第三章 化学制药生产工艺条件的探索

主讲人：胡世文

第三章 合成药物工艺研究

第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件

第二节 通过实验室小试探索工艺条件

第三节 中试放大研究工艺条件

第四节 药品生产中工艺条件的确定

第五节 生产工艺规程和岗位操作法

探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。 反应过程的内因（物质的性能） 反应过程的外因（反应条件）

合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应的内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。

第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件

一、 反应物的配料比与浓度 基元反应

凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。

非基元反应 凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反

应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。 对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应

物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：

]OH][XRCH[kdt

]XRCH[d2

2

1 、化学反应过程 化学反应按其过程，可分为：

简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。

复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。

质量作用定律 当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与

反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。

bBaA

A CkCdt

dC

2 、反应机理（ 1 ）单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与

反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。

热分解反应、异构化反应、分子重排、酮

型和烯醇型的互变异构。

kCdtdC /

正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。 利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。

Cl

ClNO2

Cl

NO2

+ HNO3

+

+

H2O

H2O

k1

k2

))((

))((

2

1

yxbyxakdt

dy

yxbyxakdt

dx

CH2

CH3

Cl

O

NHCl

CH3

NHCl

CH2

CH3

Cl

O

OCl

CH3

HCHO, NH4ClH+

2HCHO

Ö÷·́ Ó¦

¸± ·́ Ó¦

¶ÔÂÈ£ ¦Á£ ¼×»ù±½ÒÒÏ©

酸性重排

平行反应，增加氯化铵用量

一、 反应物的配料比与浓度

控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用

一、 反应物的配料比与浓度

CH2 CH2

CH2 CH2CH2 CH2

C2H5

(C2H5)2

(C2H5)n, AlCl3

, AlCl3, AlCl3

二、加料次序

对热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次序对收率的影响不大。

热效应较大同时也可能发生副反应的反应，加料次序往往直接影响收率的高低。

三、反应时间与终点控制 GMP 规定原料药的生产工艺对合成终点有两类控制：

时间控制、反应终点控制。

适宜反应时间：主要取决于反应过程化学变化的完成情况，或者说反应是否已达到终点。

反应终点的控制：主要测定反应系统中是否尚有未反应的原料存在或其残存量是否达到一定的限度。

Q7A （原料药的优良制造规范指南） 规定“如果工艺规程规定有时限，应当遵守，以保证中间体或原料药的质量”。时间上的任何偏差都应当记录并解释原因。

反应终点控制的方法

以反应物或生成物的物理性质判断反应终点 根据反应现象，若反应物或产物的物理性质发生明显变化，可以此作为反应终点监控的依据，判断反应终点。如密度、溶解度、结晶形态。

如催化氢化反应一般以吸氢量来控制反应终点 , 当氢气吸收达到理论量时 , 氢气压强不再下降或下降速度很慢 ,即表示反应已达到终点。

注意： 问：实际原料药制备过程中，对反应终点的控制，有时不单以

反应时间来控制，也用到 TLC 、 HPLC 等在控制。如果两样都在同时运用，申报资料时用哪种方式来表述？　　

　　答：由于有机化学反应一般难以定量进行，为尽量提高反应原料的转化率、降低副反应的发生，选择合适的反应终止时间非常重要。

一般在研究中，常常采用 TLC 、 HPLC 等方法来监控反应进程，并根据监控情况选择合适的时间终止反应。通过上述研究，会发现一些反应在反应条件得到较好控制后，其反应进程与时间相关性较好，则可直接依据时间控制反应终点，而不再采用 TLC 、 HPLC 等方法来监控，可以减少一些工作量。

如果单用反应时间控制反应终点，需要说明反应时间确定的依据；对于单用 TLC 、 HPLC 或者 TLC 、 HPLC 与反应时间同时运用控制反应终点的情况，在申报资料中按照实际情况表述即可。　　

四、反应温度和压强 1 、反应温度 （ 1 ）温度对反应速率的影响 范特霍夫近似规则

如果不需要精确的数据或数据不全，可用范特霍夫规则大略估计出温度对反应速率的影响。

10 / 2 ~ 4T K Tk k

例题：若某一反应 A→B 近似地满足范特霍夫规则。今使这个反应在两个不同的温度下进行，且起始浓度相同，并达到同样的反应程度（即相同的转化率），当反应在 390K 下进行时，需要 10 分钟。试估计在290K 进行时，需要多少时间？

