第十三章 药物的构效关系第十三章 药物的构效关系 与新药研究知识简介 与新药研究知识简介

药物的构效关系是研究药物的构效关系是研究开发新药的基础，而新开发新药的基础，而新药的研究是药物化学的药的研究是药物化学的主要任务。特别是近二主要任务。特别是近二十年来，新药开发的方十年来，新药开发的方法和手段越来越先进。法和手段越来越先进。本章将介绍新药研究知本章将介绍新药研究知识、药物构效关系及新识、药物构效关系及新药研发的趋势。药研发的趋势。

学习要求

授课内容

学习小结

重点难点

学习要求学习要求

熟悉熟悉药物产生作用的主要因素。药物产生作用的主要因素。熟悉熟悉药物的理化性质对药效的影响。药物的理化性质对药效的影响。熟悉熟悉药物与受体间相互作用对药效的影响。药物与受体间相互作用对药效的影响。

了解了解先导化合物的发现方法 。先导化合物的发现方法 。了解了解先导化合物优化的基本方法。先导化合物优化的基本方法。了解了解前药、生物电子等排等概念。前药、生物电子等排等概念。

重点难点重点难点

重点：重点： QSARQSAR ；药物与受体间相互作用对药效的影；药物与受体间相互作用对药效的影响；先导化合物的发现、优化的方法 ；受体、前响；先导化合物的发现、优化的方法 ；受体、前药、生物电子等排等概念。药、生物电子等排等概念。

难点：药物与受体间结合，广义电子等排。难点：药物与受体间结合，广义电子等排。

授课内容授课内容

第一节 药物的化学结构与药效的关系 第一节 药物的化学结构与药效的关系

第二节 新药研究知识简介 第二节 新药研究知识简介

第一节 药物的化学结构与药效的关系第一节 药物的化学结构与药效的关系

一一、、药物产生作用的主要因素药物产生作用的主要因素

结构非特异性药物结构非特异性药物 ( structural nonspecific drugs) ( structural nonspecific drugs)

结构特异性药物结构特异性药物 (structural specific drugs) (structural specific drugs)

药效团药效团 (pharmacoph(pharmacophore)ore)

N

NH

O

OO

R1

R2

H

°Í ±ÈÍ× ÀàÒ©Îï ½á¹¹

N

SCH3

CH3

COOHO

RCONH

ÇàùËØÀàÒ©Îï ½á¹¹

H2N S NHR

O

O

»Ç°· ÀàÒ©Îï ½á¹¹

一、一、药物产生作用的主要因素药物产生作用的主要因素第一节 药物的化学结构与药效的关系第一节 药物的化学结构与药效的关系

二、药物的理化性质对药效的影响 二、药物的理化性质对药效的影响

1.1. 溶解度和分配系数对药效的影响溶解度和分配系数对药效的影响 脂水分配系数脂水分配系数 PP ：： PP==CCoo//CCww

第一节 药物的化学结构与药效的关系第一节 药物的化学结构与药效的关系

2.2. 酸碱性和解离度对药效的影响酸碱性和解离度对药效的影响

第一节 药物的化学结构与药效的关系第一节 药物的化学结构与药效的关系二、药物的理化性质对药效的影响二、药物的理化性质对药效的影响

三、药物与受体间相互作用对药效的影响三、药物与受体间相互作用对药效的影响

1.1. 药物与受体的相互键合作用对药效的影响药物与受体的相互键合作用对药效的影响

A. ¹² ¼Û¼ü

R N O C

O

ÊÜÌåH3

B. Àë×Ó¼ü

R NH ÊÜÌå R NH O C ÊÜÌå

C. Çâ¼ü

C H H C ÊÜÌåÒ©Îï C

O

O

C ÊÜÌå

D. ÊèË®¼ü E. ż¼«-ż¼«¼ü

第一节 药物的化学结构与药效的关系第一节 药物的化学结构与药效的关系

维生素 C 及 1- 氨基环丙酸与 MD-ACO1 结合情况

虚线为作用的氢键、配位键、鳌和键，周围为氨基酸残基。

2.2. 药物的各功能基团对药效的影响药物的各功能基团对药效的影响 卤素是强的吸电子基，引入卤素卤素是强的吸电子基，引入卤素 引入磺酸基对活性没有影响 ，增加溶解引入磺酸基对活性没有影响 ，增加溶解 引入羧基 引入羧基 引入酯基引入酯基 引入酰胺基引入酰胺基 引入胺基引入胺基 引入醚类引入醚类

