ТЕРАПИЈА НЕУТРОПЕНИЈЕ ПОСЛЕ ХЕМИОТЕРАПИЈЕ

ТЕРАПИЈА НЕУТРОПЕНИЈЕ ПОСЛЕ ХЕМИОТЕРАПИЈЕ

Доц др Предраг ЂурђевићЦентар за хематологију, КЦ Крагујевац


- Примена антинеопластичне терапије доводи до бројних нежељених ефеката.

- Неутропенија представља најчешћи хематолошки нежељени ефекат.

- Степен и дужина трајања неутропеније повећавају склоност ка инфекцијама.

- Инфекције су и данас водећи узрок морбидитета и морталитета болесника који се лече антинеопластичном терапијом.

- Испољавање инфекције код неутропеничних болесника може бити различито, баш због поремећеног антиинфламаторног одговора.

- Често је неутропенија праћена моноцитопенијом и лимфоцитопенијом, чиме се још више повећава склоност ка инфекцијама.


Хемиотерапија

Неутропенија

Фебрилнанеутропенија

Grade Absolute neutrophile count (x 109/l)

0 within normal limits

1 1,5 - 2,0

2 1,0 - 1,5

3 0,5 - 1,0

4 <0,5

Бројна питања

- Да ли сваку неутропенију треба лечити?- Где лечити болесника са неутропенијом? - Чиме лечити болесника са неутропенијом? - Колико дуго лечити болесника са

неутропенијом? - ......

Афебрилне неутропеније –профилактичка терапија

- Бројне студије су показале да профилактичка примена антибиотика у афебрилних неутропеничних болесника смањује учесталост фебрилних епизода и инфективних болести.

- Раније су се користили антибиотици широког спектра дејства.

- Данас се у појединим центрима користе триметоприм-сулфaметоксазол и хинолони.

- Хоспитализација НАЈЧЕШЋЕ није потребна.

Афебрилне неутропеније –профилактичка терапија

- Још увек нема консензуса о профилактичкој примени триметоприм-сулфaметоксазола и хинолона за све афебрилне неутропеничне болеснике.

- Триметоприм-сулфaметоксазол се примењује као профилактичка терапија код свих болесника са ризиком за Pneumocystis carinii pneumonitis.

- Профилактичка примена ванкомицина се не препоручује због развоја резистенције.

- Профилактичка примена флуконазола или итраконазола и антивирусних лекова (ацикловир или ганцикловир) се примењује код афебрилних неутропеничних болесника који се припремају за алогену трансплантацију МЋХ.

Терапија афебрилне неутропеније

- Афебрилни неутропенични болесници који показују знаке и симптоме инфекције се лече на исти начин као и фебрилни болесници – применом емпиријске антибиотске терапије.

ФЕБРИЛНА НЕУТРОПЕНИЈА

1. Једнократни пораст телесне температуре преко 38,30C или телесна температура већа од 380C која траје дуже од једног сата

2. Број неутрофила мањи од 0,5 x 109/l или мањи од 1 x 109/l али са предикцијом пада на мање од 0,5 x 109/l

1 + 2 = фебрилна неутропенија

Фебрилна неутропенија

- Најчешћа потенцијално летална компликација терапије малигних болести.

- Јавља се код 10-20% болесника који примају хемиотерапију због солидних тумора (код хематолошких малигнитета инциденца је већа).

- Стопа морталитета је око 5% (код хематолошких малигнитета и до

11%).

Фактори предикције за настанак фебрилне неутропеније

- Агресивност примењене хемиотерапије- 1.циклус хемиотерапије у односу на све

следеће циклусе- Акутна и хронична мијелоидна

леукемија- Степен захваћености костне сржи

малигним процесом- Базални број моноцита (<150/мл)

Moreau M et al. 9th Symposium of Febrile Neutropenia, Valencia, Spain, 2010.

Узрочници инфекције код фебрилне неутропеније

- Gram+ бактерије чине 60-70% микробиолошки потврђених инфекција.

