Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость

WHO Prequalification Programme June 2007

Семинар по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных

средств и системе биофармацевтической классификации.

Гостиница Братислава

Ул. Малышко, 1

Киев, Украина

25 - 27 июня 2007

Многоисточниковые лекарственные средства (генерики) и взаимозаменяемость

Многоисточниковые лекарственные средства (генерики) и взаимозаменяемость


ФармразработкаФармразработка

Классификация списка основных лекарственных средств (EML) согласно системе биофармклассификации (BCS)

Докладчик: Марк ЛинденбергОтдел аналитических разработок (PTDF-A)F. Hoffmann-La Roche Ltd.Базель, Швейцария

Имейл: [email protected]

Классификация списка основных лекарственных средств (EML) согласно системе биофармклассификации (BCS)

Докладчик: Марк ЛинденбергОтдел аналитических разработок (PTDF-A)F. Hoffmann-La Roche Ltd.Базель, Швейцария

Имейл: [email protected]


Что означает система биофармклассификации (СБК)?

Что означает система биофармклассификации (СБК)?

Система биофармацевтической классификации

Класс I

Высокая степень растворимости

Высокая степень проницаемости

Класс II

Низкая степень растворимости

Высокая степень проницаемости

Класс III

Высокая степень растворимости

Низкая степень проницаемости

Класс IV

Низкая степень растворимости

Низкая степень проницаемости


Критерии высокой степени растворимости по FDA

Критерии высокой степени растворимости по FDA

Наибольшая единичная доза, разделенная на растворимость соединения в диапазоне pH от 1 до 7.5 при 37°C

<250 мл высокая степень растворимости

250 мл: Объем жидкости в верхнем желудочно-кишечном тракте при назначении препарата натощак

Методика выбора: метод встряхивания наполненной колбы

Прочие методы также применимы, если можно продемонстрировать результаты, одинаковые с теми, которые получаются после метода встряхивания полной колбы


Критерии высокой степени проницаемости по FDA

Критерии высокой степени проницаемости по FDA

Проницаемость > 90% высокая степень проницаемости

Измеряется на людях, животных или подходящих клеточных линиях (клетки Caco II)

Определение на уровне клеток Caco II применимо только к субстанциям, которые характеризуются пассивным впитыванием

Требуется обучающий набор для валидации клеточных экспериментов


Биовейвер - FDAБиовейвер - FDA

Утверждение изменений при масштабировании и пострегистрационных изменениях (SUPAC) в препарате генерике только на основе анализов «in vitro»

Для этого требуется:

Соединение класса I

Растворять до >85% на протяжение 30 минут в среде, которая воспроизводит физиологические характеристики pH (pH 1.2 – 6.8) @ 50 вращений в минуту лопастным методом или @ 100 вращений в минуту корзиночным методом

Без добавления лецитина, желчных солей или энзимов


Система биофармклассификации «СБК» – Классификация ВОЗ

Система биофармклассификации «СБК» – Классификация ВОЗ

Отличия от требований FDA:

Определение растворимости при pH 1.2 – 6.8

Проницаемость > 85 % приводит к классификации с высокой степенью проницаемости

Биовейвер: соединения класса III подпадают под биовейвер, если они растворяются на протяжение 15 минут в буферной среде pH 1.2 –6.8 (75 вращений в минуту)

Биовейвер: Кислоты класса II с коэффициентом растворяемость : растворимость D:S < 250 мл в среде при pH 6.8 и > 85 % при растворении на протяжение 30 минут при pH 6.8 (75 оборотов в минуту)


Перечень основных лекарственных средств (EML) ВОЗ

Перечень основных лекарственных средств (EML) ВОЗ

Минимальные потребности в медикаментах для элементарного функционирования системы здоровья (основной список)

Дополнительный список содержит лекарственные средства, которые требуют специализированного оборудования (например для мониторинга) или узкоспециализированного обучения

