάνηκε ότι θα μπορούσε να προκληθεί τοξική αντίδραση από αυτό κάτι τέτοιο αγνοήθηκε μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του ’40 όταν και καταγράφηκαν οι πρώτοι θάνατοι, γεγονός που φόβισε την κοινή γνώμη αλλά και την ψυχιατρική κοινότητα.

Λίθιο

Ο John Cade δημοσίευε τα αποτελέσματα της χρησιμοποίησης του Λιθίου σε μανιακούς αρρώστους (δεκαετία ‘40).

Καταγράφηκαν 10 περιστατικά μανιακών αρρώστων που ωφελήθηκαν από το λίθιο.

Καταγράφηκε και ο πρώτος θάνατος από τοξικότητα.

Το 1970 έλαβε FDA έγκριση για την οξεία μανία και το 1974 για τη φάση συντήρησης της διαταραχής.

Λίθιο

Δεν έχει ενεργούς μεταβολίτες. Αποβάλλεται αυτούσιο από τα ούρα. Τmax: 4 – 4.5 ώρες. Τ1/2: 18-24 ώρες.

– Παρατείνεται από την παχυσαρκία και την χρόνια λήψη. Περνά αργά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και

τοξικές δόσεις στο πλάσμα δεν έχουν άμεσα τοξικά αποτελέσματα.

Λίθιο - Φαρμακοδυναμική

Δεν αναπληρώνει έλλειψη του ενδογενούς Λιθίου. Μέσω ομοιότητας με Νa & K τροποποιεί την

λειτουργία της αντλίας Κ-Na ΑΤΡάσης. Αλλάζει την δραστηριότητα της πρωτεϊνικής

κινάσης C και την διαδικασία μεταγραφής του RNA ￫ αλλαγές στην νευρωνική πλαστικότητα.

Πειραματικά: αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ΙΡ3 (μέσω διέγερσης των NMDA υποδοχέων) όπως και το Βαλπροϊκό.

Καλή απάντηση στο λίθιο

Κακή απάντηση στο λίθιο

• Ταχυφασικότητας (-)• Ευφορική μανία• Κατάχρηση ουσιών (-)• (+) οικογενειακό ιστορικό• Λίγα επεισόδια

• Ταχυφασικότητας (+)• Δυσφορική μανία• Κατάχρηση ουσιών (+)• (-) οικογενειακό

ιστορικό• > 3 επεισόδια

Μικτά επεισόδια: ανεπαρκής «απάντηση» στο Λίθιο.

Λίθιο – Αποτελεσματικότητα σε παιδιά και εφήβους.

Kowatch et al (2000): ανοιχτή μελέτη, μονοθεραπείας, το λίθιο αποτελεσματικό στην π/ψ μανία.

Geller et al (1998): μικρής διάρκειας, δ-τ μελέτη. Το λίθιο μειώνει την κατάχρηση ουσιών και βελτιώνει σφαιρικά τη λειτουργικότητα σε εφήβους με διπλή διάγνωση (διπολική και κατάχρηση ουσιών).

Findling et al (2003): λίθιο + βαλπροϊκό καλά ανεκτός και αποτελεσματικός συνδυασμός σε ασθενείς με σοβαρά μανιακά συμπτώματα.

Findling et al (2005): μελέτη συντήρησης. Το λίθιο ήταν εξίσου αποτελεσματικό με το βαλπροϊκό σε 18μηνη παρακολούθηση.

Ανθρακικό άλας (Milithin): tb 300mg (x3) Θειϊκό άλας (Lithiofor): tb 660mg (x2) Πριν τη χορήγηση ελέγχονται: νεφρική λειτουργία,

ενδοκρινολογική (θυρεοειδής), νευρολογική και καρδιολογική λειτουργία.

Έλεγχος κυήσεως: εμφάνιση συγγενούς ανωμαλίας Ebstein.

