第 8 章 主要组织相容性复合体及其编码分子
(major histocompatibility comp
lex, and MHS)
概述( introduction)
§1.MHC 结构及其多基因性** §2.MHC 结构多态性
**§3.MHC 分子和抗原肽作用
§4.HLA 与临床医学
§5.MHC 的生物学功能
1. 组织相容性抗原( histocompatibility antigen)
代表个体特异性的引起移植排斥反应的同种异型抗原,叫组织相容性抗原 / 移植抗原( transplantation antigen )
TCR,CD4
HLA
HLA*
排斥
HLA容纳
Types of graft
2.MHS 组织相容性抗原系统中,能引起
强烈而迅速排斥反应的抗原系统,为主要组织相容性系统。( major histocompatibility system,MHS)
3. 哺乳动物都拥有 MHC4. 人类 MHC 称 HLA(Dausset) (human leukocyte antigen,HLA)
5. 小鼠为 H-2 系统
5.MHC 在免疫应答中的作用( 1 )启动特异性免疫应答 , 参与向
T 细胞提呈抗原信息 ***
( 2 ) MHC 对免疫应答有遗传限制
( 3 )引起排斥反应( 4 )参与 T 细胞发育分化
6. 主要组织相容性复合体及其编码分子的表述方式
( 1 ) MHC(HLA) 复合体: 指编码基因群( 2 ) MHC 分子 / 抗原: 指 MHC 编码的分子
§1.MHC 结构及其多基因特性
1. 多基因性( polygenic ) 是指 MHC 由一组位置相邻
的基因座位组成,各自的产物具有相同或相似的功能。
2.MHC 的编码产物: MHC-I 和 MHC-II 类分
子具有抗原提呈功能,使T 细胞激活,启动适应性免疫应答
重 点 讲 授一 . 经典 MHC 基因组成
三 . 组织分布
二 .HLA 分子结构
四 . 免疫功能相关基因(1) 血清补体成分编码基因
(3) 非经典Ⅰ类基因
(2) 抗原提呈加工相关基因
(4) 炎症相关基因
一、人 MHC 基因结构
第六对染色体
Class II Class III Class I
DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H
3600kb
HLA-Ⅱ 基因 HLA-Ⅰ基因
HLA 基因结构
ⅠⅢⅡ
DQ
DP
DR
B C A
224 个基因座 ,128 功能基因
1.HLA-I 类分子
15 号染色体编码
肽结合区Ig 样区
跨膜区胞浆区
CD8
Tc
TCRα2 α1
α3
APC
α1
α2
α3
肽结合区
Ig 样区
跨膜区
胞浆区
HLA-Ⅰ
类基因编码
第 15 号染色体
肽沟
HLA-Ⅰ 类分子空间结构
2.HLA-Ⅰ 分子分区及功能
肽结合区:结合加工的抗原肽 同种异型表位 引起排斥反应 可被 TCR 识别
Figure 2 Most variability in amino acids at different positions along the alpha chain of class I MHC molecules occurs in the alpha 1 and alpha 2 regions. The greatest polymorphism is found for amino acids that line the wall and floor of the groove that binds the peptides
•Ig 样区• 与 Tc 细胞的 CD8 结合,
实现 MHC-Ⅰ 类分子限制
肽结合区Ig 样区
跨膜区胞浆区
CD8
Tc
TCRα2 α1
α3
APC
LMP-2 , LMP-7
•跨膜区:• 固定 MHC-Ⅰ 类分子于细胞膜•细胞浆区:信号传导•
2.HLA-Ⅱ 类分子
• ( 1 )由 α 链和 β 链组成• ( 2 )表达于 APC ,如单
核 - 巨噬细胞、 B 细胞、树突状细胞 , 活化 T 细胞
肽结合区
Ig 样区
跨膜区
胞浆区
α1
α2
β1
β2
抗原肽
完全由 HLA-Ⅱ 类基因编码
( 3 ) HLA-Ⅱ 分子分区及功能
•肽结合区:结合加工的抗原肽• 同种异型抗原决定基• 引起排斥反应• 可被 TCR 识别
•Ig 样区• 与 TH 细胞的 CD4 结合,
实现 MHC-Ⅱ 类分子限制
11 、、
MHC-II 抗原递呈途径( class II antigen presentation pathway)
经典基因 结构 肽沟 表达
Ⅰ B,C,Aα 链β2m
α1+ α2 共显性Ⅱ
DP
DQ
DR
α
βα1+ β 1
HLA 结构
HLA 组织分布与功能
分布 功能
Ⅰ类
有核细胞表面
提呈内源性 Ag 肽 , 与CD8 分子结合 , 限制 Tc 细胞的杀伤
Ⅱ类
APC, 活化 T 细胞
提呈外源 Ag 肽 , 与 CD4 分子结合 , 限制 TH 作用
(1) 血清补体成分编码基因类 型 归属 功 能
C4A/BⅡ
参与补体经典激活途径C2
Bf Ⅱ 参与补体旁路途径
(2) 抗原加工提呈相关基因类 型 功 能
LMP
TAP 基因内源性 Ag 加工转运
TAP 相关蛋白基因 HLAⅠ类分子组装
HLA-DM促加工的 Ag 与 HLA-Ⅰ类分子结合
HLA-DO 负调节 HLA-DO
LMP-2 , LMP-7
TAP 相关蛋白
HLA-DM
HLA-DO
(3) 非经典类基因
HLA-E,G
(4) 炎症相关基因类 型 归属 功 能
TNF 基因 Ⅲ
编码 TNF-α/ β
转录调节基因 Ⅲ 编码 I-κB ,参与 N
F-κB 的调节热休克蛋白基因 Ⅲ 编码 HSP-70, 参与应
激反应MIC 基因 Ⅲ NK 细胞激活受体
(3) 非经典类基因
HLA-E,G
MIC
§2.MHC 多态性 (polymorphism)
一 . 单元型( haplotype )
四 . 多态性 (polymorphism)
二 . 共显性 (codominance)三 .连锁不平衡 ( linkage disequilibrium )
一、单元型( haplotype )
A1A1 A2A2
B8B8 B35B35
单元型 A1 、 B8 / A2 、 B35
连锁在同一条染色体上的 MHC 各位点等位基因的特定组合——单体型、单倍型或单元型
两条同源染色体上各等位基因的组合——遗传型或基因型
二倍体( diploid )A1A1 A2A2
B8B8 B35B35父 A2A2 A10A10
B40B40 B16B16母×
a b c d
A2A2
B35B35
A2A2
B40B40
A1A1
B8B8
A10A10
B16B16
A2A2
B35B35
A2A2
B40B40
A1A1
B8B8
A10A10
B16B16
a d b d c b ca1 2 3 4
二、共显性表达 (codominance) HLA 复合体中每一个等位基因均为共显性,从而大大增加了人群中的 HLA 表型的多样性,达到 107数量级。因此除了同卵双生者外,无关个体间HLA 型别完全相同的可能性极小。
A2A2 A10A10
B40B40 B16B16
A1A1 A2A2
B8B8 B35B35
HLA 分子: A1 , A2 , B8 , B35
A
个体 A
B
个体 BHLA 分子: A2 , A10 , B40 , B16
三、连锁不平衡 (1) 基因频率 :指群体中携带某一复等位基因者的比率
DRB1*0901DRB1*0901
DQB1*0701DQB1*0701
15.6%15.6%
15.6%15.6% 21.9%=3.4% 21.9%=3.4%
1111 ..33 %%实际:
21.9%21.9%
理论:
四、 MHC 多态性 (polymorphism)
(一)定义:
是指一随机婚配的群体中,染色体同一基因座有多个等位基因,可编码多种产物。
(二)多态性解释
复等位基因(multiple alleles)
A1A1 A2A2
B8B8 B35B35
A ( 6# )
A2A2 A10A10
B40B40 B16B16
B ( 6# )
同源染色体
等位基因
(三) HLA 多态性的产生及其意义
1. 多态性产生机制①基因突变( gene mutatio
n )②基因重组( gene recombinat
ion )③基因转换( gene conversion)
2. 人类 HLA 分子多样性数字
(1) 基因型数( 2n ) A B C DR DQ DP
478×805 ×256 × 530 ×107 ×148
805
47825
6
MHC-Ⅰ 类分子MHC-Ⅱ 类分子
125
23
527
34
373
(2)HLA-I 类复等位基因数
C B A
复
等
位
基
因
基因座
A*
0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001