- Учесталост Gram- инфекција у порасту (P.aeriginosa, E.coli, P.mirabillis, Klebsiella species).

- Неке Gram+ бактерије показују резистенцију на метцилин (осетљиве на ванкомицин, теикопланин и линезолид).

- Поједине Gram+ бактерије (пнеумокок, Streptococcus viridans, Staphilococcus aureus) изазивају фулминантне инфекције које су често и фаталне.

- Понекад постоје индолентне инфекције (коагулаза-негативни стафилокок, ванкомицин-резистентан ентерокок и др) које продужавају хоспитализацију.

- Гљивичне инфекције најчешће представљају суперинфекцију, а ретко примарну инфекцију (Candida species).

Узрочници инфекције код фебрилне неутропеније

- Велики проблем бактеремија Gram- бактеријама.

- Најчешће изазвана мултирезистентним Gram- бактеријама (Bacillus species, P.aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter species, ванкомицин-резистентни ентерококи и др).

- Постојање централног венског катетера и оштећење мукозних баријера погодују настанку бактеремије.

- Некада постоји фунгемија (candida species).

- Лош одговор на примењену терапију.

- Инфекције путем ЦВК најчешће су узроковане S.aureus-ом или коагулаза негативним стафилококом. Често неопходно уклањање централног венског катетера са локалном обрадом ткива.

Клиничко испољавање фебрилне неутропеније

- Брзо ширење инфекције

- Честе инфекције дигестивног система (због нарушене мукозне баријере)

- Симптоми и знаци запаљења могу бити минимални, неопажени или одсутни (одсуство индурације, еритема и пустулизације код инфекције коже, менинигитис без плеиоцитозе, уринарна инфекција без пиурије идр).

- Често постоји само бол у захваћеном ткиву или органу (периодонцијум, ждрело, једњак, анус и др).

Дијагноза - Детаљан физикални преглед

- ККС

- Биохемијски параметри – уреа, креатинин, трансминазе и др.

- Хемокултура (обавезна ако постоји ЦВК).

- Брис носа, ждрела, коже, ока, перианални брис су корисни ако је инфекција присутна у овим ткивима.

- Уринокултура је индикована ако постоје знаци и симптоми инфекције уринарног тракта, уринарни катетер или абнормалности урина.

Дијагноза- Копрокултура је индикована код сумње на

инфекцију дигестивног тракта.

- Испитивање ликвора се препоручује само код сумње на инфекцију ЦНС-а.

- Аспирација или биопсија кожних хроничних лезија се врши код сумње на инфекцију атипичним микобактеријама.

- Радиолошке дијагностичке процедуре: – радиографија плућа - ЦТ високе резолуције - ехосонографија

Класификација фебрилне неутропеније

- Микробиолошки документована инфекција (MDI) – 36,7%

- Клинички документована инфекција (CDI) – без микробиолошки доказане инфекције, постоје физикални и/или радиолошки знаци инфекције (пнеумонија, целулитис, синдром сепсе и др) – 22%

- Фебрилност непознате етиологије (FOU) – без клинички евидентне инфекције и без микробиолошки доказане инфекције – 41,3%.

Park Y et al, Leukemia Research 2010;34:294-300.

Одређивање степена ризика код болесника са фебрилном

неутропенијом MASCC (Multinational Association for Supportative Care in

Cancer) score систем:- Тежина болести: без симптома 5 благи симптоми 5 умерени симптоми 3- Без хипотензије 5- Без ХОБП 4- Солидни тумор и без гљивичне инфекције 4- Без дехидратације 3- Амбулантни болесници 3- Старост < 60 година 2

score > 21 je low riskscore < 21 je high risk

Marti FM et al. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Recommendations. Ann Oncol 2009;20:166-69.

Одређивање степена ризика код болесника са фебрилном

неутропенијом- MASCC score систем адекватнији за болеснике

са солидним туморима и са лимфомима (највише има low risk болесника).

