第十二章 珠蛋白异常

第一节 概 述一、血红蛋白的结构与功能 血红蛋白是红细胞内的运输蛋白，约 65% 的血红

蛋白合成于有核红细胞期，另有 35% 合成于网织红细胞阶段。

其分子量为 64458 。 它的主要功能是吸收肺部大量的氧，并将其输送到

身体的各组织。

1 、血红蛋白的组成

血红蛋白

亚铁血红素 （铁卟啉Ⅸ）（ 4 分

子）

甘氨酸

Fe2+

珠蛋白（ 1 分子）

由氨基酸组成 6 种肽链：αβγδεζ

每 1个珠蛋白分子有 4个多肽链，而每一个肽键又和三个铁卟啉结合。

2 、血红蛋白的种类 正常成人红细胞中有 3 种血红蛋白：

成人血红蛋白： HbA （ α2β2) 96%-98%

成人次要血红蛋白 :HbA2（ α2δ2)1%-3.1%

胎儿血红蛋白 :HbF （ α2γ2) 2% 以下

胚胎血红蛋白 : HbG1( ζ2ε2) HbG2 (α2ε2 )

HbP( ζ2γ2) 3 周 -12 周

3 、血红蛋白的功能 血红蛋白的主要功能是输送氧气和二氧化

碳。 当空气被吸入肺部时，空气中的氧气与肺

泡膜壁血液中的血红蛋白进行疏松的结合，形成氧合血红蛋白（ HbO2 ），随血液流到全身各组织内，

因组织内氧分压较低，所以氧合血红蛋白即被解离而放出一部分氧，以供给细胞的代谢需要。

在此同时，血红蛋白即与组织中某些物质氧化后所产生的二氧化碳结合成为氨基甲酸血红蛋白（ HbNHCOOH ，又称碳酸血红蛋白）运输到肺部，放出CO2 。

血红蛋白如此不断地运输 O2 和 CO2 。 此外，血红蛋白也有调节机体酸碱平衡

的缓冲作用。

4 、影响血红蛋白结构和功能的因素 （ 1 ）珠蛋白基因缺失或缺陷 珠蛋白肽链合成不足或不能合成 氨基酸替换或丢失 红细胞形态异常： 靶形、镰状红细胞

（ 2 ）酶缺陷 高铁血红蛋白还原酶系统缺陷 MHb 形成 （ 3 ）化学药物中毒 MHb SHb HbCO

二、珠蛋白异常 珠蛋白合成是在各自珠蛋白基因控制下完成的。 珠蛋白肽链合成异常 , 必然造成 Hb 合成障碍。 珠蛋白分子结构异常时，称为 Hb 分子病。 当一种或几种珠蛋白肽链合成量的异常时 , 称

为珠蛋白生成障碍性贫血，以往称地中海贫血，现亦称海洋性贫血。

珠蛋白异常

包括：珠蛋白肽链结构异常 ( 异常血红蛋白病 )

肽链合成异常 ( 珠蛋白生成障碍性贫血 )

珠蛋白生成障碍性

贫 血

thalassemia

珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血又称海洋性贫血）•是一组遗传性溶血性贫血。•其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成。•导致血红蛋白的组成成分改变，本组疾病的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。

病因和发病机制

• 本病是由于珠蛋白基因的缺失或点突变所致。

• 组成珠蛋白的肽链有 4 种 ，即α 、 β 、 γ 、 δ 链，分别由其相应的基因编码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成障碍 , 致使血红蛋白的组分改变。

