肿瘤内科治疗的副反应及处理

肿瘤内科治疗考虑的问题

诊断、分期、状况治疗方案副反应的处理疗效评价伴随症状的处理

EASY

肿瘤内科治疗副反应的处理

分类• 化疗的不良反应• 放疗的不良反应• 靶向治疗的不良反应• 免疫治疗的不良反应

不良反应的分类

• 恶心呕吐• 骨髓抑制• 肝功能损伤• 肾功能损伤• 心脏毒性• 神经毒性• 粘膜炎

• 过敏• 脱发• 膀胱炎• 肺功能损伤• 性功能损伤• 继发性肿瘤

恶心 呕吐

预期性呕吐Anticipatory

急性呕吐Acute

迟发性呕吐 Delayed

化疗 24 hours突发性呕吐难治性呕吐

具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续 3 天

CINV 类型

Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV): 化疗导致的恶心呕吐

恶心呕吐的分级： CTC-AE 3.0 版不良事件 1 2 3 4 5

恶心 食欲丧失，饮食习惯没有改变

口腔摄入量减少，没有明显的体重下降、脱水或营养不良；需要静脉输液<24小时

口腔摄入的卡路里或液体不足；需要静脉输液、管饲饮食或 TPN ≥24小时

危及生命的后果

死亡

呕吐 24小时内发作 1次

24小时内发作 2~5次；需要静脉输液<24小时

24小时内发作≥ 6次；需要静脉输液或 TPN≥24小时

危及生命的后果

死亡

可能导致恶心呕吐的化疗药物HIGH

( 高度致吐风险 ) >90%

MODERATE

( 中度致吐风险 ) 30-90%

AC 方案 ( 蒽环类 + 环磷酰胺 )

≥ 顺铂 50 mg/m2

环磷酰胺 > 1500 mg/m2

卡莫司汀 > 250 mg/m2

六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼 ( 口服 )

链脲霉素

顺铂 < 50 mg/m2

卡铂 奥沙利铂 > 75 mg/m2

伊立替康 长春瑞滨 ( 口服 )

阿霉素表阿霉素

≤环磷酰胺 1500 mg/m2

环磷酰胺 ( 口服 )

异环磷酰胺 白消安 > 4 mg/d

阿糖胞苷 > 1 g/m2

阿扎胞苷

白介素 -2 > 12-15 万 U/m2

三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀

≤卡莫司汀 250 mg/m2

Vp-16 ( 口服 )

伊达比星 伊马替尼 ( 口服 )

放线菌素 D

美法仑 > 50 mg/m2

甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2

替莫唑胺 ( 口服 )

氨磷汀 > 300 mg/m2

可能导致恶心呕吐的化疗药物LOW

( 轻度致吐风险 ) 10- 30%

MINIMAL

( 轻微致吐风险 ) <10%紫杉醇

多西他赛 (iv & 口服 )

吉西他滨卡培他滨培美曲塞CPT-11

VP-16

5-Fu

阿糖胞苷 ( 低剂量 ) 100-200 mg/m2

甲氨蝶呤 50-250 mg/m2

丝裂霉素≤氨磷汀 300 mg/m2

多柔比星脂质体贝沙罗汀米托蒽醌尼罗替尼紫杉醇 - 白蛋白纳米粒Vorinostat

Ixabepilone

西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼长春碱长春新碱长春瑞滨

美法仑 ( 口服低剂量 )

≤甲氨蝶呤 50 mg/m2

羟基脲 ( 口服 )

博来霉素α- 干扰素奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨来那度胺喷司他丁Panitumumab

Temsirolimus

沙立度胺 硫鸟嘌呤 ( 口服 )

戊柔比星白消安

苯丁酸氮芥 ( 口服 )