Отбор происходит по критериям уместности, безопасности и рентабельности

Последнюю версию можно сгрузить с :

http://www.who.int/medicines/publications/EssMedList15.pdf


МетодыМетоды

Поиск подходящей библиографии о растворимости и проницаемости

Недостающая или отсутствующая информация о растворимости дополнялась экспериментальным путем


Определение растворения: ИсточникиОпределение растворения: Источники

Литература: Martindale, Merck Index, Florey`s Analytical Drug Profiles,…

Интернет: Medline с разными ключевыми словами (например на водной основе, растворимость…)

Эксперименты: Метод встряхивания полной колбы


Определение растворения: Эксперименты

Определение растворения: Эксперименты

Чрезмерное количество вещества взвешивается в сосуде (ожидания растворимости в 2-3 раза)

Добавляется точное количество буферной среды

Необходимо поставить на орбитальный встряхиватель и задать определенное время при 37°C

Измерить концентрацию на конкретных временных отрезках

Обеспечить отсутствие распада либо его выявление с помощью аналитического метода


Определение растворения: Проблемы с данными в литературе

Определение растворения: Проблемы с данными в литературе

Анализы на растворимость проводятся только в воде

Анализы на растворимость проводятся только при комнатной температуре

Анализируется только одно значение pH

Оставалось ли значение pH неизменным на протяжение всего эксперимента?

Измерения значений pH производились в буферной среде или только корректировались добавлением кислоты или основы?


Определение растворимости: Схема последовательности

Определение растворимости: Схема последовательности

„Низкая“ степень растворимости

Определение растворимости

экспериментальным путем

Зависимость от коэффициента растворимость

: растворяемость D:S и значения pKa предполагается

«высокая» степень растворимости

Растворимость воспринимается

неясной

да

нет

Коэффициент растворимость :

растворяемость D:S выше 250 мл при любом значении

pH (1-7.5) на основе литературных данных?

Коэффициент растворимость : растворяемость D:S < 250 mlв pH 1–7.5 при 37 °C -> „высокая“ растворимость

Потенциально «высокая»

степень растворимости


Определение проницаемости: Источники

Определение проницаемости: Источники

Литература: Martindale (Мартиндейл), Merck Index (Индекс Мерка), Florey`s Analytical Drug Profiles (Аналитические характеристики лекарственных средств по Флоури),…

Интернет: Medline с разными ключевыми словами (например проницаемость, биодоступность…)


Установление данных о проницаемости из литературы

Установление данных о проницаемости из литературы

Всегда отдавалось предпочтение данным о проницаемости на людях

Информация о клетках Caco II использовалась лишь как дополнительное подтверждение

Использовались только данные о животных, если не удавалось найти больше никакой информации

Данные, воспроизведенные компьютером, (препятствие clogP...) не использовались, поскольку FDA теперь не принимает эти данные для решений по биовейверу


Данные проницаемости на людяхДанные проницаемости на людях

Исследования биодоступности

Извлечение мочи

Радиоактивно отмеченные вещества

Перфузионные исследования на людях


Данные проницаемости на людяхДанные проницаемости на людях

Исследования биодоступности демонстрируют абсолютную биодоступность > 90%

Извлечение мочи из соединения и продуктов обмена > 90 %

Перфузионные исследования на людях как раз и обеспечили данные проницаемости

Благодаря полученной информации удалось создать надежную классификацию


Данные проницаемости на людях - проблемы


Биодоступность ниже 90 %

Возможные причины:

Распад в желудочно-кишечном тракте

Первый проходной эффект

Биодоступность, ограниченная растворимостью

Низкая всасываемость




Извлечение мочи ниже 90 %

Возможные причины:

Желчные выделения

Биодоступность, ограниченная растворимостью

Низкая впитываемость

Не хватает сравнения i.v. (in vitro или in vivo) либо не хватает оценки продуктов обмена


Пример надежной классификацииПример надежной классификации

Циметидин (200 мг)

Растворимость Проницаемостьпо BCS

Класс III

“Низкая” проницаемость в перфузионных исследованиях на людях

абсолютная биодоступность 61% (перорально в отличие от iv in vitro)

Параклеточный транспорт

Минимальная растворимость при pH 1-8:

6 мг /мл при 37°C

Растворимость: растворяемость D:S < 34 мл


Пример ненадежной классификацииПример ненадежной классификации

Ацетазоламид (250 мг)

Растворимость Проницаемостьпо BCS Класс IV

абсолютная биодоступность 25% (перорально в отличие от in vitro)

Исследования биодоступности проводились на лошадях (!)

