ПроПофол

У.А.фесенко

Рекомендовано до друку Вченою Радою Харківського національного медичного університету (Протокол №8 від 19.09.2013 р.)

рецензенти:д.мед.н., професор Є.П. Курапов – професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України;д.мед.н., професор о.о. Павлов – завідувач кафедри анестезіології, інтенсивної терапії, трансфузіології та гематології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.

Монографія містить майже вичерпну інформацію, яка відома на сьогодні про пропофол, яка не обмежується його анестетичними характеристиками. В монографії описані антиоксидантні, протипухлинні, протиблювотні, протисвербіжні, нейротоксичні, нейропротекторні властивості пропофолу. Приділено також велику увагу на описання дії пропофолу на різні органи та системи, що дуже корисно при виборі анестетика для пацієнтів з супутньою патологією. Особливу увагу приділено побічним ефектам та ускладненням при введенні пропофолу як для седації/анестезії, так і для тривалої седації у відділеннях інтенсивної терапії. В книзі також дана характеристика носіїв пропофолу – жирових емульсій та описаний їх вплив на розвиток побічних ефектів при введенні препарату. Дана ретельна характеристика синдрому пропофолової інфузії, про якого за останні роки у світовій літературі опубліковано багато нових даних. Описані також результати власних досліджень авторки, які стосуються не тільки клінічних характеристик анестезії на основі пропофолу, а також і його безпосередньої дії на головний мозок та вищу нервову діяльність.