• 通常将地中海贫血分为 α 、 β 、 δβ 和 δ 等 4 种类型，其中以 β 和 α 地中海贫血较为常见。

β 珠蛋白生成障碍性贫血• 人类 β 珠蛋白基因簇位于 11p15.5 。

• β 地中海贫血（简称 β 地贫）的发生主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失。

• 基因缺失和有些点突变可致 β 链的生成完全受抑制，称为 β0 地贫；有些点突变使β 链的生成部分受抑制，则称为 β ＋地贫。

β 地中海贫血分型１、重型　又称 Cooley 贫血。• 患儿出生时无症状，至３～６个月开始出现症状，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，上述症状随年龄增长而日益明显。• 由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大，首先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨， 1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距离增宽，形成海洋性贫血的特殊面容。

• 患儿常并发支气管炎或肺炎。

• 当并发有含铁血黄素沉着时，因过多的铁沉着于心肌和其它脏器如肝、胰腺、脑垂体等，而引起相应脏器损害的表现，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。

• 本病如不治疗，多于 5岁前死亡。

实 验 室 检 查

• 血象呈小细胞低色素性贫血，网织红细胞正常或增高 ；• 骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数；• 红细胞渗透脆性明显减低；• HbF含量明显增高，大多 >0.40，这是诊断重型 β 地中海贫血的重要依据 ；• 颅骨Ｘ线照片可见颅骨内外板变薄 ，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。

２、轻型　患者无症状或或轻度贫血，脾不大或轻度肿大。病程经过良好，能存活至老年。本型多于重型患者家族调查时被发现。

实验室检查 成熟红细胞有轻度形态改变；红细胞渗透脆性正常或减低；血红蛋白电泳显示HbA2含量增高，这是本型的特点；HbF含量正常。

３、中间型　多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度肿大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。实验室检查 血象和骨髓象的改变如重型；红细胞渗透脆性减低；HbF 含量约为 0.40～ 0.80， HbA2

含量正常或增高。

β 地中海贫血

β 地中海贫血

β 地中海贫血

a 珠蛋白生成障碍性贫血

• 人类 a 珠蛋白基因簇位于 16 Pter -p13.3 。

• 每条染色体各有 2 个 a 珠蛋基因，一对染色体共有 4 个 a 珠蛋白基因。• 大多数a 珠蛋白生成障碍性贫血是由于 a 珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。• 若仅是一条染色体上的一个 a 基因缺失或缺陷，则 α 链的合成部分受抑制，称为 a+ 地贫；• 若每一条染色体上的 2 个 a 基因均缺失或缺陷，称为 a0 地贫。

１、静止型　患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中 Hb

Bart含量 0.01～ 0.02 ，但 3 个月后即消失。

a 地中海贫血分型

２、轻型　• 患者无症状。• 实验室检查有如下特点；• 红细胞形态有轻度改变如大小不等，异形等；• 红细胞渗透脆性降低；• 变性珠蛋白小体阳性；• HbA2 和 HbF含量正常或稍低。患儿脐血 Hb Bart's含量 0.034～0.140，于生

后６个月时完全消失。

３、中间型　• 又称血红蛋白Ｈ病。• 患儿出生时无明显症状，婴儿期以后逐渐出现贫血，疲乏无力、肝脾肿大、轻度黄疸，年龄较大的患儿可出现类似重型 β 珠蛋白生成障碍性贫血的特殊面容。• 合并呼吸道感染或服用氧化性药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。

４、重型　

• 又称 Hb Bart‘s 胎儿水肿综合征。

• 胎儿常于 30～ 40周时流产、死胎或

娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、

黄疸、水肿、肝脾肿大，胎盘巨大且质脆。

实 验 室 检 查

血象中成熟红细胞形态改变如重型 β 珠蛋白生成障碍性贫血，有核红细胞和网织红细胞明显增加。

血红蛋白中几乎全是 Hb Bart's 或同时有少量 HBH ，无 HbA 、 HbA2 和 HbF 。

二、珠蛋白生成障碍性贫血 常用的检验方法 血红蛋白电泳 抗碱血红蛋白检验 HbF 酸洗脱法检验

（一）血红蛋白电泳检测（ hemoglobin electrophoresis ）[ 原理 ] 目的是检出和确认各种正常和异常的血红蛋白。 根据不同的血红蛋白带有不同的电荷，等电点不同，在一定的 pH缓冲液中，血红蛋白的等电点小于缓冲液的 pH时带负电荷，电泳时在电场中向阳极泳动，反之， Hb带正电荷向阴极泳动。