解：这是一个未知级数的反应，

只能从 n 级反应通式找 k 与 T 的关系

1 1,0

1 1 1

1 n nA A

ktn c c

由于初始浓度与反应程度都相同，

所以得到：

1 1 2 2

390 290

290 390

k t k t

k t

k t

若取范特霍夫

规则中的低限

10390 290 10 10

290 290

290 390

2 1024

1024 10240min 7

k k

k k

t t d

温度 T对 k 的影晌： Ｔ稍有变化， k 有较大变化，尤其Ｅ a 较大时其变化更明显。（１）升高温度更有利于Ｅ a 较大的反应进行；（２）一个反应在低温时速率随温度变化比在高温时显著得多。 如由实验测得某一反应在一系列不同温度时的 k 值，以 lgk对

1/T 作图，可得一直线，直线的斜率为－Ｅ a/(2.303R) ，在纵坐标的截距为 lgA ，利用直线的斜率，可求反应的Ｅ a 。

在Ｔ 1、 T2 时，　　　　　　　

① ②②－①得： 或

ART

Eak lg

303.2lg

11

ART

Eak lg

303.2lg

22

)11

(303.2

lglg21

12 TTR

Eakk

)(303.2

lg21

12

1

2

TT

TT

R

Ea

k

k

阿仑尼乌斯公式圆满解决了两个问题：① Ｔ对速率的影响：Ｅ a 一定，Ｔ越高， 越大， k越大，速率越大， k 与Ｔ呈指数关系，Ｔ稍有变化， k 有较大变化

② Ｅ a 对速率的影响：Ｔ一定， Ea越小， 越大， k越大，速率越大。

RT

Ea

e

RT

Ea

e

CRT

HK

303.2lg

CRT

HK

303.2lg

吸热反应（ ΔHo>0 ）， T ， K ，有利。放热反应（ ΔHo<0 ）， T ， K ，不利。

（ 2 ）温度对化学平衡的影响

2 、压强

由于压强对固体和液体几乎无影响，因此，对无气体参加的反应，压强对化学反应速率的影响可忽略不计。

对于有气体参加的反应，其他条件不变时，改变压强，对化学反应速率产生显著的影响。根本原因是引起浓度的改变。

五、溶剂 1. 溶剂的作用 稀释剂，帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布，增加分子间碰撞和接触机会，从而加速反应进程。

重结晶法精制产品。

要求： 不活泼性 : 即不要在反应物、试剂和溶剂之间产

生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反应。

2. 溶剂的分类 按化学组成分：（ 1 ）无机溶剂：水、液氨、液体二氧化硫、氟化氢、 浓硫酸、熔融氢氧化钠和氢氧化钾、 四氯化钛、三氯化磷合三氯氧磷等。（ 2 ）有机溶剂：脂烃、环烷烃、芳烃、卤代烃、醇、 醚、酚、醛、酮、羧酸、羧酸酯、 硝基物、胺、腈、酰胺、砜和亚砜、 杂环化合物等。

按是否含有易取代的氢原子： 质子溶剂： 含有易取代的氢原子。往往分子中带有羟基或氨基的溶剂，即可以给出 H+ 的溶剂都可以被叫做质子化溶剂 。如水、甲醇、乙醇、甲酸、氟化氢和氨等。

与含阴离子的反应物发生氢键结合；与阳离子的孤电子对配价；与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键；由于偶极矩作用产生溶剂化作用。

非质子溶剂： 不含易取代的氢原子。如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、

二恶烷、六甲基磷酰胺与四氢呋喃等。主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶剂化作用。

有机反应中共价键的断裂方式共价键的均裂

X:Y——>X·  +  Y·共价键断裂时形成共价键的两电子平均分到形

成共价的两原子或基团上的断裂方式，称共价键的均裂。形成的带有一个或几个未配对电子的原子或基团称为自由基（或游离基），自由基是电中性的。

共价键均裂的反应称为均裂反应，也称为自由基型反应。

（ 3 ） 在极性溶剂中稍有利

（ 4 ） 在非极性溶剂中稍有利

（ 5 ） 对溶剂极性不敏感 反应物 过渡态 产物

NOC6H2(NO2)3

C6H5 C6H5

NOC6H2(NO2)3

C6H5 C6H5O

N C6H2(NO2)3

C6H5

C6H5¦Ò+

Âý

其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有利于反应。 溶剂中反应速度： C2H4Cl2>CHCl3>C6H6

介电常数 10.7 5.0 2.28 正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。

E1

ΔH

E2

反应物

位能

反应进程

反应物溶剂化，反应活化位能增高

活化络合物溶剂化，反应活化能降低

E1ΔH

E2

反应物

位能

反应进程

（ A ＋ B-） s

（ A+)g +(B-)g (A+)solv +(B-)solv

晶格能 溶解热溶剂化能

溶剂化能 > 晶格能， 放热溶剂化能 < 晶格能， 吸热

溶剂 反应速率已烷 1

乙醚 5

苯 37

甲醇 281

苄醇 743

选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。

溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。

3.溶剂对反应方向的影响

例 1 ：甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还 是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。

