Профилактика венозных тромбозов и эмболий у больных, получающих

противоопухолевую терапию

Бредер В.В., снс отделения химиотерапии РОНЦ РАМНМосква 2010

Венозные тромбозы и эмболии (ВТЭ) при опухолевом заболевании

• Каждый 5 случай ВТЭ развивается на фоне злокачественного процесса1

• Вторая по частоте причина смерти среди онкологических больных 2

– до 9 % смертей2

– чаще развивается при начале химиотерапии3

– 47-кратно увеличивает риск смерти от ВТЭ2

• Имеет серьезные последствия– риск рецидива ВТЭ в течение 1 года - 21% 4

– риск кровотечения в течение 1 года - 12% 4

– средняя стоимость госпитализации – 20065 USD5

1. Heit JA, et al. Cancer Control. 2005; 12: 5-102. Khorana AA, et al. Thromb Haemost. 2007; 5: 632-6343. Kuderer NM et al. ASCO, May 30 – June 3, 2008, Chicago. Abstr 95214. Prandoni P, et al. Blood 2002; 100: 3484-34885. Elting LS, et al. Arch Intern Med. 2004; 164: 1653-1661

Предупредить ВТЭ: ресурсы

• Ацетилсалициловая кислота• Нефракционированный гепарин• Антагонисты витамина К (АВК)• Низкомолекулярные гепарины

– Фраксипарин (надропарин)– Клексан (эноксапарин)– Фрагмин (дальтепарин)– Арикстра (фондапаринукс)

• Механическая компрессия• Кава-фильтр (временный)

Факторы риска ВТЭ, обусловленные опухолью и лечением опухолевого процесса*

ОпухольОпухоль• Органная принадлежность головной

мозг, поджелудочная железа, желудок, легкое, гинекологические, лимфома, миелома.

• Распространенный процесс OR 2.7; 95% CI, 1.4 - 5.2.– не значимо для амбулаторных

больных в удовлетворит. состоянии– Период от установления диагноза

0-3 мес:OR 53.5, 95% CI, 8.6 -334.34-2 мес:OR 14.3, 95% CI, 5.8 - 35.21-3 года: OR 3.6 95% CI, 2.0 - 6.5

ЛЛечениеечениегоспитализация

4.1%, до 12% - 18%*увеличение ВТЭ на 28% и

частоты ТЭЛА (с 0.8% до 1.5%; P.0001)*

нейтропенияоперацияхимиотерапияплатино-содержащие режимы (P< .03).антиангиогенные препаратыбевацизумаб (RR 1.3; 95% CI, 1.1- 1.6)эритропоэтины OR1.6;95%CI,1.5-1.7

* Khorana AA and Connolly GC. J Clin Oncol 27:4839-4847. 2009

Факторы риска ВТЭ, ассоциированные с онкологическим больным

• Сопутствующие заболевания– Инфекция (OR 1.8), артериальная тромбоэмболия (OR 1.5), заболевания почек (OR

1.5), легких (OR 1.4), анемия (OR 2.4), ожирение (OR 2.5).

• Тромбоз в анамнезе– высокий риск тромбоза в послеопер. периоде (OR 6.0; 95% CI, 2.1 - 16.8).– при раке яичников, предстательной железы и миеломе– местный тромбоз при ГЦК - 2.6-кратное увеличение числа ВТЭ– артериальный тромбоз (OR 1.5; 95% CI, 1.4 - 1.5)

• Протромботические мутации– Лейденская мутация (OR2.2;95% CI, 0.3 - 17.8)– мутация гена протромбина (OR, 1.2 - 6.7).– семейный анамнез ВТЭ

• Объективное состояние– У больных раком легкого, получающих ХТ, частота ВТЭ выше в 2 раза при худшем

объективном статусе (31% vs 15%)

Возможные биомаркеры ВТЭ

• Показатели периферической крови – количество тромбоцитов >350,000/л– количество лейкоцитов > 11,000/л

• Тканевой фактор (ТФ)– Высокий уровень экспрессии в опухолевых клетках– Высокий уровень ТФ плазмы

• Д-димер• Растворимый Р-селектин• С-реактивный белок

Высокий уровень Д-димера и фрагментов протромбина F1+2 коррелирует с риском ВТЭ

1-высокий Д–димер и F1+F22-высокий Д–димер3-высокий F1+24-нормальный Д–димер и F1+2p<0,005

Ay C, et al. D-Dimer and Prothrombin Fragment 1+2 Predict Venous Thromboembolism in Patients With Cancer: Results From the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS)J Clin Oncol 2009; 27:4124-4129.

Модель определения риска ВТЭ

Характеристика пациента балл

Вид опухоли Очень высокий риск (желудок, поджелудочная железа)Высокий риск (лимфома, опухоли легкого, гинекологические, мочеполовой системы, кроме простаты)

21

Количество тромбоцитов ≥ 350 000/мм3 1

Гемоглобин < 100 г/л или использование стимуляторов эритропоэза 1

Количество лейкоцитов > 11 000/мм3 1

Индекс массы тела ≥ 35 кг/м2 1

Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: 4902-4907

Частота ВТЭ зависит от количества баллов согласно модели риска для выделенной и контрольной групп

Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: 4902-4907

Исследования эффективности НМГ в профилактике ВТЭ для амбулаторных онкологических больных

Исслед-е/ опухоли годы стадия N НМГ/доза контроль период

FAMOUSсолидные

2004 III-IV 385 Дальтепарин5000 МЕ/день

плацебо 12 мес

TOPIC-1Молочная железа

2005 III-IV 353 цертопарин/3000 МЕ/день

плацебо 6 мес

TOPIC-2НМРЛ

2005 III-IV 547 цертопарин3000 МЕ/день

плацебо 6 мес

PROGIGEГлиома

2007 любая 186 Дальтепарин5000 МЕ/день

плацебо 6 - 12 мес

SIDERASсолидные

2006 IV 141 Дальтепарин5000 МЕ/день

Не-плацебо

Не опред.