Έναρξη με 15-20 mg/kg/d. Αύξηση ανά 300mg κάθε 3-4 μέρες και στα 1200mg

έλεγχος επιπέδων μετά 4 ημέρες σταθερής χορήγησης.

Στόχος επίπεδα μεταξύ 0.6-1.2 mEq/L (κατ’ άλλους 0.6-1.4).

Εξετάσεις κάθε 3-6 μήνες.

Λίθιο – Δοσολογικό σχήμα

Λίθιο - ΑΕ

Ενώ είναι αποτελεσματικότατο φάρμακο συχνά αγνοείται απλά και μόνο γιατί είναι παλιό!

Οι πιο συνηθισμένες ΑΕ του είναι από το γαστρεντερικό και συγκεκριμένα: επιγαστραλγία, ναυτία, έμετος και διάρροια.

ΚΝΣ: τρόμος χειρών, αταξία και με το πέρασμα των χρόνων επιβράδυνση της νοητικής λειτουργίας και έκπτωση της μνημονικής ικανότητας.

Επιβαρύνει τη νεφρική λειτουργία. Εξάνθημα παρόμοιο με αυτό της ακμής. Σχετίζεται με αύξηση βάρους και με την αυξημένη

πιθανότητα για εμφάνιση υποθυρεοειδισμού

Λίθιο - Τοξίκωση

Συνέπεια: είτε υπερδοσολογίας, είτε συμπύκνωσης της C λόγω αποβολής Na (πχ έντονη εφίδρωση)

Επίπεδα >1.5 mEq/L (συνήθως >2.0). Συμπτώματα:

– Ναυτία, έμετος, διάρροια.– Τρόμος και υπερτονία.– Παραλήρημα (delirium)– Κρίσεις «Ε»– Αστάθεια καρδιακής λειτουργίας.– Θάνατος.

επείγουσα ιατρική κατάσταση. Παραπομπή σε Γενικό Νοσοκομείο με τεχνητό νεφρό.

Βαλπροϊκό (Depakine)

Το Β άρχισε να αναπτύσσεται στην Ευρώπη σαν αντιΕ φάρμακο από το 1963.

Από το 1966 άρχισε να συγκεντρώνει ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την αποτελεσματικότητα του στη διπολική δχη και ειδικά στη μανία.

Τελικά το 1996 πήρε έγκριση από τον FDA για την αντιμετώπιση της οξείας μανίας.

T1/2: 8-17 ώρες. 90% συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Περνά εύκολα μέσα στο ΕΝΥ μέσω παθητικής διάχυσης από το

αίμα

Βαλπροϊκό – Φ/Δ

Η δράση του Β οφείλεται (;) σε ενδυνάμωση της δραστηριότητας του GABA. Έχει σχετιστεί με – Μείωση του καταβολισμού του.– Αύξηση της απελευθέρωσης και μείωση της

επαναπρόσληψης.– Αύξηση της πυκνότητας των GABAB υποδοχέων.

Μείωση της εισόδου ιόντων Να και η αύξηση της εξόδου ιόντων Κ από το κυτταρόπλασμα και άρα η επιπλέον ανερεθιστότητα του νευρώνα.

Τα προτεινόμενα επίπεδα του Β έτσι ώστε αυτό να είναι θεραπευτικό έχει προταθεί ότι πρέπει να βρίσκονται >50μg/mL και <125μg/mL.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα επίπεδα του στην οξεία μανία είναι βέλτιστα όταν βρίσκεται >75 μg/mL.

Βαλπροϊκό – αποτελεσματικότητα σε παιδιά και εφήβους

Οξεία μανία, υπομανία και στα μικτά επεισόδια: σειρά από ανοιχτές μελέτες διάρκειας ως 8 εβδομάδες (Papatheodorou et al, 1995 – Scheffer et al 2005 – Wagner et al, 2002).

