Мониторинг побочных реакций при проведении клинических исследований в

Украине: требования действующего законодательства

Москаленко Д.П.

Департамент доклинических и клиническихисследований ГП «Государственный экспертный

центр МЗ Украины»

Нормативные документы, регламентирующие порядок проведения КИ и отчетность по безопасности ЛС в Украине

Закон Украины “О лекарственных средствах”, 1996г, с изменениями и дополнениями, ст.7, 8

Руководство ICH GCP (Надлежащая клиническая практика. Руководство 42-7.0:2008), Приказ МЗ Украины № 95 от 16.02.2009

Приказ МЗ Украины № 690 от 23.09.2009 «Об утверждении Порядка проведения КИ и экспертизы материалов КИ и Типового Положения о комиссиях по вопросам этики»

Приказ МЗ Украины № 523 от 12.07.2012 «О внесении изменений в приказ МЗ Украины от 23 сентября 2009г. № 690»

Директива Европейского Парламента и Совета 2001/20/ЕС от 04.04.01г. «О сближении законов, подзаконных актов и административных положений государств-членов касательно внедрения надлежащей клинической практики при проведении КИ ЛС для применения человеком»

Модуль ICH E2A «Оценка клинических данных по безопасности: определения и стандарты для экспресс-отчетности», июнь1995г.

(Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting, CPMP/ICH/377/95)

Модуль ICH: E2F «Обновляемый отчет по безопасности ЛС, которые находяться в стадии разработки», август 2011г.

(DSUR-Development Safety Update Report, EMA/CHMP/ICH/ 309348/2008)

Руководство ЕК («СТ-3») «Руководстве по сбору, проверке и предоставлению сообщений о ПР в процессе КИ медицинских продуктов для употребления человеком», июнь 2011г.

(Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use, 2011/C 172/01)

Международные нормативные документы, регламентирующие порядок проведения КИ и отчетность по безопасности ЛС в

КИ

Порядок подачи сообщений о побочных реакциях и отчетов по безопасности

ТерминологияПобочное явление

любое неблагоприятное медицинское проявление у исследуемого, которое не обязательно имеет причинную связь с применением лекарственного средства. Побочным явлением может быть любое нежелательное и непредвиденное проявление (в том числе изменения лабораторных данных), симптом или заболевание, которые совпадают по времени с применением (исследуемого) лекарственного средства, независимо от того, связано это с приемом (исследуемого) лекарственного средства или нет

любое неблагоприятное медицинское проявление приприменении лекарственного средства (независимо от дозирования), которое: приводит к смерти; представляет угрозу жизни; требует госпитализации или продления срока существующей госпитализации; приводит к продолжительной или значительной нетрудоспособности или инвалидности; к врожденным аномалиям или порокам развития

ТЕРМИНОЛОГИЯ

Серьезное побочное явление или серьезная побочная реакция на лекарство

ТЕРМИНОЛОГИЯ

Побочная реакция на лекарство

в рамках клинического испытания лекарственного средства (оригинального/генерического) или его изучения по новому применению, особенно в случае, если терапевтические дозы лекарственного средства не установлены, к побочным реакциям на лекарственное средство следует относить все негативные и непредвиденные ответы на введение лекарственного средства в какой-либо дозе. Термин "ответ на введение лекарственного средства" означает, что существует, по крайней мере, допустимая достоверность причинно-следственной связи между применением лекарственного средства и побочной реакцией, т.е. взаимосвязь нельзя исключить.

ТЕРМИНОЛОГИЯ

Непредвиденная побочная реакция

побочная реакция, характер или тяжесть которой не согласовывается с имеющейся информацией о лекарственном средстве (например, с брошюрой исследователя для незарегистрированного лекарственного средства или с инструкцией по медицинскому применению/краткой характеристикой для зарегистрированного лекарственного средства)

Порядок подачи сообщений о ПЯ/ПНСПР исследователем

(Раздел XII Порядка)

Ответственный исследователь/ исследователь срочно сообщает спонсору о:

серьезных ПЯ

ПЯ и/или отклонения от нормы лабораторных показателей

требованиям протокола

ПЯ, которые в протоколе или брошюре исследователя определены как не требующие немедленного уведомления

Исключения

как критические, для оценки безопасности согласно:

Определены в протоколе КИ

срокам протоколапп.1.1, 1.2.,Раздел XII Порядка

ст. 16. 1,2 DIR 2001/20/EC ICH GCP, 4.11.1, 4.11.2Рук-во ЕК CT-3, пп. 14., 20.,34.,

Порядок подачи сообщений о ПЯ/ПНСПР исследователем (продолжение)

Ответственный исследователь/ исследователь:

Комиссию по вопросам

этики♦Сообщает по утвержденной форме (приложение 14 Порядка)

пп.1.5. Раздел XII Порядка

привели к смерти

представляли угрозу жизни♦Незамедлительно регистрирует

обо всех других ПНСПРв течение 15 дней

♦В случае смерти исследуемого ответственный исследователь/исследователь предоставляет всю запрошенную информацию

Спонсору

ГЭЦ

Комиссию по вопросам этики

Дополнительная информация

ICH GCP, 4.11.3 ст. 16.3 DIR 2001/20/EC

ПНСПР

в течение 7 дней

в течение последующих 8 дней

ICH GCP, 3.3.8(c)пп.1.3.,1.4.,Раздел XII Порядка

Подача сообщений о ПНСПР в государственный экспертный центр (отчетный период) начинается с даты утверждения центральныморганом исполнительной власти в сфере здравоохранения заключения государственного экспертного центра о проведении КИ и завершается с окончанием КИ в Украине

Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором

(Раздел XII Порядка)

п.2.5., Раздел XII Порядка

Спонсор хранит документацию обо всех ПЯ, о которых емусообщают ответственные исследователи/исследователи

п.2.1., Раздел XII Порядка

Спонсор:

ПНСПР ГЭЦ

♦Сообщает по утвержденной форме (приложение 14 Порядка)

П. 2.6. Раздел XII Порядка

привели к смерти представляли угрозу жизни

♦Незамедлительно регистрирует

в течение 7 дней

обо всех других ПНСПРв течение 15 дней

Дополнительная информация в течение последующих 8 дней

Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором (продолжение)

ICH GCP, 5.17.1

ст.17. 1(а,b,)DIR 2001/20/EC Рук-во ЕК CT-3, п.37, Раздел 7

♦DSUR (бумажный вариант + CD)(приложение 15 Порядка)

♦При долгосрочных КИ подает не реже 1раза в год

пп.2.2.-2.3. Раздел XII Порядка

ICH GCP, 5.17.3

Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором (продолжение)

Идентификация КИ (№ протокола КИ) Информация о пациенте (идентификационный № пациента,

инициалы, пол, возраст, вес) Информация о ЛС (название, показания, режим дозирования,

серия, способ и длительность введения, раскодирование: да, нет; причинно-следственная взаимосвязь)

Сопутствующее лечение Информация о СНПР (описание, начало ПР и ее окончание,

место развития, последствия) Данные о исследователе, который предоставил отчет,

информация о месте проведения КИ Информация о спонсоре/заявителе и административные

данные

Требования к составлению сообщения о ПНСПР

Приложение 14 ПорядкаПриложение 1 ICH E2A

Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором

(продолжение)

♦Информирует

Спонсор:о выявленных случаях, которые могут повлиять на безопасность исследуемых

Ответственных исследователей/исследователей

п.2.4.Раздел XII Порядка

Рук-во ЕК CT-3, пп.37,108,109 Раздел 7

Информация должна быть краткой и практичной. Поэтому, по возможности, информация о ПНСПР должна группироваться в перечни ПНСПР за периоды, которые обоснованы характером научного проекта/проекта клинической разработки и объемом полученных ПНСПР. Эти перечни должны сопровождаться краткой информацией о выявляемом профиле безопасности ИЛС

ICH CP, 5.16.2 ст.17.1(d)DIR 2001/20/EC

Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором

(продолжение)