- За болесник са малигним хемопатијама користи се адаптиран MASCC score систем који подразумева више фактора ризика: старост, тип хематолошке болести, број леукоцита, редукција броја леукоцита, примена профилактичке антибиотске терапије, стерилизација црева, албуминурија, креатинин, ЦРП

Nakagawa Y et al, J Infect Chemother 2009.

Брза процена ризика код болесника са фебрилном

неутропенијом

Време трајања неутропеније

До 5 дана

Низак ризик

Од 6-9 дана

Умерен ризик

10 и више дана

висок ризик

Алгоритам иницијалне терапије фебрилне неутропеније

„low risk” „high risk”

oral iv Vancomycin not needed

Vancomycin needed

Ciprofloxacin

+

Amoxicillin-clavulonate

monotherapy

Cefepime,

Ceftazidime or

Carbapenem

(imipenem-cilastatin ili

meropenem)

Two drugs

Aminoglycoside

+

Cefepime,

Ceftazidime,

Carbapenem

(imipenem-cilastatin ili meropenem),

Antipseudomonal penicillin

Vancomycin +

Cefepime,

Ceftazidime,

Carbapenem

(imipenem-cilastatin ili meropenem)

± aminoglycoside

Reassess after 3-5 days

Hughes WT et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID 2002;34:730-51.


„low risk”

oral

Ciprofloxacin

+


- болесници без симптома и знакова системске инфекције- млађи од 60 година- тумор у парцијалној или комплетној ремисији- фебрилност < 390

- нормалан налаз радиографије плућа- трајање неутропеније < 7 дана- скоро нормални реузултати функције јетре и бубрега- без ХОБП и ДМ- фреквенција дисања < 24/мин- одсуство конфузије и других знакова менталног поремећаја- одсуство дехидратације- одсуство крварења- одсуство претходне гљивичне инфекције- без антифунгалне терапије у последњих 6 месеци



Хоспитализација најчешће није потребна!


„low risk”

iv Vancomycin not needed

monotherapy

Cefepime,

Ceftazidime or

Carbapenem

(imipenem-cilastatin or

meropenem)



- цефепим, имипенем-циластатин и меропенем показују одличну активност према пнеумококу и S.viridans-у.

- примена пиперацилин-тазобактама као монотерапија – још није потврђена кроз студије

- монотерапија хинолонима – ограничена примена због профилактичке примене афебрилних неутропеничних болесника и све веће резистенције.

- аминогликозиди – не препоручују се због субоптималног одговора, чак и у случају доказане сензитивности in vitro


„low risk”

iv Vancomycin not needed

Two drugs

Aminoglycoside

+

Cefepime,

Ceftazidime,

Carbapenem

(imipenem-cilastatin ili meropenem),

Antipseudomonal penicillin



- Примењује се код тежих клиничких форми или код

микробне резистенције.

- Недостаци:

а) поједине комбинације немају активност против

неких Gram+ бактерија (цефтазидим +аминогликозид),

б) нефротоксичност

в) ототоксичност

г) хипокалијемија

„high risk”


„high risk”

Vancomycin needed

Vancomycin +

Cefepime,

Ceftazidime,

Carbapenem

(imipenem-cilastatin ili meropenem)

± aminoglycoside



Индикације за примену ванкомицина као иницијалне терапије - клинички сумњиве инфекције везане за ЦВК (бактеремија, целулитис и др)- доказана инфекција са пнеумококама резистентним на пеницилин и цефалоспорине и Staph.aureus резистентним на метицилин (MRSA)- позитивна хемокултура на Gram + бактерије- хипотензија или други знак кардиоваскуларних оштећења

Неки клиничари саветују примену и после високодозне хемиотерапије (Cytosar – оштећење мукоза) или сумње на инфекцију Streptococcus viridans-ом (нагли скок Т > 40C предиктор сепсе са Streptococcus viridans-ом)