PROTECHTсолидные

2008 III-IV 1166 Надропарин3800 МЕ/день

2:1 плацебо

< 4 мес ХТ

CONKO-04Поджелудочная

2009 распрост 312 Эноксапарин1 мг/кг/д, далее 40 мг/д

Не-плацебо

3 мес ( до прогрессир

FRAGEMПоджелудочная

2009 распрост 123 Дальтепарин200 МЕ/кг/д, 1-4 нед150 МЕ/кг/д, 5-12 нед

Не-плацебо

3 мес

Kuderer NM, et al. ASH Dec 5-8, 2009, abstr 490

Тромбопрофилактика НМГ: ожидаемая польза при разных опухолях

На фоне лечения развилась венозная тромбоэмболия. Что делать?

Тромбоз/эмболия: степень`выраженности (критерии NCI CTC v3) 2 степень: не требует лечения3 степень: требуется лечение (антикоагулянты, тромболизис, кава-фильтр, тромбэктомия)4 степень: выраженный тромбоз глубоких вен, ТЭЛА

Противоопухолевая терапия - перерывЛечение тромбоза в остром периоде (5-7-10 дней): НФГ, НМГ.

Есть ли причинно-следственная связь с противоопухолевым лечением?антиангиогенные препараты?

возобновить ХТ при 2-1 степени ВТЭ на фоне профилактической антикоагулянтной терапии (предпочтительно НМГ)

National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – v.2.2009 ; доступно по адресу: http://nccn.org

Противопоказания к антикоагулянтной терапии (лечение и профилактика ВТЭ)

• Недавний эпизод внутримозгового кровотечения, очаговые изменения в головном/спинном мозге с высоким риском геморрагии

• Активное кровотечение (массивное): за прошедшие 24 часа потребовалось переливание 2-х доз эритромассы

• Хроническое, клинически значимое кровотечение, длящееся > 48 часов• Тромбоцитопения (<50000/мкл)• Выраженная дисфункция тромбоцитов (уремия, медикаменты,

нарушения гемопоэза)• Недавно выполненная операция с высоким риском кровотечения• Предшествующая коагулопатия

– Нарушения факторов свертывания (напр. дефицит фактора VIII)– Высокий показатель РТ и/или АЧТВ

• Спинальная анестезия/люмбальная пункция• Высокий риск падений пациента

Профилактика рецидива ВТЭ: исследование CLOT

Lee AY, et al: Low molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 349:146-153, 2003

Другие частые клинические ситуации

• Поверхностный тромбофлебит• ВТЭ на фоне тромбоцитопении• Противопоказания к антикоагулянтам• ВТЭ на фоне антикоагулянтной терапии• Почечная недостаточность

– клиренс креатинина <30 мл/мин

• Определение показаний– к имплантации кава-фильтра– для тромболизиса/тромбэктомии

Катетер-ассоциированные ВТЭ

• Факторы риска*– более 1 попытки катетеризации вены

при установке катетера (OR 5.5; 95% CI, 1.2 - 24.6)

– центральный катетер в анамнезе (OR3.8; 95% CI, 1.4 -10.4),

– катетер слева (OR3.5; 95% CI, 1.6 -7.5), – кончик катетера в просвете верхней

полой вены, относительно правого предсердия (OR2.7; 95% CI, 1.1- 6.6)

– расположение порта на руке в сравнении с грудной стенкой (OR 8.1; 95% CI, 3.5 - 19.1).

– Лейденская мутация V ф-ра 13,1%**– Мутация гена протромбина – 4,5%**

Лечение и профилактика• НМГ или АВК весь период

нахождения катетера, после удаления + 3 мес (NCCN)

• НМГ до 6 мес, далее АВК если опухолевый процесс активен или катетер используется,; антикоагулянты до 6 недель после удаления катетера, если опухолевый процесс неактивен (FNCLCC)

• Первичная профилактика не показана

*- Lee AY, et al. J Clin Oncol 24:1404-1408, 2006**- Dentali F, et al. J Thromb Haemost 2008; 6:70-75

ВТЭ в практике онколога: направленная профилактика осложнений опухолевого процесса и

лекарственного лечения

• Определение степени риска ВТЭ на основании – моделей риска– контроля биомаркеров гиперкоагуляции

• Первичная профилактика для госпитализированных больных с учетом факторов риска

• Вторичная профилактика рецидива ВТЭ– адекватное лечение ВТЭ– длительное и контролируемое применение антикоагулянтов

• Низко-молекулярные гепарины

• Антагонисты витамина К

• Пероральные ингибиторы тромбина или активированного фактора Х

– механическая компрессия при варикозной и посттромбофлебитической болезни