第四章第四章 血液循环系统药血液循环系统药

第四章 血液循环系统药

强心苷：洋地黄毒苷、地高辛、毒毛花苷 K 、 G 心脏药 抗心律失常：奎尼丁、普鲁卡因胺、异丙吡胺

促凝血药： VK 、酚磺乙胺、氨甲苯酸与 促抗凝血药 氨甲环酸、安特诺斯 抗凝血药：肝素、枸橼酸钠、华法林

抗贫血药：铁制剂（硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、 G 铁等）

血循环药

第一节 作用于心脏的药物

第二节 促凝血药与抗凝血药

第三节 抗贫血药

第一节 作用于心脏的药物

1. 直接兴奋心肌（强心苷）

3. 通过Ｎ调节影响心功能（拟 AD 药）

2. 影响 cAMP 的代谢而引起强心（咖啡因）

毛地黄 ( foxglove ) 颠茄 ( deadly nightshade )

地高辛 ( digoxin ) 阿托品 ( atropine )

一 . 强心苷： (Cardiac Glycosides)

1. 化学结构 强心苷 = 糖＋ 苷元（配基 )

甾核、不饱和内酯环葡萄糖、稀有糖

2. 糖

2. 构效关系

(1) 苷元：是强心苷作用的关键部位 ①C3 位 β– 羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为 α 构型失效 ②C14 位 β– 羟基（强心必需 ) ③C17 位 β– 不饱和内酯环（打开，被饱和失效） ④ 甾核上“ OH” 数目影响药动学（ OH 多 极性高 作用加强 ） 毒毛花苷 -K （ 4 个“ OH” ） 速效、短效 洋地黄毒苷（ 1 个“ OH” ） 慢效、长效 稀有糖 : 在体内维持的时间长

（①心脏收缩增强使每搏输出量增加，使心动周期的收缩期缩短，舒张期延长，有利于静脉回流，增加每搏输出量。 ② 增加充血性心力衰竭的心输出量。 ③ 正性肌力作用使心脏体积缩小，导致心壁张力降低，从而使耗氧量减少。：

(1) 加强心肌收缩力（正性肌力作用）

3. 药理作用

强心苷与 Na+-K+-ATP 酶特异性结合 酶活性被抑制（ 20 ％） 胞内 Na ＋ 胞外 Na ＋与胞内 Ca2+ 交换 胞内 Ca2+ 激活心肌胞收缩

装置 心肌 。

（治疗量）

中毒机制：酶活性抑制 > 30% 中毒 ( 心律失常）

细胞内失 K+ 最大复极电位

细胞内 Ca2+堆积 后除极与触发激活

（过量）

Na ＋

Ca2+

正性肌力机理：

强心苷

衰心心输出量

衰心 心收缩力 心输 交感 N 张力 外阻

恶性循环，心输进一步减少

肾上腺素？肾上腺素？ (+)β1 　　收缩　传导　心率

心输出量

压力感受器反射性

表现：① 心脏左室压力上升最大速（ dp/dtmax)

② 左室功能曲线左移、上升（见图）

对心功能不全患畜的作用是减慢窦性心率（负性心率）和减慢房室冲动传导（继发血液动力学的改善和反射性降低交感 N 活动、增加迷走 N 张力的结果）（负性心率可被阿托品阻断：称强心苷的迷走 N 依赖作用）。

(2) 减慢心率和房室传导（负性心率作用）：

心肌耗氧因素

强心苷

作 功 耗氧量 衰心工作效率 [ ]

① 室壁张力 T=P( 室内压） ×R( 心室半径） ② 心肌收缩力 ③ 每分射血时间 ＝每博射血时间 × 心率

不变

强心苷 血循环 肾血流量

Na+-K+-ATP 酶 （肾小管细胞） Na+ 重吸收 利尿 抑制 RAAS 活性

肾素 -血管紧张素醛固酮系统

(3) 对肾脏的作用

正常动物收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少， 心衰病动物强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血

流增加应用 : 充血性心衰 , 房性颤动和室上性心动过速。 （赛马）（种公畜）

(4) 对血管的作用

减慢心率 ，延长 PR间期，缩短 QT 间期，导致 ST段偏离，这是中毒作用的早期症状 ,与中毒者呕吐，体重减轻等同时出现。

（ 4 ）对心电图的影响：

改变（ APD ）

改变（ ERP ）

室上性心律失常： 房性 房室结性

室性心律失常

心律失常 (cardiac arrhythmia) : 心脏自律性异常 / 冲动传导障碍起心动过速、过缓 /心律不齐。

症状：心房纤维性颤动、心房扑动、房 快速型 室性心动过速或早搏 心律 治疗：奎尼丁、普鲁卡因胺、异丙吡胺 失常 症状：房室阻滞、窦性心动过缓等 缓慢型 治疗：阿托品、肾上腺素类药物

二．抗心律失常药 (Antiarrhythmic Drugs)

1. 自律性

2. 传导 或

3. 延长 ERP （有效不应期）或使相邻细胞

ERP均一

4. 减少后除极和触发活动

（一）药物抗心律失常四种机制

Ⅰ类 钠通道阻滞药，据阻滞钠通道程度分Ⅰ a.Ⅰb.Ⅰc 三亚类 Ⅰa类 适度阻钠，减慢传导；轻度阻钾延长复极： 奎尼丁、普鲁卡因胺 Ⅰb类 轻度阻钠，传导略减慢 /不变，加速复极： 　　　　　　 利多卡因，苯妥英钠 　　 Ⅰ c类 重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小 　　　　　　 氟卡尼、普罗帕酮 Ⅱ类 β-肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔 Ⅲ类 延长ＡＰＤ ( 动作电位时程 ) 的药物：胺碘酮、索他洛尔 Ⅳ类 钙拮抗药：维拉帕米 其他类 腺苷

（二）抗心律失常药的分类

（三） 抗心律失常药

Ｉ a类药　奎尼丁（ quinidine ） 1918 生物碱（金鸡纳树皮） （一）药理作用： 　 1. 奎尼丁与心肌细胞膜 Na+ 通道蛋白结合，阻滞 Na+ 内流 ① 降低自律性（ 4相除极速度， 阈电位） ② 减慢传导（ 0相 Na+ 内流， 0相上升速度、幅度） ③ 延长 ERP 2. 抑制 Ca2+ 内流——负性肌力作用 3.阻滞 K+ 通道，减少 K+ 外流——延长 APD 和 ERP 4.阻断 α受体和 M受体（静注引起低血压和心动过速）

一 . 药理作用 特点： 1. 作用弱于奎尼丁 2.电生理同奎尼丁（ 自律性，传导，相对延长 ERP ） 但代谢产物有明显的 III 类药物特性 3.对室性心律失常较好 二 .临床应用 1.室性心律失常（早搏、心动过速等）危急病例 2.室上性心律失常不如奎尼丁

普鲁卡因胺 (procainamide)

Ib 类药

利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼电生理特点：1.轻度阻 Na+ ,促 K+ 外流 2.相对延长 ERP 3. 用于室性心律失常（窄谱）

一 . 药理作用 1. 降低自律性（ 4相坡度， 室颤阈值） 2.传导性 ① 治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高 　 K+ 减慢传导 ②细胞外 K+ 低时促 K+ 外流致超极化 加快传导 　　　 消除折返 ③ 心肌梗死区能减慢传导 消除折返

3.ERP相对延长　

利多卡因（ lidocaine ） 1963

一 . 药理作用 同利多卡因，轻抑 Na+ ，促 K+

1.自律性（最大舒张期电位， 4相坡度） 2.相对延长 ERP ： APD ＞ ERP 3.传导：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞） 二 .临床应用 1.室性心律失常 ① 心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常 ② 强心苷中毒心律失常（竞争 Na+-K+-ATP 酶，改善房室传导） 2.其它：抗癫痫、治疗外周神经

苯妥英钠（ Phenytoin Sodium ）

( 四 ). 药物选择 （讲） 1.窦性心动过速： β受体阻断 ( 维拉帕米 ) 2.房性早搏： β受体阻断药 ( 维拉帕米、地尔硫卓、 I 类 ) 3. 心房扑动、心房颤动：转律用 ( 奎尼丁 ) （宜先用强心苷）、 胺碘酮；减慢心室率用 β受体阻断药 ( 维拉帕米、强心苷 ) 4.阵发性室上性心动过速：急性发作（维拉帕米、 β受体阻 断药、强心苷）；慢性（强心苷、奎尼丁） 5.室性早搏：普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮 心肌梗死急性期—利多卡因；强心苷中毒—苯妥英钠 6.阵发性室性心动过速：利多卡因、普鲁卡因胺、 7. 心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺

（一）血液凝固系统（瀑布学说）（两条途径）

1 外源性系统（损伤组织） 2 内源性系统（血管壁损伤） 凝血因子Ⅲ、Ⅶ 凝血因子Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ、Ⅷ

凝血因子Ⅴ、Ⅹ * 凝血 E 原凝血酶 纤维 Pr 原纤维 Pr Ⅷ 交联纤维 Pr凝块

第二节 促凝血药与抗凝血药 一．促凝血药 Coagulant

1．影响凝血因子的促凝血药： VK 和酚磺乙胺。

2．抗纤维蛋白溶解的促凝血药： 6- 氨基乙酸

、氨甲环酸和凝血酸。

3．作用于血管的促凝血药：安特诺新。

VK 是合成 II 、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的必需物质

（二）常用促凝血药

羧化酶

维生素 K 环氧化还原酶

凝血因子

II, VII, IX, X

凝血因子 IIa, VIIa, IXa, Xa

氢醌型维生素 K 环氧型维生素 K

维生素 K vitamin K

药理作用

活化凝血因子 II, VII, IX, X前体的羧化酶的辅酶

Vit.K+ 肝素

- ( 抗凝血酶 III )

1. 低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。

如维生素 K缺乏：生长、怀孕、哺乳期、胆汁分泌障 碍、肠道炎症、慢性腹泻、胃肠手术后患畜。

2. 长期内服广谱抗生素、新生幼畜出血。

3.口服过量水杨酸类等所致出血 4. 出血性疾患如抗凝血性杀鼠药中毒：反刍动物饲喂甜

苜蓿引起双香豆类中毒和磺胺喹恶啉中毒。家禽球虫病拉血粪时可配合治疗。

临床应用

氨甲环酸 tranexamic acid

凝血：竞争性阻断纤溶酶原与纤

维蛋白结合（结构类似赖氨酸）

抗纤维蛋白溶解药

临床应用 1.纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血

2. 一般慢性渗血

不良反应 1.胃肠道反应

2. 血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓

3.视力模糊、嗜睡、 低血压

氨甲苯酸 Aminomethylbenzoic acid

抗纤溶，但抗纤溶 活性低于氨甲环酸

临床应用同氨甲环酸 不良反应较轻

酚磺乙胺（止血敏） (Etanmsylate)

药理作用：增加血小板数量、聚集和粘附力，促进凝血活性物质的释放，增强毛细血管抵抗力及降低其通透性作用。

应用：各种出血，如手术前后止血，消化道出血等。 安特诺新（安络血）（ Adrenosin ） 促毛细血管收缩，降低毛细血管通透性增强断裂毛 细血管断端回缩作用。

①主要影响凝血 E和凝血因子形成的药物：肝素和香豆素类、体内抗凝。② 体外抗凝血药：枸橼酸钠，用于体外血样检查的抗凝。③促进纤维 Pr 溶解药：对已形成的血栓溶解：链激 E、尿激 E、组织纤溶 E原激活剂。④ 抗血小板聚集药：如阿司匹林、双嘧达莫、右旋糖酐等，用于防血栓形成。

分为四类：

二 . 抗凝血药 Anticoagulation

凝血酶间接抑制药

肝素 heparin

肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为 12kD

药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏

药理作用 1. 增强抗凝血酶 III(ATIII) 与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用

肝 素 + ATIII 肝素－ ATIII 复合物

+ IIa

肝素－ ATIII-Iia 复合物

ATIII ：主要灭活 IIa 和 Xa ，也灭活 IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等

2. 高浓度增强肝素辅助因子 II （ HCII ）的抗凝作用

3. 降血脂作用

肝 素 + HCII 肝素－ HCII 复合物

+ Iia

肝素－ HCII-Iia 复合物

HCII ：灭活 IIa ，还可抑制 V, VIII 和蛋白 C以及抑制血小板的聚集和释放 .

临床应用 1. 血栓栓塞性疾病

2. 弥散性血管内凝血

3. 心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝

不良反应 1. 出血 轻度：停药即可 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白 2. 血小板减少症（ 5%-6% ）与免疫反应有关

3. 其他 : 如骨质疏松和自发性骨折（孕畜）发热等枸橼酸钠 (Sodium Citrate) 体外抗凝血

香豆素（维生素 K拮抗药） 华法林 warfarin

药理作用：体内抗凝作用 无体外抗凝作用 机 制：竞争性抑制维生素 K依赖的凝血 因子 II, VII, IX, X

凝血酶前体 凝血酶

氢醌型维生素 K 环氧型维生素 K

羧化酶

维生素 K 环氧化还原酶

华法林（－）

花生四烯酸 PG 过氧化物 TXA2

环氧化酶 TXA2 合成酶

阿司匹林

（－）

PGI2

PGI2 合成酶

抗血小板药 Antiplatelet Drugs

阿司匹林 aspirim

抑制血小板功能减少血栓素 A2 （ TXA2 ）的生成

药理作用： 构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系如过氧化酶、细胞 色素 c 等的必需元素。 体内过程 吸收 : Fe3+ 需还原成 Fe2+方可被肠道吸收 转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种转运铁的蛋白结 合转运贮存 。临床应用 ： 缺铁性贫血如慢性失血性贫血； 营养不良、妊娠、小动物发育期引起的缺铁性贫血。

第三节 抗贫血药 Antianemia Drugs

铁制剂 Iron Preparation

不良反应 1. 胃肠道反应；便秘、黑粪 2. 慢性铁中毒 制剂特点 硫酸亚铁 为 Fe2+ ，吸收良好 枸橼酸铁铵 为 Fe3+ ，吸收差 富马酸亚铁 为 Fe2+ ，含铁高 益补力 -500 为特殊复合制剂，可控制硫酸亚铁的 释放。如山梨醇铁，注射用铁剂。

四氢叶酸 N5,10- 甲烯四氢叶酸

二氢叶酸

丝氨酸转羟甲基酶

二氢叶酸还原酶 dTMP 合成酶

dUMP

dTMP

叶酸类 folic acid

药理作用： 参与氨基酸和核酸合成

叶酸缺乏 巨幼红细胞性贫血

维生素 B12 vitamin B12

存在形式：氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺素， 5‘- 脱 氧腺苷胺素 药理作用：细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质

N5- 甲基四氢叶酸 四氢叶酸

同型半胱氨酸 蛋氨酸

蛋氨酸合成酶

甲钴胺素

L- 甲基丙二酰 CoA 琥珀酰 CoAL- 甲基丙二酰 CoA 变位酶

5‘- 脱氧腺苷胺素

A

B

体内过程 给药途径 口服或注射 吸收 与胃粘膜分泌的“内因子”结合后在空肠吸收 转运 与转钴胺素 II结合 排泄 粪便 临床应用 恶性贫血 巨幼红细胞性贫血 不良反应 偶见过敏反应

体内过程 给药途径 口服或注射 吸收 与胃粘膜分泌的“内因子”结合后在空肠吸收 转运 与转钴胺素 II结合 排泄 粪便

临床应用 恶性贫血 巨幼红细胞性贫血

不良反应 偶见过敏反应

再见