2

ЗМІСТ

ХіМічні та фіЗичні ВластиВОсті ПрОПОфОлУ

фарМакОкінетичні ОсОблиВОсті ПрОПОфОлУ

МеХаніЗМ Дії ПрОПОфОлУ

клінічна картина наркОЗУ на ОснОВі ПрОПОфОлУ

ПрОПОфОл В аМбУлатОрніЙ анестеЗіОлОГії

ПОбічні ефекти ПрОПОфОлУ

біль у вені під час введення пропофолу

судоми

ПрОтиблЮВОтна ДіЯ ПрОПОфОлУ

ПрОтисВербіЖна ДіЯ ПрОПОфОлУ

неЙрОтОксичністЬ ПрОПОфОлУ

ПіслЯнаркОЗна ДіЯ ПрОПОфОлУ на ВиЩУ нерВОВУ ДіЯлЬністЬ

тОксикОлОГіЯ ПрОПОфОлУ

неЙрОПрОтекЦіЯ ПіД ДіЄЮ ПрОПОфОлУ

ДіЯ ПрОПОфОлУ на енДОканабінОїДнУ систеМУ

ВПлиВ ПрОПОфОлУ на ОрГани ДиХаннЯ

ВПлиВ ПрОПОфОлУ на серЦеВО-сУДиннУ систеМУ

ВПлиВ ПрОПОфОлУ на інШі ОрГани та систеМи

антиОксиДантна ДіЯ ПрОПОфОлУ

ПрОтиПУХлинна ДіЯ ПрОПОфОлУ

ЗаХисна ДіЯ ПрОПОфОлУ ВіД ЦитОтОксичнОсті рентГеніВсЬкиХ ПрОМеніВ

ПрОтиПОкаЗаннЯ ДО наркОЗУ ПрОПОфОлОМ

4

9

26

4

11

26

32

6

12

27

34

6

12

28

35

8

13

28

9

19

31

35

3

наркОЗ ПрОПОфОлОМ У ДітеЙ

синДрОМ ПрОПОфОлОВОї інфУЗії

Патофізіологія сПі

Прояви сПі

ранні маркери сПі

Запобігання сПі

лікування сПі

рекомендації товариства критичної медицини

нОсії ПрОПОфОлУ

кОнсерВанти У склаДі ПрОПОфОлУ

екОнОМічні МіркУВаннЯ

літератУра

35

40

37

41

38

41

40

45

40

47

40

48

4

У 1980-х роках на світовому ринку з’явився пропофол – новий загальний анестетик надкороткої дії [9,302]. Особливості його фармакодинаміки та фармакокінетики сприяли поширенню тотальної внутрішньовенної анестезії (тВа, TIVA) на основі пропофолу, що за керованістю не поступається інгаляційному наркозу [12,10,274,311]. саме завдяки швидкому й приємному прокиданню виник сплеск зацікавленості, образно названий у журналі «ланцет» “новим пробудженням в анестезії” [89]. Його клінічне застосування охоплює усі ланки анестезіології, особливо амбулаторну анестезію, седацію при діагностичних процедурах, нейроанестезію, кардіоанестезію, педіатричну анестезію та седацію в Вріт [274].

ХіМічні та фіЗичні ВластиВОсті ПрОПОфОлУ

Пропофол (2,6-diisopropylphenol) при кімнатній температурі (+20°C) являє собою блідо-жовтувату рідину (точка плавлення +19°C, точка кипіння +242°C). Пропофол практично нерозчинний у воді, але дуже гарно розчиняється в ліпідах. тому він продукується у вигляді 1% водної эмульсії, що містить 10% соєвої олії, 2,25% гліцерину та 1,2% очищеного яєчного лецитину [10,274]. До продажу надходять ампули по 20 мл і флакони по 50 і 100 мл 1% пропофолу (10 мг/мл).

Пропофол можна змішувати з фізіологічним розчином (0,9% NaCl) і 5% глюкозою, що зручно для крапельної інфузії при підтриманні наркозу.

фарМакОкінетичні ОсОблиВОсті ПрОПОфОлУ

Пропофол є внутрішньовенним анестетиком, який широко використовується для індукції та підтримання загальної анестезії. фармакокінетика пропофолу гарно описана в трьох-компартментній моделі: центральний компартмент, мілкий периферійний компартмент та глибокий периферійний компартмент. найважливішою перевагою пропофолу є його швидкий метаболізм (швидке та повне прокидання), що робить пропофол найбільш керованим внутрішньовенним гипнотиком з точки зору фармакокінетики [62,266,274]. Унікальні фармакокінетичні властивості пропофолу зумовлені, перш за все, його високою ліпофільністю та швидким метаболізмом.

Дистрибуція пропофолу – дуже швидка, об’єм дистрибуції (Vd) значно перевищує не лише об’єм циркулюючої крові, а й загальний об’єм організму. Внаслідок своєї ліпофільності пропофол також швидко долає плацентарний і гемато-енцефалічний бар’єри.

Метаболізм пропофолу – теж дуже швидкий (вдесятеро швидше від тіопенталу, відбувається переважно в печінці, але є докази й позапечінкового метаболізму пропофолу [10,274]. тому пропофол можна застосовувати у хворих з нирковою та незначною печінковою недостатністю.

5

елімінація пропофолу відбувається у три фази: 1-а фаза – початкової дистрибуції (α-фаза – перерозподілу з плазми до високоперфузованих органів – з періодом півжиття t½ = 1,8-4,1 хв); 2-а фаза – метаболічного кліренсу (β-фаза – метаболізму та екскреції – з періодом півжиття t½ = 34-64 хв); 3-я фаза редистрибуції (γ-фаза – повертання з глибоких компартментів – з періодом півжиття t½ = 184-382 хв) [10,274,311].

сумарний період напівелімінації (t½) – досить довгий (25 хв – після тригодинного, 50 хв – після багатогодинного введення пропофолу), але прокидання – швидке, навіть після тривалої інфузії. Внаслідок високої ліпофільності та швидкого метаболізму, після припинення введення пропофолу його плазмовий рівень швидко падає нижче анестетичної концентрації. Зворотна ж його редистрибуція (з жирів до плазми) відбувається повільно (звідси великий t½), годинами й навіть днями, але плазмова концентрація пропофолу при цьому лишається на субанестетичному рівні (рис. 1). При цьому деякі інші корисні ефекти пропофолу (протиблювотний, протисудомний, протисвербіжний, анксіолітичний), потребуючи менших плазмових концентрацій, можуть тривати довше [48].