CH3

CH2Br

CH3

Br

CH3

Br

+ Br2

+98%

C6H5NO2

CS2

85.2%

C6H5

H

C2H5

H

C6H5

H

H

C2H5

C6H5CHO+ (C6H5)3P=CHCH2CH3 +

í˜ Ê½ ·́ ʽ

以前认为产品的立体构型是无法控制的，因而，只能得到顺反异构体混合物。 控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。

4. 溶剂对产品结构的影响

O

R

R

H

OO C

H2

O

RR

OH CH

O

RR

B A C

极性溶剂有利于酮型物的形成非极性溶剂有利于烯醇型物形成

5 、重结晶时溶剂的选择 重结晶的目的：除去由原辅材料和副反应带来

的杂质，达到精制和提纯的目的。溶剂的性质：相似相溶理想溶剂的选择：

1 ）对杂质具有良好的溶解性； 2 ）对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温

下微溶、接近溶剂沸点时易溶； 3 ）结晶的状态和大小。

六、催化剂

一、催化剂的作用和基本特征1 、定义 催化剂：可明显改变化学反应速率，而本身在反

应前后的化学性质和数量均不发生变化的物质。 正催化剂负催化剂（阻化剂）自动催化：化学反应被其本身产物所加速的现象

催化反应均相（气相、液相）、非均相（气固、液固）酶催化、酸碱催化、相转移催化、光催化

2 、催化剂的基本特性 （ 1 ）催化剂能够改变化学反应速率，但它本身

不进入化学反应的计量。 （ 2 ）催化剂对反应具有特殊的选择性

不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，

可以获得不同的产物。

C2H5OH

CH2=CH2+H2O

CH3CHO+H2

C2H5OC2H5+H2O

CH2=CH-CH=CH2+H2O+H2

Al2O3

Cu

H2SO4

ZnO.Cr2O3

350~360℃

200~250℃

140℃

400~500℃

F

F

B

FCl

Cl

Al

Cl

H O H H

H

N

H

KA B AB 1

2

k

kA K AK

3kAK B AB K

13

2K A B

kr k c c ck

1 3 2aE E E E

催化反应机理

A B

A+B+K

AB+K

Ea,0

E2

AK+B

A---B---K

A---KE1 E3

Ea

反应进程

能量

催化剂作用机理A+B AB

K

A+K AK

AK+B AB+K k2

k1

k-1

-

+

C OH

O

R+C OH

OH

R

+

C OH

OH

R

OH

R’

C OR’

O

R

+ H+R’OH

+ H2O + H+

在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。

若没有 lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。

第二步是这个负离子作为亲核试剂，立即进攻另一个乙醛分子中的羰基碳原子，发生加成反应后生成一个中间负离子（烷氧负离子）。

第三步，烷氧负离子与水作用得到羟醛和 OH 。

没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。

具有 α- 氢的酮在稀碱作用下，虽然也能起这类缩合反应，但由于电子效应、空间效应的影响，反应难以进行，如用普通方法操作，基本上得不到产物。一般需要在比较特殊的条件下进行反应。例如：丙酮在碱的存在下，可以先生成二丙酮醇，但在平衡体系中，产率很低。如果能使产物在生成后，立即脱离碱催化剂，也就是使产物脱离平衡体系，最后就可使更多的丙酮转化为二丙酮醇，产率可达 70％～ 80％。

分子筛催化剂

1 、分子筛的概念

（ 2 ）择形选择性的调变 可以通过毒化外表面活性中心；修饰窗孔入口

的大小，常用的修饰剂为四乙基原硅酸酯；也可改变晶粒大小等。

择形催化最大的实用价值，在于利用它表征孔结构的不同，是区别酸性分子筛的方法之一。择形催化在炼油工艺和石油工业生产中取得了广泛的应用，如分子筛脱腊、择形异构化、择形重整、甲醇合成汽油、甲醇制乙烯、芳烃择形烷基化等。

实例：环氧丙烷的生产实例：环氧丙烷的生产 环氧丙烷是一种重要的有机化工原料，在丙烯衍生物中环氧丙烷是一种重要的有机化工原料，在丙烯衍生物中

是产量仅次于聚丙烯和丙烯睛的第三大品种，主要应用于制是产量仅次于聚丙烯和丙烯睛的第三大品种，主要应用于制取聚氨酯所用的多元醇和丙二醇，用以生产塑料等；还可作取聚氨酯所用的多元醇和丙二醇，用以生产塑料等；还可作为溶剂使用。国内现有的生产技术是从国外引进的氯酸法。为溶剂使用。国内现有的生产技术是从国外引进的氯酸法。

新型催化材料新型催化材料————钛硅钛硅 -l-l（（ TS-lTS-l ）分子筛的开发，使由）分子筛的开发，使由丙烯环氧化生产环氧丙烷过程的原子经济性得到明显提高。 丙烯环氧化生产环氧丙烷过程的原子经济性得到明显提高。

环氧丙烷的生产：环氧丙烷的生产：

原原生生产产工工艺 艺

新新生生产产工工艺 艺

原子利用率31%

原子利用率76%

金属催化剂 1 、概述 以金属为活性组分的催化剂，常见的是周期表中第Ⅷ 族金属和Ⅰ B族金属为活性组分的固体催化剂。

2 、分类 （ 1 ）按催化剂的活性组分是否负载在载体上分类 ： 非负载型金属催化剂： 指不含载体的金属催化剂 通常以骨架金属、金属丝网、金属粉末、金属颗粒、金属屑片和金属蒸发膜等形式应用

骨架金属催化剂，是将具有催化活性的金属和铝或硅制成合金，再用氢氧化钠溶液将铝或硅溶解掉，形成金属骨架。工业上最常用的骨架催化剂是骨架镍 ,1925年由美国的 M.雷尼发明 ,故又称雷尼镍。骨架镍催化剂广泛应用于加氢反应中。其他骨架催化剂还有骨架钴、骨架铜和骨架铁等。典型的金属丝网催化剂为铂网（见图）和铂 -铑合金网 , 应用在氨化氧化生产硝酸的工艺上。

负载型金属催化剂： 金属组分负载在载体上的催化剂，用以提

高金属组分的分散度和热稳定性，使催化剂有合适的孔结构、形状和机械强度。

大多数负载型金属催化剂是将金属盐类溶液浸渍在载体上，经沉淀转化或热分解后还原制得。

（ 2 ）按催化剂活性组分是一种或多种金属元素分类：

单金属催化剂： 　 指只有一种金属组分的催化剂。例如 1949年工业上首先应用的铂重整催化剂，活性组分为单一的金属铂负载在含氟或氯的 η-氧化铝上。

多金属催化剂： 催化剂中的组分由两种或两种以上的金属组成。例如负载在含氯的 γ-氧化铝上的铂 -铼等双 (多 )金属重整催化剂。

主要有三大类： 第一类为第 VIII族和 IB族元素所组成的双金属

系，如 Ni-Cu、 Pd-Au 等；用于烃的氢解、加氢和脱氢等反应。

第二类为两种第 IB族元素所组成的，如 Au-Ag、 Cu-Au 等；用来改善部分氧化反应的选择性。

第三类为两种第 VIII族元素所组成的，如 Pt-Ir、Pt-Fe 等。用于增加催化剂的活性和稳定性。

贵金属催化剂 1. 概述贵金属催化剂是一种能改变化学反应速度而本身又不参与反应最终产物的贵金属材料。

几乎所有的贵金属都可用作催化剂，但常用的是铂、钯、铑、银、钌等，其中尤以铂、铑应用最广。

它们的 d电子轨道都未填满，表面易吸附反应物，且强度适中，利于形成中间“活性化合物”，具有较高的催化活性，同时还具有耐高温、抗氧化、耐腐蚀等综合优良特性，成为最重要的催化剂材料。

2 、分类及应用

（ 1 ）按催化反应类别，可分为均相催化用和多相催化用两大类。

相催化用催化剂通常为可溶性化合物 (盐或络合物 ) ，如氯化钯、氯化铑、醋酸钯、羰基铑、三苯膦羰基铑等。

多相催化用催化剂为不溶性固体物，其主要形态为金属丝网态和多孔无机载体负载金属态。金属丝网催化剂 ( 如铂网、银网 ) 的应用范围及用量有限。绝大多数多相催化剂为载体负载贵金属型，如 Pt／A12O3、 Pd／ C、 Ag／ Al2O3、 Rh／SiO2、 Pt-Pd／ Al2O3、 Pt-Rh／ Al2O3 等。在全部催化反应过程中，多相催化反应占 80％～ 90％。

实例： 5.0%钯炭催化剂 (钯碳催化剂 )

--贵金属加氢催化剂 用于苯胺和丁二酸等医药中间体的生产，其中包括： 1. 炔烃加氢生成烷烃

2. 芳香醛加氢生成醇3. 芳香酮加氢脱羰4. 芳香酮加氢生成醇5. 芳香酮还原生成烃6. 芳香腈还原生成胺7. 氯代芳香烃脱卤8. 芳香硝基化合物成胺9. 还原吡啶生成哌啶10. 还原呋喃

氧化物催化剂 以金属氧化物为主要催化活性组分的催化剂。 在工业上用得最多的是过渡金属氧化物，它们广泛用于氧化还原型机理的催化反应；

主族元素的氧化物多数用于酸碱型机理的催化反应 (见固体酸催化剂 ) ，包括氧化、脱氢、加氢、氧化脱氢、氨化氧化、氧氯化等反应。

硫化物催化剂 以硫化物为活性组分的催化剂，常以Ⅵ B族金属（钼、钨）的硫化物为主要活性组分或辅以Ⅷ 族金属 (钴、镍 )硫化物作为助催化剂，用于石油馏分的加氢脱硫、脱氮，芳烃加氢等。