B*
0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201
Cw*
0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702
256
805
478
家族
(3)II 类 HLA等位基因数
B2A2B1A1 B A
DP DM
B2A2 B1 A1
DQ DR
B1 B2 B3 B4 B5 A
DPB1* DRB1*DQB1*
0201-0203
DRB3*
23
复
等
位
基
因
基因座
DPA1*
DQA1*
DRB4*
0101-0103 01011 01012N
DRB5*
0101-0105 0201-0203
125
34
DRA:3
7323 527
3.HLA 多态性的意义
保证了物种的延续和稳定
随机婚配的人群中 HLA 可提呈不同 Ag 信息
免疫应答反应有高、中、低之分
不同个体针对同一抗原应答水平相异
不同个体的对同一种病的抵抗力不同
(2) 应用意义A. 代表个体终生遗传标记
B. 是器官移植的最大障碍
a. 细胞标记: HLA 分子 b. 分子标记: HLA 复合体
§3.MHC 分子和抗原肽的相互作用
一、机制: MHC以其产物结合并提呈
抗原肽供 TCR 识别。
NH2 抗原肽
凹槽 铆钉侧链MHC-II 分子
1. 原理C00H
p2
p3
p4 p5
p6p7
p8
p9
2.HLA-Ⅰ类分子
8~ 10 个氨基酸残基
p1
p5
p6p7
p8
p9
3.HLA-Ⅱ 类分子p2
p3
p4
13 ~ 17个氨基酸残基
二、抗原肽和 MHC 分子作用特点
( 1 )不同 MHC等位基因产物可提呈同一抗原分子的不同表位,MHC 分子可选择性结合具有不同锚定位、锚定残基的肽段。
( 2 )不同 MHC 分子接纳的抗原肽,可拥有相同的共同基序。
§4.HLA 与临床医学1.HLA 与器官移植2.HLA 分子的异常表达和疾病3.HLA 与疾病的关联性4.HLA 与亲子鉴定和法医学
Figure 3 Graft versus host disease
Graft versus host disease
Early, chronic graft-versus-host reaction with widespread, almost confluent hyperpigmented lichenoid papules and toxic epidermal necrosis-like appearance on knee
Tc No killing
Tc killing
1.HLA-Ⅰ 表达缺 /无
1.HLA-Ⅱ 表达缺 /无
Table 3. Examples of significant HLA and disease associations
Disease
Associated Alleles
Relative Risk(%)
强直性脊柱炎 B27
89.8急性眼色素层炎 B2
710.4牛皮癣 Cw
613.3疱疹性皮炎 DR
315.4
小儿脂肪便病 DR3
10.8
胰岛素依赖糖尿病 DR3/4
25.0
ankylosing spondylitis (B27)
强直性脊柱炎
B27 (眼色素层炎、葡萄膜炎)
牛皮癣 (Cw6 )
疱疹性皮炎患者的口腔黏膜 (DR3)
×
亲子鉴定
§5.MHC 的生物学功能
一 . 提呈抗原启动适应性免疫应答
二 . 参与固有性免疫应答
1. 是 T 细胞对抗原双识别的保证
2. 参与自身免疫3. 参与 T 细胞在胸腺的成熟4. 决定个体对疾病的易感性5.推动生命的进化
TCR 识别 MHC/ 抗原肽的分子解剖
MHC-Ⅱ
抗原肽CDR3
CDR3
CDR1
CDR2
TCR-
CDR2
CDR1
TCR-
APCTH
二 . 参与固有性免疫
1. 编码补体成分 :C2,C4,Bf2.调节NK细胞活性: HLA-I3. 炎症相关基因: TNF,HSP等
两种抗原处理与递呈途径的比较
II 类 MHC 分子递呈途径 I 类 MHC 分子递呈途径
抗原的主要来源
蛋白处理酶
抗原处理细胞
MHC 抗原肽结合部位
MHC 分子
递呈对象
吞噬的外来或自身抗原,在循环的膜表面自身抗原
溶酶体中的溶酶体酶
专业 APC
吞噬溶酶体
II 类
CD4+T 细胞
细胞内合成的自身抗原或微生物抗原
胞浆中的蛋白酶体
所有的有核细胞
粗面内质网
I 类
CD8+T 细胞