地尼白介素 2

右丙亚胺门冬酰胺酶硼替佐米

恶心呕吐的相关因素• 药物的种类及剂量• 用药的途径：

全身＞局部动脉用药＞静脉用药＞肌注＞腹腔

＞胸腔＞膀胱＞外用全身静脉用药＞局部动脉

• 再次＞初次，无饮酒史＞有饮酒史 年轻＞年老，女＞男• 联合应用＞单独使用• 焦虑 /忧郁者多见

恶心呕吐的治疗机制及特点（ 1）

多巴胺受体 D2阻断剂：灭吐灵 阻断多巴胺 D2受体，弱 5-HT3受体拮抗剂，促进胃蠕动• 1~3mg/Kg 静脉注射，提前 0.5~1小时使用• 副反应 30% ：镇静 7.6% 、腹泻 6.8% 、头痛 5.8% 、锥体

外系症状 5.9%

• 锥体外系反应 (Extrapyramidal Reactions) 表现为舌头在口内摆动牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动 ( 静坐不能 ) 、控制眼球活动肌肉痉挛 (眼球转动性危像 ) 、颈部肌肉痉挛 (斜颈、颈扭伤 ) 、肌张力障碍 (运动严重紊乱 )

• 与苯海拉明及地塞米松合用，增效，减轻锥体外系症状• 主要对迟发性呕吐有效

恶心呕吐的治疗机制及特点（ 2）

皮质类固醇激素：地塞米松、甲基强的松龙• 抗吐机制不明，可能是稳定 CTZ 膜受体• 地米 5~20mg ，甲强 20~80mg ，提前半小时使用

• 不单独作用，与其他止吐药合用，明显提高疗效

• 短时间应用毒性较低，不影响抗肿瘤作用

恶心呕吐的治疗机制及特点（ 3）

• 抗组胺受体 H1 类药物• 非那根＞苯海拉明＞扑尔敏• 主要作用：镇静、对抗锥体外系症状

恶心呕吐的治疗机制及特点（ 4）

• 5- 羟色胺 3受体拮抗剂，高效低毒• 提前作用• 与激素合用明显提高疗效• 对急性呕吐及迟发性呕吐均有效• 注意副反应的处理：便秘便秘的处理：提前预防使用，多吃香蕉、黄瓜等水果可用药物及方法：新清宁、麻仁润肠丸、果导片、乳果糖口服液、福松粉、番泻叶、复方芦荟胶囊、香油等两天：开塞露三天：硫酸镁：甘油：盐水 =1 ： 2 ： 3灌肠

5-HT3 受体拮抗剂上市历史

分代 英文名通用中文名（商品名） 研发与上市公司 首次上市

时间 上市国家 国内上市时间

第一代短效 5-HT3

受体拮抗剂

Ondansetron 昂丹司琼 ( 枢复宁 ) 葛兰素史克 1991 英美 1995

Granisetron 格拉司琼 ( 凯特瑞 ) 罗氏 1994 美国 1996

Tropisetron托烷司琼 ( 呕必

停 )诺华 1992 瑞士 1997

Azasetron 阿扎司琼 ( 苏罗同 ) 日本吉富制药 1995 日本 1998

Ramosetron 雷莫司琼 ( 奈西雅 ) 日本山之内 1996 日本 2003

Dolasetron 多拉司琼 法国 sanofi-aventis 公司 1997

澳大利亚、美国 无

第二代长效 5-HT3

受体拮抗剂Palonosetron 帕洛诺司琼 瑞士 Helsinn

Healthcare2003 美国 2008

目前 FDA 批准上市的产品有 4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼

第一代 5-HT3 受体拮抗剂的特点

与 5-HT3 受体的亲和力相似 ,半衰期均 <9小时 肝肾功能异常不必调整剂量 个体差异大 ,建议用最小有效剂量 对急性恶心 /呕吐疗效确切 ,完全控制率 (CR): 高剂量顺铂 :48%-73% 中致吐性抗癌药物 :60%-85% 对迟发性呕吐控制不佳 : CR 率 :28% 对预期性恶心 /呕吐控制不佳 常见的副作用 : 头晕 /头痛 ,腹部不适 ,便秘 , 嗜睡 ,腹泻 ,偶有转氨酶升高