七、 pH （酸碱度）

反应介质的 pH值对水解、酯化等反应的速率影响较大。

对酶促反应， pH值影响很大。大多数酶适合在中性，就是 pH =7 时活性大，但是，少数的酶，例如胃蛋白酶，它的最适酸碱度则是在pH =2左右。强酸强碱都会使酶失活。

八、搅拌

搅拌的作用： 使物料质点相互接触 使反应介质充分混合提高热量的传递速率 增加表面吸附作用促进析出均匀的结晶

一、小试的重要性 小试是制药生产的小型模拟试验，是进行产品开发不可缺少的基本步骤。小试一般在实验室中进行，采用小量的原材料和小型的仪器设备，通过研究提示出大生产的基本原理和规律，并加快研究的速度，降低研究的费用。

第二节 通过实验室小试探索工艺条件

原料的筛选 原料应充分考虑原料的价格、利用率、来源供应、稳

定性、毒性和安全性等因素。对选用的原料路线，进行实验筛选，并计算各种原辅材料的单耗、成本和总成本，比较技术经济可靠性和合理性，否则，小试研究成果就很难实现工业转化。

小试原料通常先采用纯度较高的试剂（杂质少），可真实地反映出操作条件与原料配比对产品性能和收率的影响，容易得出可靠的结果，以减少研制新产品的阻力。

纯试剂研究取得成功后，再逐一改用工业原料进行试验。工业原料中含的杂质，若对产品质量影响很小，可不加处理而直接使用；若杂质严重影响工艺过程和产品质量，就应纯化处理以后才能使用。

二、小试的内容

确定工艺流程和操作条件   

当原料路线和生产方法确定之后，就需要进一步研究产品制备的工艺流程。工艺流程的可行性、可靠性和先进性，是确保产品优质、高产、低耗的关键。

无论是研制新产品，还是改进旧工艺，都应该对庙宇的多种工艺进行实验选择。

工艺路线确定后，还需对影响过程的因素进行比较实验，如温度、压力、时间、催化剂和某些工艺单元操作条件，都应该逐一考察。通过对实验结果的分析和总结，得出最佳的工艺条件范围和产品指标。

毒性实验

许多药物产品由于使用的需要，常常应该作毒性实验。 LD50 表示产品的急性毒性，即进行动物实验，一次口服、注射或皮肤用药后，到50% 动物死亡的半数用药致死量，其单位为mg/kg。 LD50 的值越小，药剂量的毒性越大。

对于食品、饮料添加剂、医药、农药及与为类健康密切相关行业使用的精细化工产品，还应该增加亚急性和慢性毒性实验。

质量分析

无论是小试、中试还是工业实验，都需要对原料、中间控制过程及三废处理利用进行准确的分析检测，才能得出有价值的结果。分析检测的方法，一般应根据需要按照现有的标准选定，如果没有标准可以借用，还应该进行分析方法的研究。

合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。

三、原料和溶剂的回收套用

一、重要性 药品研发实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定

后，一般都需要经过一个必小型实验规模放大 50～ 100倍的中试放大。

新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要 2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。

中试生产是从实验室过渡到工业生产必不可少的重要环节，是二者之间的桥粱。中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。

第三节 中试放大研究工艺条件

二、中试放大的研究任务

1 、工艺路线和单元反应操作方法的最后确定 一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应

在实验室阶段就基本选定。 在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件

以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大

时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。

2 、设备材质与型式的选择 根据物质的性质来选择，通过防腐专业工具书，如《腐蚀数据手册》来选择不同的材质。

酸性介质：采用防酸材料的反应釜碱性介质：采用不锈钢反应釜储存浓盐酸：玻璃钢储槽储存浓硫酸：铁质储槽储存浓硝酸：铝制储槽

3.搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。

中试放大的步骤

1 、依据小试的主要工艺参数 ( 因为小试操作与中试差别太大了，仅控制手段上就会大不相同）进行物料衡算（中试要考虑三传一反，必须进行热量衡算，实在不行就估算也好）和中试工艺流程。

2 、依据流程图（设备布置图和配管图）和中试工艺进行中试工艺装置的安装。

3 、在设备完备的情况下，依据小试操作步骤和流程来编制中试操作规程 .