在一定电压下，经过一定时间的电泳，不同的血红蛋白所带电荷不同，分子量不同，其泳动方向和速度不同，可分离出各自的区带，同时对电泳出的各区带进行比色或电泳扫描，可进行各种血红蛋白的定量分析。一般最常用的是 pH8.6醋酸纤维薄膜电泳。

[ 参考值 ]① pH8.6醋酸纤维薄膜电泳（见书图） 有 4条区带： HbA>95%， HbF<2%

HbA2 1%-3.1% 非血红蛋白（ NH1和 NH2）但 HbA与 HbF不易分开， HbH和 HbBarts不易分开。② pH6.5TEB缓冲液醋酸纤维膜电泳， 主要用于 HbH 和 HbBarts的检出。

[ 临床评价 ]（ 1）血红蛋白电泳为定性试验，可以检测各种正常和异常血红蛋白的存在和相对的含量，有异常 Hb带存在时，可作初步估计HbH,HbE,HbBarts,HbS,HbD和

HbC）。

（ 2） HbA2 增高：是诊断 β-轻型地中海贫血的重要依据，某些不稳定血红蛋白病也会增高。

（ 3） HbA2 减低：缺铁性贫血及铁粒幼细胞贫血 HbA2 减低。

（二）抗碱血红蛋白检测（ alkali denaturation test ）[ 临床意义 ] 1 、 HbF绝对增多 2 、相对增多 3 、生理性增多[评价 ] 本试验重复性好，但抗碱能力强的血红蛋白不仅只有 HBF，应结合 HB电泳分析，提高结果的可靠性。

（三） HbF酸洗脱法检测（ acid elution test ）

[ 原理 ] 利用 HbF的抗酸作用，将血涂片与酸性缓冲液孵育 5min，流水冲洗，待干后，用伊红液染色，含 HbF的红细胞呈红色，含其他血红蛋白的红细胞呈苍白色，计数 500 个红细胞中染成红色细胞的百分率。 本实验简单，适用于基层医院对 HbF增高的疾病筛检。

[ 参考值 ] 正常成人含 HbF的红细胞约占＜ 2%， 新生儿 55% ～ 85% ， 2岁后幼儿＜ 2% ， 孕妇可有轻度增加。[临床意义 ]①重型珠蛋白生成障碍②胎儿向母亲输血，血中含 HbF的红细胞增多③遗传性胎儿血红蛋白持续综合征全部红细胞均染为红色。

异常血红蛋白病

hemoglobinpathies

一、疾病概述 异常血红蛋白病是一组珠蛋白链分子结构异常性

疾病，是由于控制珠蛋白肽链合成的基因突变的结果。

目前世界上根据化学结构分析发现的异常血红蛋白病达 600 多种，

我国已发现的异常血红蛋白病有 80 多种， 其中部分无临床症状。

临床上常见的有：①血红蛋白 S 病（镰状细胞综合征） ；②血红蛋白 E 病；③不稳定血红蛋白病；④氧亲和力增高血红蛋白；⑤血红蛋白 M 病。

血 红 蛋 白 S 病( 镰状细胞综合征 ) 