Afebrile within first 3-5 days of treatment

No etiology identified Etiology identified

Low risk High risk

Adjust to most

appropriate treatment

Change to:

Ciprofloxacin

+


Continued same

antibiotics


Разлози постојања фебрилности након 3-5 дана примене антибиотске

терапије- Небактеријске инфекције- Резистенција узрочника бактеријска

инфекције на примењене антибиотике- Секундарне инфекције- Низак ниво антибиотика у крви и ткивима

(субдозираност)- Инфекције слабо васкуларизованих места

(абсцес)- Инфекција Streptococcus viridans-ом

Link H et al, Ann Hematol 2003;82:105-117.

Persistant fever during first 3-5 days of treatment: no etiology

Antifungal drug, with or without antibiotic

change

Continue initial antibiotics

Change or add

antibiotics

If febrile through days

5-7 and resolution of neutropenia

is not imminent

If no change in patient's condition

(consider stopping vancomycin)

- If progressive disease

- if criteria for vancomycin

met

Reassesed patients on days 3-5


Duration of antibiotic therapy

Persistent feverAfebrile by days 3-5

Reassess

Continue for two weeks

STOP

antibiotics 48h after afebrile + ANC >

500 cells/mm3

Initial low risk

- Clinically well

- Laboratory

well

ANC > 500 cells/mm3 for 2 consecutive days

ANC < 500 cells/mm3 by

day 7

STOP

when afebrile for 5-7 days

Initial high risk

- ANC < 100 cells/mm3

- Mucositis

- Unstable signs

Continue antibiotics

ANC > 500 cells/mm3

ANC < 500 cells/mm3

STOP

4-5 days after ANC

> 500

cells/mm3

Reassess

STOP if no disease and condition is

stable Hughes WT et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID 2002;34:730-51.

Примена антивирусних лекова

Не препоручује се, ОСИМ код:- припреме за алогену трансплантацију

МЋХ- клиничких и/или лабораторијских

знакова вирусне инфекције (H.simplex, H.zoster, CMV и др)

- Ако је терапија индикована, примењују се ацикловир, валацикловир, ганцикловир и фамцикловир

Примена гранулоцитних фактора раста

Апсолутно је индикована код болесника са фебрилном неутропенијом јер:

- Смањује стопу морталитета- Скраћује период лечења и смањује цену хоспитализације- Омогућује старијим болесницима да приме оптималне

дозе антинеопластичне терапије- У клиничкој пракси најчешће се примењује G-CSF, a

понекад и GM-CSF.- Примена је увек индикована код неутропеније

градус 4 без обзира на постојање фебрилности, као и код фебрилне неутропеније градус 3.

- Код неутропеније градуса 1 и 2 примена није индикована, чак и ако постоји фебрилност.

Примена трансфузије гранулоцита

- Рутинска примена трансфузије гранулоцита се не препоручује.

- Међутим, поједини центри користе трансфузије гранулоцита код болесника са:

- бактеријском инфекцијом која је микробиолошки доказана и која се тешко контролише применом антибиотика и гранулоцитног фактора раста - тешка гљивична инфекција.

- Даваоцима гранулоцита се претходно примењују гранулоцитни фактор раста или дескаметазон.

Остале терапијске мере

- Изолација болесника - Рехидратација- Хигијена коже и видљивих слузница - Хигијена телесних отвора- Адекватна исхрана- Хигијена просторије

Стратегија за будућност - Проналажење још ефикаснијих

антимикробних лекова- Примена мање агресивних антинеопластичних

протокола- Специфичнија и још бржа микробиолошка

дијагностика узрочника инфекције- Интензивна нега болесника са тешком сепсом- Унапређење радиолошких техника у

дијагностици бактерисјких и гљивичних инфекција...

Documents

ТЕРАПИЈА НЕУТРОПЕНИЈЕ ПОСЛЕ ХЕМИОТЕРАПИЈЕ