Pavuluri et al (2005): ανοιχτή μελέτη, 6 μηνών. Η χορήγηση ξεκίνησε με 250-500mg το πρώτο βράδυ και τιτλοποιήθηκε σε δόσεις που αναλογούν στα 15-20 mg/kg/d, που χορηγούνταν σε διαιρεμένες δόσεις. Το 73.5% των εφήβων και παιδιών (5-18 ετών) απάντησε στην αγωγή και το 52.9% πέτυχε ύφεση. Αύξηση ΣΒ και παροδική, ασυμπτωματική αύξηση των τρανσαμινασών ήταν οι πιο συνήθεις ΑΕ.

Findling et al (2005): 18-μηνης διάρκειας, διπλά-τυφλή μελέτη συγκριτική Λιθίου με Βαλπροϊκό. Συμμετέχοντες ηλικίας 5-18 ετών. Δόση στόχος για το Β ήταν τα 20 mg/kg/d. Το Λ και το Β ήταν εξίσου αποτελεσματικά στο τέλος μια το Β να έχει καλύτερο προφίλ ΑΕ.

Βαλπροϊκό - Δοσολόγηση

Κάψουλες των 500 mg (Depakine Chrono) και οι φακελίσκοι Depakine Chronosphere (100, 250, 500, 750, 1000 mg).

Διερευνάται καλά το ιστορικό σε ότι αφορά ηπατικές ή αιματολογικές παθήσεις στο παρελθόν.

Με δεδομένο ότι η πιο επικίνδυνη ΑΕ του βαλπροϊκού είναι η ηπατοτοξικότητα (αναφέρεται θανατηφόρα ηπατίτιδα με συχνότητα 1:50.000) λαμβάνεται υπόψη το πιθανό ιστορικό ηπατοπάθειας στο άτομο και στην οικογένεια.

Η έναρξη της αγωγής γίνεται με τον ίδιο τρόπο όπως και στους ενήλικες, δηλαδή με 15-20 mg/kgr/ ημέρα. Μετά από 4 μέρες σταθερής δόσης μπορεί να γίνει μέτρηση των επιπέδων στο πλάσμα.

Εύρος επιπέδων: 50-125 μg/mL

Βαλπροϊκό - ΑΕ

Οι πιο συνηθισμένες ΑΕ είναι από το γαστρεντερικό (επιγαστραλγία, ναυτία, έμετος), η ζάλη, η κεφαλαλγία και η καταστολή.

Συνήθως μετά από 4-5 μέρες επέρχεται ανοχή στις ΑΕ που προαναφέρθηκαν.

Αύξηση του ΣΒ. (Στη δημοσίευση του Pavuluri το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασε οποιαδήποτε αύξηση βάρους ήταν 59%.)

Σε σπάνιες περιπτώσεις σχετίζεται με την εμφάνιση ηπατίτιδας και ακόμη σπανιότερα παγκρεατίτιδας. Εμφάνιση συμπτωμάτων όπως ανεξήγητη κόπωση, καταβολή δυνάμεων, κοιλιακό άλγος, ανορεξία, πυρετός να διερευνώνται προς αυτήν την κατεύθυνση.

Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (υπερανδρογοναιμία με αστάθεια στον κύκλο, αυξημένη τριχοφυΐα, ακμή και αλωπεκία):– λειτουργικός πολυμορφισμός του γονιδίου SNP-71G =

γενετικός δείκτης.

Βαλπροϊκό - Αλληλεπιδράσεις

Αύξηση επιπέδων:– Ερυθρομυκίνη.– Καρβαμαζεπίνη.– Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (σε καθημερινή χορήγηση).

Αυξάνει (διπλασιασμός) τα επίπεδα της λαμοτρυγίνης – Προσοχή στην συνχορήγηση (!)

Καρβαμαζεπίνη (Tegretol).