Минимальная растворимость при pH 1-8:

0.8 мг/мл при 37°C

Растворимость: растворяемость D:S > 312 мл


Результаты – Классификация согласно требований FDA


Из 130 перорально доступных лекарственных средств в списке основных лекарственных средств EML (апрель 2002 года):

64 подпадают под надежную классификацию

25 подпадают под временную классификацию

41 нельзя не классифицировать без неоднозначности, однако их можно сузить в два класса


38 % можно классифицировать как класс I и поэтому они являются потенциальными биовейверами

75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость

37%

9%

16%

38% Класс I

Класс II

Класс III

Класс IV




Аллопуринол, аскорбиновая кислота, прометазин среди прочих переносятся из класса III в класс I (всего 6 субстанций)

75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость и являются потенциальными биовейверами

Слабые кислоты класса II также являются потенциальными биовейверами

32%

9%

16%

43% Класс I

Класс II

Класс III

Класс IV

Результаты – Классификация согласно требований ВОЗ

Результаты – Классификация согласно требований ВОЗ


Потенциальный биовейвер согласно критериев ВОЗ

Потенциальный биовейвер согласно критериев ВОЗ

Ибупрофен (400 мг)

Растворимость Проницаемостьпо BCS

Класс II

Биодоступность 100%

“Высокая” проницаемость в клетках Caco II

pH 1.2: 0.04 мг/мл

pH 5.5: 0.09 мг/мл

pH 6.8: 2.47 мг/мл

Растворимость:растворяемость D/SpH 6.8: 162 мл


Решение по биовейверуРешение по биовейверу

Дополнительные параметры для выбора соединений в качестве биовейверов не содержатся в списке:

Вспомогательные вещества, которые используются в рецептуре (поверхностно-активные вещества...)

Взаимодействие вспомогательных веществ внутри соединения

Терапевтический индекс

Терапевтические показания

Оценка рисков


Монография по биовейверу ВОЗ – Гидрохлорид этамбутола

Монография по биовейверу ВОЗ – Гидрохлорид этамбутола

9мг

Биовейвер С конкретными показаниями

для наблюдением за зрением

Растворимость Проницаемость

Растворяемость Риски

по BCS Класс III

60-80% выделения мочи спустя 144 часа

12-19% извлечения в кале

Впитывание пропорционально дозе 4-50 мг/кг

Показания: долгосрочное лечение туберкулеза

Токсичность: на глаза

Наблюдение за зрением

Растворимость

> 700мг/млКоэффициент D/S

400 мг< 0.7 мл

0

100

200

300

400

500

600

700

800

“Очень быстро растворяется”

400 мг чистое вещество

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30time [min]

diss

olut

ion

[%]

USP SGF pH 1.2 phosphate buffer pH 4.5 USP SIFsp pH 6.8


Решение по биовейверуРешение по биовейверу

Подробные монографии по биовейверу можно получить для различных субстанций из МФФ

В монографиях содержатся сведения о растворимости, проницаемости, взаимодействии пищи и вспомогательных веществ, а также фармакокинетического поведения среди прочего

Содержатся советы как построить интересные и значимые анализы растворимости

Публикуются в журнале фармацевтических наук

Или можно зайти по ссылке: http://www.fip.org/www2/sciences/index.php?page=pharmacy_sciences&pharmacy_sciences=sciences_bioavail_groupbcs


СсылкиСсылки

Линденберг и ученики

„Классификация лекарственных средств перорального применения в образцовом списке основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения согласно системе биофармклассификации.

EJPB; сентябрь 2004 год; 58(2):265-78

Documents

Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость