Биология старения

Biology of Aging

Болезни старения –

Назовите примеры

Ответ

Рак, остеопороз, потеря слуха, макулярная дегенерация и другие глазные заболевания такие как катаракты, диабет II, болезнь Альцгеймера и др. нейродегенеративные заболевания, атеросклероз, ведущий к сердечно-сосудистым заболеваниям

3

Что такое старение?

Старение – Нормальный, необратимый процессразвития живого организма во времени

У человека, процессы, ведущие к старениюначинаются уже в период созревания (16-18 лет), и их скорость увеличивается после 30 лет.

Другой феномен – Возрастные болезни (и патологии) – Болезни, частота которых увеличивается в пожилом возрасте.

Интерес к изучению старения?

Измерение параметров старения

7

Biology of Aging

1. Почему все живые организмы стареют? Maintenance and repair theory

2. Почему разные виды стареют с различной скоростью? Evolutionary theory of aging

3. Какие основные теории объясняют процесс старения? Free radical theory Glucose cross-linking theory Telomere theory

4. Что может быть сделано, чтобы замедлить процесс старения? Caloric restriction Dietary supplements Exercise

5. Как можно поддерживать высокий уровень когнитивных функций даже в пожилом возрасте?

8

1. Почему все живые организмы стареют?

Maintenance and repair theory….Каждый вид имеет свой отпущенный ему срок

Мыши: 2 года Собаки: 11 лет Люди: 75 – 80 лет Черепахи: > 30 лет Попугаи: > 75 лет Rockfish: >150 years Bristle cone pine trees: >5000 years

http://en.wikipedia.org/wiki/Bristlecone_pine Rock fish vs. other fish

http://www.vanaqua.org/conservationinaction/rockfish/magnificent.htm

9

Поддержка и ремонт - энергетически дорогиНо и размножение тожеВ процессе эволюции, процессы, замедляющие

старение полезны только в периоды отсутствия размножения, например – при голодании

У большинства видов, количество энергии, направленной на поддержание и «ремонт» со временем уменьшается

Конечный результат - старение

Теория простого изнашивания Старение просто результаты

накопленных повреждений, таких как оксидативный стресс, повреждение молекул, накопление вредных веществ.

Примеры у человека? Однако, даже у человека

существуют природные регенеративные способности...

10

11

2. Почему разные виды стареют с различой

скоростью? Запрограммированная теория старения – объясняет

например, почему самки некоторых осьминогов после разножения перестают питаться и умирают от голода

Теория эволюции (естественный отбор) Если организм организм имеет какое-либо преимущество,

которое ему позволяет иметь больше потомства, то гены такого организма и будут преимущественно передаваться по наследству

Как естественный отбор влияет на старение? организмы, которые живут в опасной окружающей среде

и будут теми, кто стареет быстро, и наоборот Материковые опоссумы и опоссумы острова Sapolo

Island

Организмы-долгожители – Некоторые черепахи, рыбы – например, осетровые

Даже на протяжении долгой жизни, затраты энергии этих организмов незначительны, намного меньшие, чем у млекопитающих. Кроме того, эти животные постепенно увеличиваются в размере даже после достижения половой зрелости, что позволяет им разбавлять стареющие клетки тела новыми.

12

Запрограммированное старение – популярная теория в настоящее время

Organisms are purposely designed and genetically programmed to age or otherwise limit life span because the deterioration and life span limitation

serves an evolutionary purpose. Aging is an adaptation, a purposeful design feature

resulting from the evolution process. Aging is the result of a potentially complex active

aging mechanism or “lifespan management system.” The mechanism could sense external conditions in order to adapt life span to local or temporary conditions and could operate by manipulating the maintenance and repair functions.

13

14

3. Теории, объясняющие процесс старения

a) Теория свободных радикалов… Кислород, которым мы дышим, медленно нас

убивает В процессе синтеза АТФ митохондриями в процессе

аэробного дыхания, происходит утечка некоторых электронов, проходящих через белки-переносчики электронно-транспортной цепи, и эти электроны начинают вступать в химические реакции с молекулами кислорода, что приводит к образованию т.н. свободных радикалов O2

-, (superoxide radicals), которые образуются, когда кислород приобретает лишний электрон

Superoxide radicals – очень реактивны и разрушают любую молекулу, вступающую с ними в контакт

Электронно-транспортная цепь

15

16

Свободные радикалы

In general, harmful effects of reactive oxygen species on the cell are most often:

damage of DNA oxidations of polydesaturated fatty

acids in lipids oxidations of amino acids in proteins oxidatively inactivate specific

enzymes by oxidation of co-factors

17

Защиту от радикалов кислорода дают: SOD and Catalase (SOD =

superoxide dismutase) There are three major families of

superoxide dismutase, depending on the metal cofactor: Cu/Zn (which binds both copper and zinc), Fe and Mn types (which bind either iron or manganese), and the Ni type, which binds nickel.

Vitamins C and E

18

19

Роль супероксид дисмутазы и каталазы

SOD converts the superoxide radical to hydrogen peroxide:

SOD-Cu1+ + O2- + 2 H+ H2O2 + SOD-Cu2+

Catalase deactivates hydrogen peroxide:

2 H2O2 2 H2O + O2

If not deactivated, H2O2 moves to the nucleus of the cell

where iron ions catalyze the production of hydroxyl radicals:

H2O2 2 o OH Hydroxyl radical: Via a redox chain reaction it destroys

DNA and most everything around it !!