Ondansetron

• 第一个作用于 5-HT3受体的高选择性拮抗剂• 对含 DDP或不含 DDP 化疗的止吐作用优于大剂量胃复安 (74% ： 54%)

• 对放疗引起的呕吐有高效作用 (100%)

• 耐受性好，不引起锥体外系反应• 不良反应：头痛 (6%) 、便秘 (2%)

Ondansetron 疗效• 急性呕吐有效率 (CR+Major) Ondan (%) 胃复安 (%) P值DDP 73 41 <0.001非 DDP 74 54 <0.001放疗 100 70 <0.001

• 迟发性呕吐的有效率 (CR+Major)

Ondan (%) 胃复安 (%) P值DDP 53 59 <0.485非 DDP 83 66 <0.001放疗 92 79 <0.081

Granisetron

• 与 5-HT3受体亲和性特别高• 起效快，可在呕吐期间使用• 对强致吐性药物有很好的抗吐作用• 可连续使用多周期，耐受性高• 剂量单一，不需调整，使用方便• 病人愿意选择• 无锥体外系反应• 不良反应：头痛、便秘、皮疹、肝酶

第二代 5-HT3 受体拮抗剂的特点 与 5-HT3 受体的亲和力较已有的其它 5-HT3 拮抗剂强 30-100 倍 药物血浆半衰期长达 40小时 临床疗效 : 对急性恶心 /呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 , 对中度和重度致吐性化疗药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂 副作用与第一代 5-HT3 受体拮抗剂相似 FDA 批准的适应症 2003.7.25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中重度致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 2008.2.9 术后恶心呕吐

药理药代小

结 帕洛诺司琼N

O

H

N

S

S 独有的三环骨架和刚性立体结构 纯手性药物 变构性拮抗剂

与 5-HT3 受体的高亲和力高亲和力 与 5-HT3 受体的高选择性高选择性

优越的药代动力学

超长的半衰期 (40h) 药物代谢稳定性高 药物相互作用小

强效 长效 高安全性 低剂量老年儿童 心血管疾病患者

帕洛诺司琼治疗中度恶心呕吐Study 1_ 帕洛诺司琼 VS 昂丹司琼

(N=570)患者一般情况(两组分配平

衡 )MEC

止吐药( 化疗前 30min IV)

联合用药

72%

女性DDP≤50mg/m²

帕洛诺司琼0.25mg iv d1

（ n=189 ）

无地塞米松

57%

乳腺癌

CTX<1.5g/m² 帕洛诺司琼0.75mg iv d1

（ n=189 ）ADM>25mg/m²

59%

非首次化疗

MTX>250mg/m² 昂丹司琼 32mg iv d1

（ n=185 ）CBP

***

** 帕洛诺司琼 0.25mg VS 昂丹司琼 P= 0.0003

* 帕洛诺司琼 0.75mg VS 昂丹司琼 P <0.05

治疗组 N延迟期 CR

P值 CR 相对提高第 2-5天

帕洛诺司琼 189 74%

<0.001 35%昂丹司琼 185 55%

帕洛诺司琼治疗中重恶心呕吐

北美和欧洲 673 例 III 期临床DEX ：地塞米松 20 mg d1

日本 1114 例 III 期临床DEX ：地塞米松 16mg d1,8mg d2,3 iv （ DDP ）或 4mg PO d2,

3 (AC/EC)