三、中试放大试验中应注意的问题

（ 1 ）原辅材料的过渡试验（ 2 ）设备材质和腐蚀试验（ 3 ）反应条件限度试验（ 4 ）原辅材料、中间体及新产品质量的分析

方法研究（ 5 ）反应后处理方法的研究

第四节 药品生产中工艺条件的确定

一、合成药物产品技术经济指标的计算 1 、计算内容

分步收率、总收率、回收率；原材料成本 2 、计算方法（ 1 ）分步收率计算方法 分步收率 : 合成药物产品生产全过程中的某一

可独立分割的过程，即可分离出中间体并可计算收率的过程。

%100的理论产量按某一主要反应物计算

生成物实际得量Y

%100反应物投入量

料量生产物收得量折算成原Y

%100理论产量按某一主要原料计算的

产物实际得量总收率

%100原料投入量

量产物收得量折算成原料总收率

第二步收率第一步收率总收率

二、原辅材料、中间体的质量控制

1 、原料的质量对化学反应及产品质量的影响 确定原料影响的方法

全面对比试验法选择性对比试验

2 、原辅材料、中间体的质量控制 原料或中间体含量变化 原辅材料或中间体所含杂质或水分是否超过限度 副产物混杂

三、实验室条件与工业生产条件异同见 p46

表

四、实验室放大时可能出现的问题及处理整个路线行不通

原因：反应不稳定或工艺条件研究不成熟处理方法：重做部分或全部工作

部分反应成功，部分失败 原因：放大投料量后控制条件不当处理方法：成功的保留，失败的对症处理

所得产品不合格 原因：生成物杂质过多、精制方法不适应处理方法：改进反应条件，使粗产品质量提高，减少杂质，进一步还可以改进精制方法。

第五节 生产工艺规程和岗位操作法

一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。

生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术质量管理的汇总，使企业组织与指导生产的主要依据和技术管理工作的基础。

制定生产工艺规程的目的 为药品生产提供必须共同遵守的技术准则，以

保证产品批与批之间，尽可能与原设计吻合，保证每一药品在整个有效期内保持预定的质量。

岗位操作规则岗位操作法岗位标准操作规程（ SOP ）

一、生产工艺规程

内容 规定该产品的制造（工艺过程及条件、原料、设备、人员、工时、周期及环境等），包装质量监控等各个方面，并作为“岗位操作”编制的技术依据。

三部分： 1 、封面 2 、目次

3 、原料药生产工艺规程正文（ 1 ）名称、化学结构、理化性质

产品名称 法定药名——药典名称 法定化工原料名——国标或部颁标准 法定化学名——命名法 其它名称——商品名、俗名、别名

化学结构式 理化性质

（ 2 ）质量标准、临床用途和包装规格要求及储藏 质量标准

卫生部批准的标准（法定标准）厂定标准（企业内部标准）出口标准

临床用途 包装规格要求及储藏

成品包装规格、内衬材料、密闭、防潮、防热、避光等

（ 3 ）原辅料、包装材料质量标准及规格 质量标准 规格 制定原辅料的质量标准

（ 4 ）化学反应过程及生产流程图（工艺及设备流程图）

化学反应式 要平衡 主反应 副反应和辅助反应标出名称、产物注明相对分子量

工艺流程图——以符号表示 O表示物料名称 表示过程名称 表示走向连接

设备流程图要求设备相互之间的相对比例应接近实际设备相互之间的垂直位置应接近实际 “走向 ”以实线表示个别设备表示内部结构的可在轮廓图上作部分剖视并列的设备只画一个即可

（ 5）工艺过程 原料配比。摩尔比和摩尔质量 工艺过程

写出所有工序的工艺过程写出涉及到的主要工艺条件和工艺参数终点控制写出波动范围（允许比岗位操作法规定大写）要有定量概念（必须标出数字）要涉及到所有物料（包括副产物、回收品）的走向有中间体及成品的返工方法注意事项