рис. 1. Залежність ефектів пропофолу від плазмової концентрації.

6

літні пацієнти потребують менших доз (відносно до маси тіла, у мг/кг) [10,41,100,274], а діти – більших [300,310], що пояснюється радше фармакокінетичними (інший Vd – об’єм дистрибуції), ніж фармакодинамічними, причинами [41,100,213].

МеХаніЗМ Дії ПрОПОфОлУ

Механізм дії пропофолу, як і решти неінгаляційних анестетиків, остаточно не з’яcований, незважаючи на численні дослідження. Відомо лише, що пропофол спричиняє глобальну метаболічну депресію Цнс [26] та підсилює гальмівні ефекти, опосередковані інгібіторними ГаМка-рецепторами. Головний механізм дії пропофолу опосередкований через бета-субодиниці ГаМка-рецепторів, які відносно не чутливі до самої ГаМк. Пропофол також впливає на натрієві канали нейрональної мембрани, скорочуючи час їх відкривання. така дія може бути вторинною по відношенню до дії на ГаМк-рецептори. Доведено також, що пропофол регулює гліцинові рецептори [8].

Пропофол впливає на інгібіцію NMDA-рецепторів через механізми ERK (extracellular signal-regulated protein kinases), що відіграє важливу роль в нейрональній активності та синаптичній пластичності гіпокампа. саме цей механізм, на думку деяких дослідників, може бути основою амнестичної дії пропофолу, як і інших внутрішньовенних анестетиків [176].

K.Semba et al. [267] довели, що пропофол у дозі 60 мг/кг, уведений інтраперитонеально, підвищує на 38% серотонінергічну активність головного мозку щурів та спричиняє ретроградну амнезію.

клінічна картина наркОЗУ на ОснОВі ПрОПОфОлУ

Пропофол – принципово новий анестетичний засіб, який дозволив

поєднати переваги внутрішньовенної та інгаляційної анестезії. Він забезпечує швидке засинання, приємний сон та швидке просинання з відновленням захисних рефлексів. анестезія пропофолом характеризується дозозалежним пригніченням Цнс, зниженням внутрішньочерепного тиску, швидким виходом з наркозу, відсутністю лякаючих сновидінь, нудоти й блювання [2,14,16,300].

анестетичні концентрації пропофолу в плазмі Для болісних етапів операції потрібна концентрація пропофолу в

плазмі 2,5 – 7,5 мкг/мл, для розрізу шкіри – 2-6 мкг/мл, для седації досить 1-3 мкг/мл. Однак навіть пацієнти одного віку та статі можуть мати різні рівні седації при однакових плазмових концентраціях пропофолу [187]. літні люди потребують для того ж рівня седації майже вдвічі меншої плазмової концентрації, тобто вони чутливіші до пропофолу. Менша концентрація

7

потрібна й при додаванні анальгетиків, наприклад, фентанілу [273,274]. тому підтримуючі дози “титрують” за клінікою наркозу або за результатами біспектрального ееГ-моніторингу.

болюсні дози для індукції до наркозу становлять 1-3 мг/кг [10], для індукції до седації – значно нижчі – 0,2-0,7 мг/кг. літні люди потребують менших відносних (мг/кг) доз [41], а діти – більших [100,103,300,310], маленькі діти й немовлята – ще більших, аж до 4-5 мг/кг [213]. Dru M. et al. [85] виявили лінійну кореляцію між віком дітей та індукційною дозою пропофолу та запропонували формулу для її розрахунку:

Доза для індукції в мг/кг = 5,2 – (0,152×вік в роках) Дозу пропофолу необхідно зменшувати при додаванні наркотичних

анальгетиків, наприклад, фентанілу [274,167], інших анестетиків, наприклад, кетаміну [143], регіональної анестезії [273], або метоклопраміду (Церукал) (0,2-0,3 мг/кг) у премедикації [170].