第一节 药物的化学结构与药效的关系第一节 药物的化学结构与药效的关系三、药物与受体间相互作用对药效的影响三、药物与受体间相互作用对药效的影响

3.3. 药物电荷分布对药效的影响药物电荷分布对药效的影响

第一节 药物的化学结构与药效的关系第一节 药物的化学结构与药效的关系三、药物与受体间相互作用对药效的影响三、药物与受体间相互作用对药效的影响

由于原子的电负性不同，由不同原子组成的分子就存由于原子的电负性不同，由不同原子组成的分子就存在着电子云密度分布不均匀的状态，药物的电性性质与生在着电子云密度分布不均匀的状态，药物的电性性质与生物活性有密切关系，受体大多是蛋白质，而蛋白质是由肽物活性有密切关系，受体大多是蛋白质，而蛋白质是由肽组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。如果电荷密度组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。如果电荷密度分布正好和其特定受体相适应，那么药物的正、负电荷和分布正好和其特定受体相适应，那么药物的正、负电荷和受体的负、正电荷产生静电引力，同时药物与受体接近到受体的负、正电荷产生静电引力，同时药物与受体接近到一定程度时，相互间的范德华力增加，药物与受体容易形一定程度时，相互间的范德华力增加，药物与受体容易形成复合物而增加活性。成复合物而增加活性。

4.4. 立体因素对药效的影响立体因素对药效的影响

SKSK －－ 683683 与与HDLPHDLP 蛋白结蛋白结合情况：合情况：

中间绿色为中间绿色为药物分子，药物分子， AA、、 BB 、、 CC 、、DD 为四个主为四个主要结合点，要结合点，周围为组成周围为组成HDLPHDLP 蛋白的蛋白的部分氨基酸部分氨基酸

第一节 药物的化学结构与药效的关系第一节 药物的化学结构与药效的关系三、药物与受体间相互作用对药效的影响三、药物与受体间相互作用对药效的影响

(1)(1) 几何异构对药效的影响 几何异构对药效的影响

HO

OH

1.45nm 1.45nm

HO

OH

HO

OH0.72nm

´Æ¶þ́ ¼ ˳ʽ¼ºÏ©´Æ·Ó·´ ʽ¼ºÏ©´Æ·Ó

4.4. 立体因素对药效的影响立体因素对药效的影响

(2)(2) 光学异构体对活性的影响 光学异构体对活性的影响

4.4. 立体因素对药效的影响立体因素对药效的影响

NH3C

H3CHO

OH

OHH

B A

(R)-(-)-Òì±ûÉöÉÏÏÙËØ (S)-(£«)-Òì±ûÉöÉÏÏÙËØ

NH3C

H3C

HOH

OHOH

H

C

A

ÊÜÌå ÊÜÌåC

B

(R)-(-)- 异丙肾上腺素 (S)-(+)- 异丙肾上腺素

(S)-(-)- 沙利度胺 (R)-(+)- 沙利度胺

(3)(3) 构象异构体对活性的影响构象异构体对活性的影响有相同构像的化合物有相同药理 有相同构像的化合物有相同药理

4.4. 立体因素对药效的影响立体因素对药效的影响

OHO

N

HO

CH3

HO

NCH3

HO

N

CH3

CH3

HO

NCH3

O O CH2CH3

吗啡 左啡诺 依他佐辛 哌替啶

构像不同的化合物药理作用不同构像不同的化合物药理作用不同

HN

N

HHNH3

HH

HN

N

HHH

NH3H

×é°· ·´ ʽ¹¹ Ïó ×é°· ŤÇúʽ¹¹ Ïó

O

O

H

H

H H

H

NH3

H

O

O

H

H

H H

NH3

H

H

¶à°Í °· ·´ ʽ¹¹ Ïó ¶à°Í °· ŤÇúʽ¹¹ Ïó

0.78nm 0.62nm

4.4. 立体因素对药效的影响立体因素对药效的影响

(3)(3) 构象异构体对活性的影响构象异构体对活性的影响

第二节 新药研究知识简介 第二节 新药研究知识简介

1.1. 通过随机发现通过随机发现2.2. 从天然药物活性成分中获得从天然药物活性成分中获得3.3.以体内内源性活性物质为先导化合物以体内内源性活性物质为先导化合物4.4. 从药物代谢产物中寻找从药物代谢产物中寻找

一、一、寻找新药或先导化合物的基本途径寻找新药或先导化合物的基本途径

5.5. 通过观察药物的临床副作用或者老药新用通过观察药物的临床副作用或者老药新用6.6. 基于生物大分子及计算机辅助设计方法得到基于生物大分子及计算机辅助设计方法得到7.7. 通过组合化学合成及高通量筛选得到通过组合化学合成及高通量筛选得到8.8. 从药物合成的中间体中发现从药物合成的中间体中发现9.9. 其他新的发现方法其他新的发现方法(1) (1) 以核苷酸为靶点以核苷酸为靶点 (2)(2)综合技术平台 综合技术平台

第二节 新药研究知识简介 第二节 新药研究知识简介 一、一、寻找新药或先导化合物的基本途径寻找新药或先导化合物的基本途径

1.1. 生物电子等排生物电子等排2.2. 前药原理前药原理3.3. 用定量构效关系方法优化先导化合物用定量构效关系方法优化先导化合物

第二节 新药研究知识简介 第二节 新药研究知识简介 二、先导化合物优化的基本方法二、先导化合物优化的基本方法

学习小结学习小结