急性期 (D1)65%:63%:56%

P>0.05

延迟期 (D2-5)42%:41%:29%

P<0.05

急性期 (D1)75%:73%P>0.05

延迟期 (D2-5)57%:45%P<0.001

帕洛诺司琼 0.75mg iv d1

格拉司琼 40μg/kg iv d1

Study 3: 帕洛诺司琼 0.25mg d1+DEXVS 昂丹司琼 +DEX

Study 4: 帕洛诺司琼 0.75mg d1+DEXVS 格拉司琼 +DEX

45% 27%

治疗恶心呕吐的体会• 止吐药物联合作用： 前期：第 1或 2代 5-HT3受体拮抗剂 + 地塞米松 后期：第 2代 5-HT3受体拮抗剂 +灭吐灵 + 地塞米松

• 口服（ Granisetron 及 Tropisetron）和静脉联合使用• 注意药物使用细节： 副作用处理 抑酸药的使用• 急性呕吐和迟发性呕吐分别对待• 注重首次治疗的影响• 严重的呕吐：多种方法合用（ 2代 +灭吐灵 + 非那根 + 地塞米松）、（丙泊酚 ± 咪达唑仑）等

骨 髓 抑 制

• 血液成分的半衰期： RBC（ weeks）、 PLT（ days）、 WBC（ hou

rs） 慢、少 快、多• 分级： CTC-AE 3.0 版

1 2 3 4 5

血红蛋白 – 100 g/L <100 – 80g/L <80 – 65 g/L <65 g/L 死亡

白细胞 – 3.0 x 109 /L <3.0 – 2.0 x 109 /L <2.0 – 1.0 x 109 /L <1.0 x 109 /L 死亡

中性粒细胞 – 1.5 x 109 /L <1.5 – 1.0 x 109 /L <1.0 – 0.5 x 109 /L <0.5 x 109 /L 死亡

血小板 – 75.0 x 109 /L <75.0 – 50.0 x 109 /L <50.0 – 25.0 x 109 /L <25.0 x 109 /L 死亡

骨髓抑制• 近期反应： CTX• 中期反应： VCR 、 NVB 、 VP16 、 CBP• 延期反应： MMC 、 TMA 、 CPT-11

• 轻度毒性： 5-Fu 、 MTX 、 PTX• 中度毒性： DDP 、 CTX 、 IFO 、 PEM• 重度毒性： CBP 、 DTX 、 VP16 、 ADM 、 EP

I 、 NVB 、 CPT-11 、 TOP

ECOG 1594 血液学毒性

Arm A

顺铂 /泰素%

Arm B

顺铂 /健择%

Arm C

顺铂 /泰索帝%

Arm D

卡铂 /泰素%

N

Gr 3/4 白细胞减少

Gr 3/4 血小板减少

Gr 3/4 贫血

290

18/57

3/2

12/1

280

23/39

19/29*

28/1*

289

20/49

2/1

14/2

284

21/43

8/2

9/1

*p<0.05.Arm A

No. Trials No. Pts.

Gr 4AGC

Gr 4Plt

Gr 3Neuro

泰素 + 卡铂 5 1103 15% 0% 15%

双氟胞苷 + 顺铂 6 1144 25% 18% 11%

多西他赛 + 顺铂 3 843 35% 0% 6%

诺维本 + 顺铂 5 1215 30% 0% 9%

晚期或转移性 NSCLC一线治疗重要协作组研究集合分析：不良反应

• 结果－安全性

% Placebo + Cis-Gem

Bev 7.5 + Cis-Gem

Bev 15 + Cis-Gem

任何 Gr 3–5 不良事件 75 76 81

严重不良事件 35 35 44

不良事件导致的死亡 4 4 5

中性粒细胞减少 32 40 36

血小板减少 23 27 23

贫血 14 10 10

虚弱 3 6 5

呕吐 4 7 9

高血压 2 6 9

鼻衄 <1 2 3

ASCO 2007 – Manegold C et al., Abstract #LBA7514

NSCLC: First-line treatmentBev+Cis+Gem 治疗化疗初治进展 /复发

NSCLC

晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗后即刻与延迟给予多西他赛比较的 III 期研究

即刻对比延迟泰素帝 : 毒性

¾ 级毒性 即刻泰素帝 延迟泰素帝

血小板减少 1.4 0

中性粒细胞减少 26.1 28.6

发热性中性粒细胞减少 2.8 1.1

贫血 0.7 0

疲乏 9.2 3.3

腹泻 0.7 4.4

Fidias 等 . ASCO 2007. LBA7516.

晚 NSCLC 2-线Pemetrexed vs DTX毒性G3/4 毒性% Pemetrexed DXL P 值

↓中粒 5.3 40.2 <0.001

↓粒 /发热 1.9 12.7 <0.001

感染、G3/4 ↓中 0 3.3 0.004

Plt↓ 2 <1

贫血 4.2 4.3

*G3/4 中粒毒性 DXL>Pemetrexed

骨髓抑制的处理• 正确的使用化疗药：剂量、时间• 剂量的调整：各种方案不同

Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制一般不调整 Ⅲ度 75% 、Ⅳ度 50%

• 骨髓抑制后治疗• 预防性治疗（一般不首次使用，当前次化疗后出现Ⅲ ~Ⅳ抑制后可考虑预防性使用）

骨髓抑制的处理原则• 少量多次成分输血• 小剂量肾上腺皮质激素• 雄性激素• 补肾补气养血中药：阿胶、党参、黄芪等• 升血药物：升白安、利血生、复方皂矾丸• G-CSF 的应用• IL-11 及 TPO 的应用

G-CSF 的应用原理

• 促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟• 动员中性粒细胞从边缘池进入外周循环• 使成熟的中性粒细胞延长寿命，并增强其抗感染作用

G-CSF 的应用体会• 皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度• 避免在化疗前或与放化疗同时应用：提高 WBC 及 PLT对

化疗药的敏感性，抑制更明显，出现明显的 PLT下降• 高剂量优于低剂量，早用优于晚用• 既往化疗后出现骨髓抑制或粒缺性发热时，可考虑预防性

应用 G-CSF ，化疗结束后 24~72小时使用• G-CSF与抗生素合用时增效• 一般而言用至WBC ＞ 10×109/L• 注意 G-CSF对白血病细胞及肿瘤细胞潜在的增殖作用• 1.5~2.0×109/L 75~100ug ， qd； • 1.0~1.5×109/L 100~200ug ， qd； • ＜ 1.0×109/L 300ug ， qd• 使用后出现骨骼肌肉酸痛时可合用消炎痛栓

粒细胞减少性感染• WBC＜ 1.0×109/L ， N＜ 0.5×109/L时感染发生率急剧上升

• 多为革兰氏阴性菌• 当化疗合并粘膜屏障损伤时易出现• 感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、肛门、体内插管

• 抗生素及 G-CSF联合应用• 长时间应用抗生素时注意霉菌感染• 体内插管要注意革兰氏阳性球菌感染

血小板减少• 药物： GEM 、 CBP 、 MMC 、双环铂、奈达铂等• 血小板输注：≥ 50×109/L ， 20~50×109/L 伴出血倾向时， ＜ 25×109/L（日本标准）

• 抗血小板抗体： HLV匹配、去白细胞、放射性照射

• IL-11 及 TPO 的应用：起效慢，有延续作用，一般在＜ 50×109/L时应用，若≥ 50~75×109/L时停用

• 注意 IL-11 及 TPO引起的高血压及血栓性疾病

心脏毒性• 药物：蒽环类、 CTX 、 IFO 、 BLM 、 TX

T 、 5-FU 、 Herceptin

• 心脏毒性表现： S-T段下移、 QRS波下降，LVEF下降、各种心律失常、心肌病、心包炎等

• 监测心电图及心脏超声： LVEF≤50%或较基线时≤ 15%时停药

心脏毒性药物使用剂量• ADM ： 400mg/m2 3.5%

550mg/m2 11%

700mg/m2 15%

• ADM累积剂量： 450~550mg/m2

• ADM与 CTX 、 BLM 、 VCR合用及纵隔放疗时，累积剂量 300~450mg/m2

• EPI累积剂量： 900mg/m2

心脏毒性药物的防治• EPI代替 ADM ，脂质体，严格控制累积剂量• 心肌保护药物：氨磷汀• 抗氧化剂： WitC 、 WitE 、谷胱甘肽、 ATP 、辅酶 Q10 、 K-Mg离子等

• 心肌营养：磷酸肌酸钠等

HERA试验 : 心脏不良事件 Trastuzumab Observation

n=1678 n=1708Variables No. (%) No. (%)Cardiac death 0 (0.00) 1 (0.06)Severe CHF 10 (0.60) 0 (0.00)Symptomatic CHF 36 (2.15) 2 (0.12)Confirmed significant LVEF drops 51 (3.04) 9 (0.53)Any type of cardiacendpoint 61 (3.64) 10 (0.59)At least one LVEF drop 118 (7.03) 35 (2.05)

HERA试验 : 心脏不良事件恢复 Median time to Range time to No. (%) recovery days recovery days

Severe CHF † (n=10)Recovery to asymptomatic 8(80) Recovery of LVEF 55 6(60) 124 36 – 409

Symptomatic CHF† (n=36)Recovery of LVEF 55% 24(67) 151 26 – 831

Confirmed significant LVEF drops (n=51)Recovery of LVEF 55% 35(69) 191 13 – 831 Any type of cardiac endpoint (n=61)Recovery of LVEF 55% 41(67) 189 13 – 831

肝脏毒性• 损伤机制：

肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药）肝纤维化（MTX）肝静脉闭塞（ 5-Fu 、大剂量化疗、移植）

• 临床表现：乏力恶心厌食血清酶学的改变B超或 CT ：肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化严重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等

肝脏毒性• 与其他原因引起的肝损伤相区别

肿瘤直接的影响（肝转移、门脉癌栓）既往肝病（肝炎、肝硬化）全身状况（营养不良、恶病质、贫血、发热、感染等）

• 抗肿瘤药物的调整（一般认为） ≤2倍正常值：正常使用

≥5倍正常值：停用之间：减量使用

肝脏毒性• 保肝药物的使用传统药物： WitC 、肝泰乐还原型谷胱甘肽（古拉定）异甘草酸镁（天晴甘美）复方甘草酸苷多烯磷脂酰胆碱复合辅酶糖皮质激素 等等

肾脏毒性• 损伤机制：直接损伤肾小球及肾小管细胞肿瘤溶解综合征尿酸性肾病综合征

• 临床表现：乏力恶心厌食、少尿无尿、血尿蛋白尿尿素氮肌酐异常高血钾、高尿酸、高磷酸、低钙血症B超或 CT ：肾积水、尿路闭塞严重者：肾病综合征、尿毒症

肾脏毒性• 引起肾毒性的药物：

DDP 、 MMC 、 CTX 、 IFO 、 MTX 、 VCR等• 对策：当 DDP ≥60mg/Day时水化≥ 2500~3000ml/Day利尿：应用 HD-DDP前后 6小时

—尿量 150~200ml/h 以后 2~3天—尿量 100ml/h

细胞保护剂：氨磷汀、硫代硫酸钠等糖皮质激素IFO 、 CTX — 美司钠

神经毒性• 引起神经毒性的药物：

MTX ：鞘内注射—脑脊髓膜炎、脊髓病5-Fu ：小脑损伤VCR ：末梢 N 损伤， VLB 、 VDS 、 NVB

DDP ：听力障碍、腱反射低下OXA ：外周感觉减退或异常PTX ： 175mg/m2开始出现、 250mg/m2 70%

DTX ：累积剂量≥ 400mg/m2 ，严重神经毒性

神经毒性• 对策：促进排泄：水化、利尿注意用药剂量，严格控制累积剂量注意用药方法和细节药物保护： B族Wit 、还原性谷胱甘肽

氨磷汀 钙 -镁离子

粘膜炎• 抗代谢类药物： MTX 、 5-Fu 多见• 给药后 2~10天出现• 化疗药直接损伤、 WBC↓感染引起• WHO 分级Ⅰ红斑；Ⅱ孤立溃疡；

Ⅲ融合溃疡；Ⅳ出血性溃疡

粘膜炎防治• 减少至粘膜的化疗药量： 冷却↓ 50%；别嘌醇漱口↓ 2/3• 调整上皮细胞的增殖： G-CSF 、 WinE 重组人表皮生长因子（金因肽）• 减轻症状： 冷却、利多卡因 / 地卡因止痛 呋喃西林液漱口抗感染

其他毒性• 肺毒性： CTX 、 IFO 、 BLM 、 CPT11 、 Irresa

• 内分泌毒性：激素水平下降• 生殖毒性：• 过敏反应：紫杉类、靶向药物• 皮肤毒性、脱发：• 乏力、食欲下降、便秘、静脉炎、感染……

培美曲塞的副作用Ⅰ、Ⅱ期，剂量为 500 和 600 mg/m2 ， 880例患者

不补充叶酸和维生素 B12

• 出现Ⅲ ~Ⅳ度中性粒细胞减少： 40~50％• Ⅲ~Ⅳ度血小板下降： 15％• CTC Ⅲ度皮疹： 5％（地塞米松能改善或预防）• 胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）：＜ 10% 当合并血液学毒性时增加死亡• 短暂的Ⅲ ~Ⅳ度转氨酶升高

补充叶酸及维生素 B12 的由来• 归功于基础研究及统计学家• 基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高 中性粒下降更严重• 叶酸和维生素 B12 可降低胱硫醚或高半胱

氨酸的浓度• 试用叶酸和维生素 B12 可减少血液学毒性• 试用叶酸和维生素 B12并不降低疗效

补充叶酸及维生素 B12 的作用未接受补充 接受补充 P 值

(394例 ) (196例 )

4 度血液学和 ¾ 度非血液学毒性 33% 12% <0.0001 4 度中性粒细胞减少 28% 9% <0.0001 4 度血小板减少 6% 1% 0.001 3/4 度粘膜炎 5% 0.5% 0.002 3/4 度腹泻 5% 4% NS 3/4 度感染 3% 1% NS 4 度中性粒减少 +¾ 度粘膜炎 3% 0% 0.002 4 度中性粒减少 +¾ 度腹泻 3% 1% NS 4 度中性粒减少 +¾ 度感染 1% 1% NS

补充叶酸及维生素 B12 的方法• 维生素 B12和叶酸的补充是必须的• 在首剂培美曲塞给药前的 7天内必须接受至少 5 次日剂量

的叶酸，而且需持续口服到培美曲塞最后给药时间后的 21天

• 最常用的口服叶酸剂量为 400ug ，多维元素片 1片• 在首剂培美曲塞给药前一周必须肌肉注射维生素 B12一

次，之后每 3个周期肌肉注射一次 (一个周期为 21天 ) • 之后的维生素 B12 注射可在培美曲塞给药的同一天进行• 维生素 B12 的剂量为 1000ug• 根据间皮瘤的Ⅲ期临床试验，维生素的补充不影响疗效• 国中人的叶酸补充更为重要• 叶酸比维生素 B12更为重要

药 代• Pem/DDP 药代无相互影响• 叶酸和维生素 B12对 Pem 药代无影响• 半衰期 3.5小时， 24 内 70~90%以原形从尿排出• 多周期使用不影响药代• 多周期使用对中性粒无累积毒性• 中性粒下降至最低点时间 8~9.6天， 4.2~7.5天恢复

• 剂量限制性毒性是骨髓抑制

过量使用• 过量使用经验较少• 过量的不良反应：血液学毒性、粘膜炎、腹泻、皮疹（与补充叶酸和维生素 B12 不足相似？）

• 过量使用后，或出现严重不良反应时，使用甲酰四氢叶酸解救，用法：

首剂 100mg/m2 ，以后 50mg/m2 ，静滴，每 6小时 1 次，连续 8天

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