Після болюсного внутрішньовенного введення пропофолу наркоз настає за 30-40 секунд (залежно від темпу введення), тривалість його дії – 4-6 хвилин.Для меншого зниження артеріального тиску і для запобігання апное значна частина авторів рекомендує індукцію шляхом інфузії – тоді дози й темпи введення та час засинання значно різняться.Ми проводимо індукцію до наркозу в дітей не болюсно, а шляхом інфузії. Для цього ми розводимо пропофол на 5%-ному розчині глюкози або на фізіологічному розчині (0,9% NaCl), у співвідношенні 1:5 (2 ампули – 40 мл – на 200 мл розчину, який тоді міститиме 2 мг/мл) або 1:10 (1 ампула – 20 мл – на 200 мл розчину, який міститиме 1 мг/мл), залежно від потрібного об’єму інфузії та очікуваної крововтрати. Якщо ми не очікуємо значної крововтрати, пропофол розводимо в меншому об’ємі розчину (щоб інфузія не була завеликою). Для операцій зі значною крововтратою розводимо пропофол у більшому об’ємі розчину, щоб одночасно забезпечувати інфузію анестетика і кристалоїдне заміщення крововтрати. індукційну дозу (приблизно 3 мг/кг) вводимо в/в краплинно, досить швидко (протягом 5 хвилин). чим менша дитина, тим більша відносна (мг/кг) доза. середній темп введення пропофолу під час індукції – 0,6 мг/кг за хвилину. Глибиною, достатньою для інтубації трахеї, вважаємо можливість розпочати маскову ШВл (щоб дитина не противилася їй).

Підтримання анестезії пропофолом меншість авторів здійснює болюсно – по 25-50% індукційної дози, а більшість – інфузією темпом 100-200 мкг/кг/хв (6-12 мг/кг/гдн) для дорослих, 150-250 мкг/кг/хв (9-15 мг/кг/гдн) для дітей. часто для підтримання інфузії використовують перфузори, керовані комп’ютером, з метою забезпечити потрібну концентрацію пропофолу у плазмі. але необхідні підтримуючі дози залежать від інших компонентів анестезії, травматичності операції, індивідуальних особливостей. тому підтримуючі

8

дози “титрують” за клінікою наркозу або за результатами біспектрального ееГ-моніторингу [187,213,111].Прокидання

серед внутрішньовенних анестетиків пропофол не має собі рівних щодо приємності та швидкості прокидання пацієнтів, як дорослих, так і дітей та немовлят. Якість фази прокидання після анестезії на основі пропофолу приємно вражає анестезіолога. незважаючи на перенесені досить травматичні операції, діти прокидаються наче після фізіологічного сну. самостійне дихання відновлюється наприкінці операції. Після припинення інфузії пропофолу швидко відновлюється притомність, старші діти одразу починають розмовляти, цікавитися результатом операції.

Апное під час введення індукційної дози, за нашими даними, трапляється у 12% дітей, через що проводиться масочна ШВл киснем, при цьому рівень SpO2 не падає нижче 97%. Помірна артеріальна гіпотензія (на 10-15%) під час індукції спостерігалася майже у всіх дітей. Брадикардії не було в жодної дитини, можливо тому, що в премедикації вводився атропін. інтубація трахеї, навіть з другої чи третьої спроби, не спричиняла вираженої гемодинамічної реакції, хоч фентаніл перед інтубацією не вводився [17].

ПрОПОфОл В аМбУлатОрніЙ анестеЗіОлОГії

Швидке й приємне прокидання після наркозу пропофолом сприяло також його застосуванню при амбулаторних операціях у стоматології, як для дорослих пацієнтів [3,4,220,221], так і для дітей [243].