重点工艺控制点表格叙述工艺过程中的关键控制点处理方法：标明名称（具体见岗位操作法）

（ 6 ）中间体、半成品的质量控制和检验方法 写出所有中间体 (半成品即粗品 ) 的检验标准和检验方法 检验方法只说明具体的名称

（ 7 ）技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生） 防中毒

毒物的毒性介绍各种毒物的防护措施 中毒及化学灼伤的现场救护 了解毒物的最高允许浓度，辐射波的最高允许强度

及中毒症状等 有毒物料泄露的现场处理法 其它必须说明的防中毒、防化学灼伤、防化学刺激

及防辐射危害的事项

防火、防爆易燃易爆物品的级别、分类、沸点、自然点、闪点、爆炸极限

易燃易爆物料所要求的防火、防爆措施及制度，包括安全防火距离

各种物料、电器设备及静电着火的灭火方法和必备的灭火器材

容器、设备要专用，以防混装后发生意外 其它必须说明的防火、防爆事项

（ 8 ）综合利用（包括副产品、回收品的处理）与三废治理（包括三废排放标准）

列表说明副产物及废物的名称、岗位、排放量主要成分、主要有害物的含量、处理方法、处理后的排放量及其中有害物质的含量、副产品的回收量、回收率、岗位排放标准等。

凡有综合利用及回收、处理装置对车间或岗位，必须另编写回收处理操作规程。其回收率要与物料平衡相一致。

（ 9 ）操作工时与生产周期 操作工时——完成各步单元操作所需的时间，包括工艺时间和辅助时间。

生产周期——本产品第一个岗位备料开始到入库的各单元操作工时的总和。

要求列表表示操作工时表 生产周期表

（ 10 ）劳动组织与岗位定员 劳动组织——岗位班次、车间组织和辅助班组

（试验、化验和检修） 岗位定员——生产人员、备员、辅助人员（试验、化验和检修）及该产品的直接管理人员。

列表说明

（ 11 ）设备一览表及主要设备生产能力 设备一览表的内容列表

编号、名称、材质、规格、型号、数量 主要设备生产能力

• 岗位、设备名称、容量、装料系数…… 反应锅的体积计算

• 高度。以夹套高度为准• 体积。• 装料。

（ 12 ）原材料、能源消耗定额和技术经济指标 原材料能源消耗定额的确定原则 技术经济指标的确定原则 计算公式

物料平衡 按单元工艺进行物料平衡计算

反应或工段名称 反应方程式 副反应方程式母液回收平衡

原料利用率

(14)附录——有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等。

（ 15 ）附页——供修改时登记批准日期、文号和内容等。

%100

原料投入量

副产品量回收品量产品产量原料利用率

药品生产中违反生产工艺规程的几种形式

1 、不按药品质量标准规定的处方投料。如有的药物成份复杂，标准制定简单，有的企业在生产中偷工减料，只加入少量成分或少数处方成分生产符合质量标准的药品，其有效性不能保证。

曾经有一家企业的知名孕妇用药即是如此情况，擅自减少处方中多种原料的投料量，导致严重违法被查处。

2 、擅自加大投料量。如在注射剂生产中药用炭及滤过系统、设备等消耗吸收过多的主药，或药品制剂不稳定降解太快太多，因此加大投料量，等等。如果药品质量标准对降解产物等毒性物质不能全面有效控制，其潜在危害性就更大。

3 、违法添加非药品标准规定的处方成分。由于按现行质量标准规定的项目和方法检验不易发现，制假手段更为隐蔽，如震惊全国的“梅花 K"假药案就是在“黄柏胶囊”生产工艺过程中违法加人“盐酸四环素”，还有在降糖中成药中擅自添加西药成份，在壮阳药非法加入“枸椽酸西地那非”等。

4 、不按药品监督管理部门审批的生产工艺生产药品，或者生产工艺变更后影响药品质量的，不报原批准部门审核批准。如由湿制粒法变为粉末直接压片，改变生产设备的设计及操作原理，改变工艺流程，中药提取时改变溶媒或加量不足、改变提取顺序、提取液浓缩损耗严重、蒸馏温度过高等。不用乙醇，以水取而代之作为提取溶媒，再将水提取物中加人穿心莲叶粉制成“穿心莲片”便是一例擅自更改提取工艺的案子。

5 、用不符合注射用标准的原料药生产注射剂，或生产注射剂所用原料药未按批准的精制工艺精制。如有的注射剂生产企业擅自委托原料药厂对非注射用原料药进行精制，尽管精制后符合注射用原料药质量标准，但大都不按注射剂注册申报时相应的原料药精制工艺进行精制，符合标准规定的制剂产品往往仍会存在有安全性隐患。

6 、更换原料药产地未经申报。有的药品不同产地则药理作用不同，甚至相反。

7 、不按规定贮藏条件储存药品或已购进的原料。一些原辅料、药品对储存条件要求很高，如不按要求储存，将会产生疗效下降，毒副作用增加等。

8 、生产制剂所用辅料不符合药用要求。如注射剂生产中使用化学试制盐酸或氢氧化钠调节溶液酸碱度等。

9 、随意改变辅料种类及用量。辅料改变过大，将会影响体内药物动力学行为，降低产品疗效，产生新的安全性问题。

实例：复方磺胺甲噁唑片生产工艺规程

目 的：制订复方磺胺甲噁唑片生产工艺规 程，以提供生产车间组织生产和进行生产操作的依据。 范 围：复方磺胺甲噁唑片产品的生产。 责 任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作规程，生产技术部、质保部负责监督该规程的实施。