血红蛋白 S 病是出现异常血红蛋白 S 的一组疾病，多称为镰状细胞综合征。

因 HbA 的 β 链上第 6 个氨基酸谷氨酸被缬氨酸替代形成 HbS ： Hbα2β2

6谷→缬， 当血氧浓度过低时，出现镰变红细胞，引起溶血。

临床上，镰状细胞综合征有三种表现形式： ①纯合子形式，即镰状细胞贫血。 ②杂合子形式，即镰状细胞性状。 ③其他多聚性血红蛋白病，包括血红蛋白 S

—B 珠蛋白生成障碍性贫血，血红蛋白 C 病及血红蛋白 D 病等。

其中以镰状细胞贫血的症状最为严重 (HbS纯合子状态 ) ，镰状细胞性状 (杂合子状态 )最轻。

诊 断

1．阳性家族史，幼年发病。

2．贫血程度轻重不一，为溶血性。

3. 易发生感染，出血，器官功能衰竭，血栓

形成和各种“镰状细胞危象”。

实 验 室 检 查 Hb降低（一般为 50～ 100g /L ） 红细胞大小不均，可见异形细胞，多染型红细胞，有核红

细胞，靶型红细胞，镰状红细胞不多见。 网织红细胞增加（常 >10% ） 红细胞镰变试验阳性，红细胞渗透脆性明显下降 Hb电泳可见 HbS带位于 HbA 和 HbA2间， HbS占 80

％以上， HbF增加 2～ 15％ ， HbA2 正常， HbA 缺乏。

血 红 蛋 白 E 病 HbE 是的 β 链上第 26位谷氨酸被赖氨酸替代的异

常血红蛋白。 多见于东南亚，及我国南方 纯合子可有轻至中度溶贫，可见靶形红细胞，多成小细胞低色素贫血；

杂合子无临床症状 也可见与珠蛋白生成障碍性贫血的基因并存的双重杂合子，称为血红蛋白 E- 珠蛋白生成障碍性贫血。

出现临床及血液学改变

实 验 室 检 查

1. 血红蛋白下降，

多成小细胞低色素轻度贫血。 2. 血红蛋白电泳

不稳定血红蛋白病

由于 α 或 β 珠蛋白链氨基酸组成改变，使血红蛋白分子结构不稳定而发生变性和沉淀，在红细胞内形成变性珠蛋白小体 (Heinz小体)引起的溶血性贫血。

病史    1．幼年发病，贫血轻重不一。 约 1／4患者无明显症状。 2．药物 ( 氧化剂 )史。 3．溶血严重时可出现深色的尿。 体格检查

可有脾脏肿大。 　　 

实 验 室 检 查    

1．小细胞低色素性贫血，网织红细胞增多。 2．骨髓增生活跃、红系细胞增生为主。 3．间接胆红素增高。 4．红细胞变性珠蛋白小体试验阳性。 5. 热不稳定 ( 变性 )试验及异丙醇试验阳性。

6．肽链分析可确定诊断。

二、异常血红蛋白病的检验方法

异丙醇沉淀试验

热变性试验

红细胞包涵体试验

异丙醇沉淀试验

新鲜溶血液加入异丙醇 37 20℃ 分钟，不稳定血红蛋白病可产生绒毛状沉淀。

[参考值 ]

40 分钟内不出现混浊或沉淀为阴性。

    临床意义

    (1)阳性见于不稳定血红蛋白病，不稳定血红蛋白在 5 分钟后即可出现混浊；

    (2)HbH 、 HbE 、 G-6-PD 缺陷、 HbF增高也可呈阳性。

热变性试验

新鲜溶血液，加热 50 2℃ 小时后，如沉淀血红蛋白＞ 5％，提示存在不稳定血红蛋白。

[参考值 ]

阴性 < 5% 。

临床意义

不稳定血红蛋白病比正常血红蛋白易于在Ph7.4 、 50℃加热条件下变性沉淀。

阳性见于不稳定血红蛋白病， HbH 、 HbE

也可发生沉淀。

红胞包涵体试验 [参考值 ]

正常人血红蛋白 H(HbH) 包涵体阳性红细胞的百分率为 0--5％。

[ 临床意义 ]

    (1)HbH 病患者阳性的红细胞可达 50％以上。 (2) 轻型地中海贫血时，偶见 HbH 包涵体。

谢 谢