H.Singh et al. [270] порівнювали седацію пропофолом і бензодіазепінами з наркотичними анальгетиками під час амбулаторної колоноскопії та дійшли висновку, що після седації пропофолом відновлення притомності відбувається швидше, пацієнти більш задоволені та мають менше побічних ефектів [270].

У деяких західних країнах наркоз або седацію в амбулаторних умовах проводять не лише анестезіологи, а також і медсестри-анестезисти, лікарі інших спеціальностей (дантисти, ендоскописти тощо). В одному дослідженні порівнювали безпечність анестезії/седації пропофолом у дітей поза операційною в амбулаторних умовах у виконанні чи то анестезіологів, чи то неанестезіологів [70]. У дослідженні брали участь 37 клінік, кількість пацієнтів – 49.836, період – з липня 2004 р. до вересня 2007 р. смертельних випадків не було, серцево-легенева реанімація знадобилася в двох випадках, було 4 випадки аспірації. серед менш загрозливих ускладнень найчастіше зустрічалась десатурація <90% протягом <30 секунд – з частотою 154 на 10.000 седацій/анестезій. Центральне апное або обструкція дихальних шляхів спостерігались із частотою 575 на 10.000; стридор – 50, ларингоспазм – 96, гіперсалівація – 341, блювання – 49 випадків на 10.000 седацій/анестезій. частота незапланованої госпіталізації становила 7,1 на 10.000 седацій/анестезій. При порівняльному аналізі частота дихальних

9

проблем не відрізнялася при проведенні анестезії/седації анестезіологами та неанестезіологами. Дослідники звернули увагу на необхідність кращої організації анестезіологічної допомоги поза операційною та покращення навичок персоналу, який проводить анестезію/седацію пропофолом.

ПОбічні ефекти ПрОПОфОлУ

При введенні пропофолу можливі наступні побічні ефекти [197]:• біль у вені• гіпотензія• брадикардія• транзиторне апное під час індукції• нудота та блювання• головний біль• тромбози та флебіти• судоми• рабдоміоліз• панкреатит• післяопераційна лихоманка• зелений колір сечі • анафілаксія• статева дисінгібіція• набряк легень

Біль у вені під час уведення пропофолубіль у вені під час введення пропофолу спостерігається у значної

частки пацієнтів, особливо при використанні тонких вен [13]; рідше цей біль буває при попередньому та одночасному введенні до цієї ж вени інтраліпіду [83] або лідокаїну [13], а ще краще – малих доз кетаміну [167,168,289]. Для зменшення болю під час уведення до дрібних вен, його можна змішувати з лідокаїном безпосередньо перед уведенням [10,13,274]. але при цьому необхідно звернути увагу на дозу лідокаїну, щоб запобігти його системній дії, особливо у дітей.

Для запобігання болю при внутрішньовенному введенні пропофолу запропоновано багато методів. фармакологічні методи: попередне введення лідокаїну, суміші лідокаїну з пропофолом, наркотичних анальгетиків (альфентаніл, реміфентаніл, суфентаніл, фентаніл, трамадол, меперидин, буторфанол), нестероїдних протизапальних засобів (флюрбіпрофен, диклофенак, кеторолак), кетаміну. нефармакологічні методи: швидкість уведення, венозний джгут, обрання вени, діаметр голки, температура розчину [34].

результати двох метааналізів з проблеми болю за ходом вени при введенні пропофолу дозволили оцінити ефективність цих методів

10

профілактики [152,239]. серед нефармакологічних методів доведена ефективність обрання вени: введення пропофолу до ліктьової вени, порівняно з венами кисті, викликає менший біль. Усі інші нефармакологічні методи профілактики: охолодження пропофолу до 4ос, введення пропофолу кімнатної температури, накладання венозного джгута, модифікація швидкості введення – названі неефективними.