Το πρώτο αντιΕ που δοκιμάσθηκε. Περιορισμένη πλέον η χρήση του. Περιορισμένη βιβλιογραφία: ανοικτή μελέτη,

(Kowatch και συν) η Κ βελτίωσε την κλινική εικόνα 5 από 13 παιδιά και εφήβους (ηλικίες 6-18 ετών) με διπολική Ι και ΙΙ και με μέσα επίπεδα 7.11+1.79 μg/mL.

Case studies που υποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της σε νεαρά άτομα (από ηλικίας 5 ετών) ανθεκτικά στο λίθιο.

Καρβαμαζεπίνη.

Πριν τη χορήγηση ελέγχονται ηπατική λειτουργία και στην αιματολογική εικόνα του ασθενή.

Διερεύνηση πιθανών αλληλεπιδράσεων. Συχνή μέτρηση των επιπέδων της και αναπροσαρμογή της

δόσης της (προς τα άνω) σε περίπτωση μείωσης τους λόγω αυτεπαγωγής.

Δοσολόγηση:– <6 ετών: 10-20mg/kg/day 2-3 φορές ημερησίως και τιτλοποίηση

ανά εβδομάδα.– 6-12 ετών: 100mg x2 και αύξηση ανά 100mg ανά εβδομάδα με

δόσεις συνολικά<1000mg.– >12 ετών: 200mg x2 και αύξηση ανά 200mg ανά εβδομάδα με

δόση στόχος 800-1200mg/day.– Καλύτερα ανεκτές είναι δόσεις έναρξης στα 15mg/kg/day και

θεραπευτικά επίπεδα 4-12μg/mL με επίπεδα 7-10μg/mL στη συντήρηση

Νεότερα Αντιεπιληπτικά

Τα στοιχεία σε παιδιά και εφήβους είναι λίγα και αποσπασματικά.

Λαμοτρυγίνη (Lamictal):– Αποκλείει τους διαύλους ιόντων Na και μειώνει την έκλυση γλουταμινικού. – Περιορισμένη αντιμανιακή δράση.– Έχει θέση στην διπολική κατάθλιψη.– Θεραπευτικό εύρος: 100-300 mg. Βραδεία τιτλοποίηση λόγω κινδύνου για

Stevens-Johnson.– Black Box Warning: προσοχή στη χορήγηση σε εφήβους< 16 ετών.

Τοπιραμάτη (Topamac):– Δεν εξελίσσεται πλέον σαν θυμοσταθεροποιητικό.

Οξυκαρβαζεπίνη (Trileptal):– Ενεργός μεταβολίτης της καρβαμαζεπίνης.– Σε πρόσφατη Δ-Τ ελεγχόμενη με placebo δεν πέτυχε να

διαφοροποιηθεί από το placebo.

Μανια

κό ή

Μικ

τό ε

πει

σόδιο

χω

ρίς

ψυχω

τικ

ά σ

τοιχ

εία

Μανια

κό ή

Μικ

τό ε

πει

σόδιο

μ

ε ψ

υχω

τικ

ά σ

τοιχ

εία

LamotrigineCalabrese, 2000 (45/90 49/87)Calabrese, 2003 (83/165 66/119)Bowden, 2003 (28/58 49/69)Subtotal

LithiumKane et al, 1982 (1/4 5/7)Prien et al, 1973 (43/101 84/104)Calabrese, 2003 (56/120 66/119)Bowden, 2003 (18/44 49/69)Bowden, 2000 (28/91 36/94)Subtotal

Valproate semisodiumBowden, 2000 (45/187 36/94)Subtotal

Risk ratio(95% CI)

0.89 (0.67, 1.17)0.91 (0.73, 1.13)0.68 (0.50, 0.92)0.84 (0.71, 0.99)

0.35 (0.06, 2.04)0.53 (0.41, 0.67)0.84 (0.66, 1.08)0.58 (0.39, 0.85)0.80 (0.54, 1.20)0.66 (0.52, 0.85)

0.63 (0.44, 0.90)0.63 (0.44, 0.90)

%Weight

30.543.725.8

100.0

1.929.228.920.419.6

100.0

100.0100.0

Risk ratio0.01 1 20.50.1

Μελέτη

Υπέρ ενεργού φαρμάκου

Υπέρ εικονικού φαρμάκου

Πρόληψη υποτροπών στη διπολική δχη – υποτροπή σε οποιοδήποτε επεισόδιο

Young A, et al. 2007.