При проведении долгосрочных КИ спонсор предоставляет в Центр письменный отчет о безопасности ЛС, которые находятся на стадии разработки (DSUR), на бумажном и электронных носителях не реже одного раза в год и не позднее 60 календарных дней со дня оформления отчета согласно требованиям (приложение 15 Порядка)

При обоснованном подозрении относительно повышения риска для исследуемых Центр может обязать спонсора предоставлять DSUR чаще

ICH GCP, 5.17.3Рук-во ЕК CT-3, п.п.124, 127, Раздел 8

В случае проведения нескольких КИ с одним и тем же ИЛС спонсор может предоставлять в Центр обобщенный отчет о безопасности ИЛС. Вместе с отчетом спонсор в сопроводительном письме указывает перечень всех КИ, которые проводятся в Украине или при участии Украины, которых касается данный отчет. Срок подачи DSUR начинается с даты получения заключения Центра о проведении первого из перечисленных КИ

ICH E2F, гл.2.2.,Раздел 2

п.2.6.,2.7.Раздел XII Порядка

Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором (продолжение)

Требования к структуре обновляемого отчета по безопасности исследуемого ЛС, которое находится на стадии разработки

(DSUR - Development Safety Update Report)

Содержание DSUR состоит из 20 разделов:1. Введение.2. Международный лицензионный/регистрационный статус.3. Меры, принятые по причинам безопасности в отчетный период.4. Изменения в референтной информации по безопасности.5. Перечень КИ, которые проводятся или завершены в отчетный период.6. Оценка кумулятивной экспозиции (общего влияния):6.1. Кумулятивная экспозиция в программе разработки.6.2. Экспозиция пациента (влияние на пациента) на основе маркетингового опыта.7. Данные в перечнях и сводных таблицах:7.1. Референтная информация.7.2. Перечни серьезных побочных реакций за отчетный период.7.3. Кумулятивные/общие сводные таблицы серьезных ПЯ

ICH E2FПриложение 15 Порядка

Требования к структуре обновляемого отчета по безопасности исследуемого ЛС, которое находится на стадии разработки, DSUR (продолжение)

8. Важные результаты КИ за отчетный период:8.1. Завершенные КИ.8.2. КИ, которые продолжаются.8.3. Долгосрочный контроль (наблюдение).8.4. Другое терапевтическое использование исследуемого ЛС8.5. Новые данные по безопасности, связанные с комбинированными методами лечения.9. Данные по безопасности из неинтервенционных испытаний.10. Другая информация по безопасности в контексте КИ11. Данные по безопасности на основе маркетингового опыта.12. Неклинические данные.13. Литература.14. Другие DSURs.15. Отсутствие эффективности.16. Информация, специфическая для региона.17. Информация, которая поступила позднее.18. Суммарная оценка безопасности:18.1. Оценка рисков.18.2. Вопрос соотношения пользы-риска.19. Резюме важных рисков.20. Выводы. ICH E2FПриложение 15 Порядка

Регистрация и анализ ПНСПР Центром

Центр регистрирует все случаи ПНСПР, которые стали ему известные, и проводит их анализ

При подозрении относительно повышения риска для исследуемых Центр требует у спонсора дополнительную информацию о безопасности подозреваемого ЛС, которая должна быть предоставлена в течение 7 календарных дней со дня получения запроса. Если спонсор в течение этого срока не предоставляет такой информации или письма с обоснованием сроков, необходимых дляее подготовки, Центр может принять решение о временной или полной остановке данного КИ, о чем письменно уведомляет спонсора и исследователей

пп.3.1.,3.2.,Раздел XII Порядка

Полученные Центром сообщения о ПНСПР

1149012305

1594316708 16494

15369

02000400060008000

1000012000140001600018000

2007г 2008г 2009г 2010г 2011г 9 мес2012г

Всего- 88309

Полученные Центром сообщения о случаях ПНСПР в Украине

173

99

331

176

257

133

221

143

180

87

160

108

0

50

100

150

200

250

300

350

2007г 2008г 2009г 2010г 2011г 9 мес2012г

Сообщения (первичные+дополнительные)

Случаи ПНСПР