найбільш ефективним серед фармакологічних методів було попереднє введення до вени суміші лідокаїну з пропофолом. Введення самого лише лідокаїну не більш ефективне, ніж його суміші з пропофолом. Знижує інцидентність та інтенсивність болю у вені при введенні пропофолу попереднє введення наркотичних анальгетиків, або нестероїдних протизапальних засобів, або кетаміну.

Позитивний ефект справляють також препарати, які містять середньо- і довголанцюгові тригліцериди, порівняно з тими, які містять лише довголанцюгові жири.

анализ ефективності комбінації фармакологічних і нефармакологічних методів дозволив зробити висновок, що найбільш ефективним є попереднє введення до вени лідокаїну в комбінації з накладанням венозного джгута. лідокаїн вводиться в дозі 40 мг після накладання венозного джгута, тиск у якому підтримують на рівні 50-70 мм рт.ст. протягом 30-120 секунд [239].

Використання найсучаснішого статистичного методу – мережевого метааналізу – показав, що вибір ліктьової вени був найефективнішим у профілактиці болю при введенні пропофолу. Можливі пояснення цього феномену:

- чим більший діаметр вени – тим більша в ній швидкість кровоплину, що сприяє швидкому розчиненню пропофолу в крові та зменшує контакт препарату зі стінкою вени;

- можливо, існує різниця в ноцицептивній іннервації стінок великих і дрібних вен.

іранські дослідники вивчали інцидентність болю у вені під час введення пропофолу та порівнювали ефективність у його профілактиці різних фармакологічних методів. Досліджено 200 пацієнтів, по 50 у кожній групі: контрольна група – 5 мл фізрозчину, група к – 10 мг кетаміну, група L – 30 мг лідокаїну, група M – 2,48 ммоль сульфату магнію. Усі медикаменти введені в об’ємі 5 мл, через 30 секунд вводили 5 мл 1% пропофолу. інцидентність болю у вені становила в контрольній групі 88%, в групі к – 34%, у групі L – 28%, у групі M – 18%. автори вважають, що кетамін, лідокаїн та сульфат магнію однаково ефективні в профілактиці болю у вені під час введення пропофолу [136].

D.N.Wijeysundera та B.P.Kavanagh у редакційній статті [308], з посиланням на дослідження A.Macarino et al. [193], цілком резонно відмічають, що анестезіологи ставлять біль при введенні пропофолу на третє місце серед побічних ефектів при анестезії, але ці ж анестезіологи ставлять цей же

11

побічний ефект лише на 30-те місце з точки зору необхідності запобігання. Окрім цього, пацієнти частіше не пам’ятають про цей біль після анестезії внаслідок амнестичної дії пропофолу та інших компонентів наркозу.

СудомиМимовільні рухи, що інколи спостерігаються під час уведення

пропофолу, як і деяких інших анестетиків (метогекситалу, оксибутирату), пояснюють його впливом на ГаМк-ергічні, гліцинергічні та глютаматні рецептори [37], їх механізм – не корковий, дистонічні рухи пояснюються дисбалансом між середнім мозком і стовбуром, а опістотонус – дисбалансом на рівні спинного мозку [49]. М.Bansinath et al. [37] досліджували ефект попередньо введеного пропофолу на судоми, викликані пікротоксином, бікукуліном, стрихніном. Усі ці сполуки знижують інгібіторну нейротрансмісію через NMDA, каїнову кислоту, квисквалову кислоту, які посилюють збуджувальну нейротрансмісію. Мишам експериментальної групи вводили пропофол інтраперитонеально, у контрольній групі – інтраліпід. через 5 хвилин уводили судомні агенти: бікукулін, пікротоксин, каїнову кислоту, квисквалову кислоту і стрихнін – до шлуночків головного мозку. результати цього дослідження показали, що пропофол знижує силу судомної дії бікукуліну, пікротоксину. навпаки, пропофол значно підвищує судомний потенціал каїнової кислоти, стрихніну та квисквалової кислоти. автори зробили висновок, що пропофол підвищує пароксизмальний руховий феномен, викликаний каїновою кислотою, стрихніном та квискваловою кислотою. Ця дія пропофолу, можливо, частково відповідальна за мимовільні рухи при введенні пропофолу.