Η αντιμετώπιση της διεγερτικής και επιθετικής συμπεριφοράς.

Στοιχεία - Στόχοι.

Λίγα και αποσπασματικά. Συχνότατη η χρήση φαρμάκων ακόμη κι αν το αίτιο

είναι άγνωστο. Το φάρμακο δεν είναι μέσο περιορισμού. Στόχοι:

– Ελαχιστοποίηση των συμπεριφορικών εκτροπών.– Πρόληψη της κλιμάκωσης τους σε βία.– Αντιμετώπιση του στρες και της δυσφορίας του αρρώστου.– Αντιμετώπιση της υποκείμενης ιατρικής κατάστασης.

Ο ρόλος των κλασικών αντιψυχωτικών.

Golden standard: Αλοπεριδόλη. Πλεονεκτήματα:

– Έλλειψη αντιχολινεργικής δράσης.– Μικρή κατασταλτική δράση.– Ποικίλες μορφές χορήγησης.

Προτεινόμενες δόσεις:– 0.5mg για έφηβο με ήπια διέγερση– 1-2mg για έφηβο με μέτρια διέγερση.– 5mg για έφηβο με σοβαρή διέγερση.

ΑΕ: δυστονικές αντιδράσεις και παράταση του QTc Χαμηλής ισχύος αντιψυχωτικά: αποφεύγονται.

Ο ρόλος των αντιψυχωτικών 2ης γενιάς.

Ρισπεριδόνη: 0.5-1 mg Ολανζαπίνη: 2.5-5 mg Αριπιπραζόλη: 5-10 mg Κουετιαπίνη: 25-100 mg Ζιπραζιδόνη: 20-40 mg Ολανζαπίνη και Ζιπραζιδόνη και σε μορφή

παρεντερικής χορήγησης. Υπερτιμημένος ο ρόλος της παρεντερικής αγωγής. Αυξημένος κίνδυνος για ΑΕ από την παρεντερική

χορήγηση.

Βενζοδιαζεπίνες.

Τα πλέον συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα. Λοραζεπάμη (Tavor κ.α.) σε δόσεις:

– 0.5mg για παιδιά με ήπια – μέτρια διέγερση.– Έως 2.0 mg για εφήβους με σοβαρή εκτροπή.– 0.05-0.1 mg/kgr/dose το προτεινόμενο σχήμα, έως max

2.0mg Κίνδυνος: Αναπνευστική καταστολή και παράδοξη

άρση συμπεριφορικών αναστολών. Κλοναζεπάμη (Rivotril): 0.25mg = 1mg

Λοραζεπάμης. Προτιμάται η συνδυαστική θεραπεία:

Αλοπεριδόλη + Λοραζεπάμη. (π.χ έφηβος με σοβαρή διέγερση: Αλοπεριδόλη 5mg + Λοραζεπάμη 2mg)

Προτεινόμενη Βιβλιογραφία

“Comprehensive Textbook of Psychiatry” Sadock & Sadock Eighth Edition. (2005)

“Textbook of Psychopharmacology” Schatzberg & Nemeroff, Third Edition (2004)

“Color Atlas of Neuroscience – Neuroanatomy & Neurophysiology” Greenstein & Greenstein (2000)

“Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress” Davis et al (2002) (ελεύθερο στο Δίκτυο – http://www.acnp.org/Default.aspx?Page=5thGenerationChapters )

“Pediatric Psychopharmacology – Principles & Practice” Martin et al (2003)