Известные анти-оксиданты

Например, резвератрол Натуральный антимикробный

фенольный компонент, содержащийся например в темном винограде

Увеличивает продолжительность жизни в экспериментах на мышах, C.elegans, Drosophila, etc

Up-regulate one of the three types of SOD – MnSOD

Однако, возможные побочные эффекты ограничивают применение

20

21

3. Теории, объясняющие процесс старения

b) Glucose cross-linking theory Глюкоза постепенно нас убивает: Диабетики (с

высоким уровнем глюкозы в крови или из-за недостатка регулирующего метаболизм углеводов гормона инсулина,

или из-за невосприимчивости к нему) стареют раньше Глюкоза образует кросс-линки с белками, делая

их менее эластичными • Например, пережаренное мясо • Это влияет на: Глаза, легкие, кожу, кровеносные

сосуды, и.т.д.

• с) Теломеры

Теломеры

(ТТАGGG)n

Концевые участки хромосом. Теломерные участки хромосом характеризуются отсутствием способности к соединению с другими хромосомами или их фрагментами и выполняют защитную функцию.

22

Теломерная теория старения

Если клетка не имеет активной теломеразы, как преимущественное большинство соматических клеток, при каждом делении клетки размер теломер сокращается, потому что ДНК-полимераза не способна реплицировать концы молекулы ДНК. Тем не менее, вследствие данного явления теломеры должны укорачиваться весьма медленно — по несколько (3-6) нуклеотидов за клеточный цикл.

В культуре клеток, этот предел – 50-52 деления, сокращение же в результате деления всего на 300 п.о. На самом деле, нужно – гораздо больше

23

В настоящее время предложена эпигенетическая теория старения, которая предполагает, что эрозия теломер ускоряется в десятки и сотни раз из-за рекомбинаций в их ДНК, вызванных функционированием клеточных систем репарации ДНК. Активность данных систем инициируется повреждением ДНК, обусловленном прежде всего дерепрессирующимися с возрастом мобильными элементами генома, что и предопределяет старение как биологический феномен

24

Эпигенетическая теория старенияНе исключено, что рекомбиназы

транспозонов могут непосредственно инициировать подобные рекомбинации. В результате протяженные участки теломерной ДНК преобразуются в кольца и теряются, а теломеры укорачиваются на длину утраченной кольцевой ДНК. Данный процесс ускоряет утрату теломерной ДНК в десятки раз, а последующий апоптоз большинства клеток и предопределяет старение как биологическое явление.

25

Транспозоны

Transposons are sequences of DNA that can move or transpose themselves to new positions within the genome of a single cell. The mechanism of transposition can be either "copy and paste" or "cut and paste".

Встречаются ретротранспозоны и ДНКовые транспозоны

26

Транспозоны и другие мобильные элементы

Встречаются во всех группах организмов

Большинство считается бесполезными ДНКовыми паразитами

Возможно даже ДНКовые транспозоны имеют общего предка с вирусами

Механизм интерференции РНК у эукариот развился как раз для борьбы с такими элементами

27

Другие теории старения Накопление мутаций в ДНК,

ведущее в конечном итоге к апоптозу все большего числа клеток

Особенно чувствительна мтДНК

28

Теория ограничения калорий

Temporary increase in lifespan would help a group survive a famine – эволюционное преимущество

Suggests an active aging mechanism that can sense the caloric conditions and adjust life span in response.

Efforts also underway to develop a “mimetic” that would simulate the

biochemical effect of caloric estriction without restricting calories.

29

Другие факторы старения

Генетические факторы – прогерия и подобные синдромы, вовлекающие молекулы, взаимодействующие с ДНК.Нарушения функции митохондрийГормональные нарушенияОслабление иммунной системыНакопление стареющих клеток

Harrison on Line

31

Caloric restrictionИсследования на многих видах млекопитающих показали,

что это увеличивает продолжительность жизни.Caloric restriction (CR) extends the lifespan of most mammalian species,

delays the onset of multiple age-related diseases, and attenuates both the degree of oxidative damage and the associated decline in physiological functions.

Dietary supplements Например, содержащие анти-оксиданты:

ExerciseИсследования на мышах -

http://blog.nimdiet.com/2011/02/regular-exercise-can-delay-aging.html

4. Что может быть сделано, чтобы замедлить старение?

32

5. How can high levels of cognitive function be maintained as we age?

Умственная, как и физическая, активностьЗдоровый образ жизниСтресс – что делать?Have a flexible personality: Don’t try to change

the things you can’t control

Т.е. Не старайтесь изменить то, что мы не можем контролировать

Обзорная статья

Science. 2010 Apr 16;328(5976):321-6.

Extending healthy life span--from yeast to humans.

Fontana L, Partridge L, Longo VD.

33

Fig. 1 Experiments on dietary restriction (DR) and genetic or chemical alteration of nutrient-sensing pathways have been performed on a range of model organisms.

Published by AAAS

Fig. 3 [Expanded Web version] A model for the conserved nutrient signaling pathways that regulate longevity in various organisms and mammals.

L Fontana et al. Science 2010;328:321-326

Published by AAAS

Выводы

in mice nutrients increase the level of IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста 1), which, in turn, activates pro-aging pathways in various mammalian cells

Dietary restriction partially inactivates one or several nutrients signaling pathways, thereby causing life-span extension in model organisms.

36

Подводя итог, по современным представлениям, клетка стареет в результате накопления повреждений. Скорость этого накопления определяется, в первую очередь, генетически определёнными затратами на ремонт и поддержку клеточных структур, которые в свою очередь определяются организмом для удовлетворения своих экологических потребностей вида. Долгоживущие организмы имеют большие затраты (иногда более длительный метаболизм), что приводит к более медленному накоплению повреждений.

37