目 录 1. 产品概述 2.处方和依据 3. 工艺流程图 4.操作过程及工艺条件 5. 生产过程质量控制要点 6. 原料、辅料、规格 、质量标准和检查方法 7. 中间体（半成品）质量标准和检查方法 8. 成品质量标准和检查方法 9.包装材料、质量标准和检查方法 10. 工艺卫生 11.设备一览表及主要设备生产能力 12.技术安全及劳动保护 13.劳动组织、岗位定员、工时定额和生产周期 14. 原辅料消耗定额 15.包装材料消耗定额 16. 动力消耗定额 17.综合利用和环境保护 18.经济技术指标与计算方法

二、原料药岗位操作法

1 、封面与首页2 、目次3 、正文

（ 1 ）原材料标准、规格、性能 书写要求。

表格形式 内容——原料名称、规格、外观、理化常数、

工业用途、安全事项、防毒防火、急救办法等

实例

（ 2 ）生产操作方法与要点（包括停、开车注意事项）

书写要求——按照本岗位的操作程序写出每一步骤的具体操作方法，并列出注意事项。

写出反应方程式 写出原料药投料配比 操作方法书写程序

投料过程 反应条件及终点控制 后处理操作设备正确使用方法 收率计算法

操作要点与注意事项书写写出本反应的操作关键地方 加料程序方面应注意的问题观察反应情况的方法和药店 影响反应好坏的各种因素操作过程中的条件控制要点及突发事故的处

理规定与方法

（ 3 ）安全防火与劳动保护 书写要求 书写程序和内容

有毒及易燃、易爆原料的正确使用及防护措施 正确使用设备及安全操作的要点劳防用品的正确使用及配套事故的急救方法及紧急措施

（ 4 ）重点操作的复核制度 书写要求

计算、称量、投料、安全控制、测 pH值等 书写内容

复核制度、检查方法和程序。双方签字

（ 5 ）异常现象处理 书写要求

工艺过程中，水电气突然中断及操作失误等情况下所引起不正常现象的应急措施。

书写内容突然停电、水、气等情况下采取的措施 在设备突然损坏的情况下采取的处理措施 对投错料或配比称错的处理措施 对反应不正常、冲料等异常情况的处理措施

（ 6 ）中间体（本岗位的制成品）的管理及质量标准 书写要求

中间体的批号、标签等应正确填写，中间体应规定存数，并制定中间体质量标准（合格品和优级品）

书写内容 制定标准，并规定管理内容程序及方法

（ 7 ）主要设备的维护使用与清洗 书写要求——清洗方法及定期保养的规定 书写内容

主要设备的正确使用规定 定期检修规定及日常保养程序和规定设备及容器的清洗规定、要求与方法。

（ 8 ）度量衡器、仪表的检查与校正 书写要求

一般衡器、仪表及计量部门控制的衡器、仪表的调试与要求

书写内容 衡器的名称、型号、规格、检查与调试的步骤及要求

列出计量部门控制的衡器、仪表的检查与校正的规定及允许的误差范围

（ 9 ）综合利用与“三废”治理 书写要求

按照工艺规程的内容，制定更详细、具体的“三废”处理操作方法

书写内容写出本岗位“三废”处理措施（自行处理或统一处理）

本岗位“三废”排放标准（按厂部要求）（ 10 ）工艺卫生与环境保护

书写要求按照三区（一般生产区、控制区、清洁区）的不

同要求，结合本岗位实际，按程序编写

书写内容 使用设备的清洁和卫生标准 三区的卫生要求及清洁卫生包干范围及时间 环境绿化要求与规定废物堆放规定及对随意乱放的处理等本岗位对个人卫生的要求

（ 11 ）附录 有关理化数据，换算表等

（ 12 ）附页 供修改时登记批准日期、文号和内容等

三、工艺规程与岗位操作的区别项目 工艺规程 岗位操作

定义 产品指导性文件 工人上岗操作法规

组织编写 车间技术主任 车间工艺员

专业审查 总工程师 —

定稿 技术科 —

批准 总工程师 车间技术主任

执行（颁布） 厂部 车间技术主任

签字生效 车间技术主任、技术科科长、总工

车间工艺员车间技术主任

项目 工艺规程 岗位操作修订期限 2—3年 1—2年

内容 有关整个产品的原则规定，有工艺、设备流程图、工时、定员、设备一览表、技术经济指标、消耗定额

等整个产品的综合项目

有关一个岗位的具体操作，无综合性项目，增加复核及设备清洗、异常情况处

理等具体操作内容

编写范围 整个产品（包括岗位操作）

只是产品中一个岗位的操作法，是工艺规程的一部分

四、工艺规程与岗位操作的编制

1 、生产工艺规程的编写程序准备阶段组织编写 讨论初审专业审查修改定稿审定批准

2 、工艺规程的制定和修改

3 、岗位操作法的编制程序4 、应注意的问题

药品名要遵守《中国药典》或药品监督管理部门批准的法定名称

计量单位要使用国家规定 工艺规程与岗位操作规则的专业术语要一致