У хворих на парціальну епілепсію не виявлено ані про-, ані антиконвульсантного ефекту пропофолу [259], описана 10-добова інфузія пропофолу у 25-річної хворої з епілептичним статусом, доки вдалося її наситити потужними пероральними засобами [241]. більшість авторів вважають, що пропофол можна вживати для наркозу як при супутній епілепсії [88], так і під час електроконвульсивної терапії [101]. Під час індукції у 28% дітей ми спостерігали рухи кінцівок, деякі діти пробували повернутися на бік. Ці рухи були схожими на спробу прийняти зручнішу позу для сну [17].

Hiroshi Uahida et al. [131] виявили, що пропофол (7,5 мг/кг в/в) у котів знижує розміри низькопорогових рецептивних полей та нейрональну відповідь на подразнюючі та неподразнюючі рецептивні поля стимули в дорзальних рогах спинного мозку. кетамін (10 мг/кг в/в) не змінював ані розміри рецептивних полей, ані відповідь на не подразнюючий стимул. автори зробили висновок, що загальні анестетики, які діють на ГаМк-рецептори, можуть значно знижувати низькопорогову сенсорну інформацію в задніх рогах спинного мозку. Це може призвести до втрати чутливості. Відсутність у кетаміну такої дії говорить про те, що NMDA-рецептори не беруть участі в проведенні сенсорних сигналів у задних рогах спинного мозку.

12

ПрОтиблЮВОтна ДіЯ ПрОПОфОлУ

Пропофол не лише вирізняється серед інших загальних анестетиків значно меншою частотою нудоти й блювання після наркозу [121,203,300], він ще й нейтралізує блювотні ефекти інших компонентів анестезії, в тому числі опіоїдів [231], а також може вживатися в субанестетичних дозах для усунення ненаркозних нудот і блювання, спричинених іпекакуаною [139], апоморфіном [140], цитостатиками [48]. нерідко він був ефективнішим за значно дорожчий від нього ондансетрон – антагоніст серотонінових рецепторів [48,264]. Механізм цього ефекту ще недостатньо вивчений, відомо лише, що на серотонінові рецептори пропофол не впливає [139]. Особливо показовим був випадок, коли онкологічній хворій, яка отримувала цитостатики й опіоїди, блювання вдалося усунути лише 5-добовим уведенням пропофолу (болюс 0,1 мг/кг, потім інфузія 1 мг/кг/гдн – 0,2% пропофолу на 5% глюкозі) [264].

У Харківському міжобласному центрі дитячої щелепно-лицьової хірургії нами проведено порівняння частоти післяопераційного блювання при планових щелепно-лицьових операціях у дітей (уранопластика; металоостеосинтез нижньої щелепи; гайморотомії; цистотомії; цистектомії; видалення гемангіом, лімфовузлів, ретенованих зубів; остеотомії нижньої щелепи; пластичні операції при рубцевих деформаціях). Проаналізовано 90 анестезій на основі пропофолу, з них 56 – зі знеболенням фентанілом, 34 – зі знеболенням регіональними блоками, а також 110 анестезій кетаміном із фентанілом. Запровадження анестезії на основі пропофолу призвело до значного зниження післяопераційного блювання, частота якої становила: після кетамін-фентанілового наркозу – 45,5%, пропофол-фентанілового наркозу – 3,6%. У пацієнтів на тлі наркозу пропофолом, у яких анальгезія забезпечувалася регіональними блокадами (мандибулярною, ментальною, різцевою, палатинальною), а також місцевою інфільтраційною та періодонтальною анестезією, блювоти взагалі не спостерігалося [17].

ПрОтисВербіЖна ДіЯ ПрОПОфОлУ

Протисвербіжна дія субанестетичних доз пропофолу виявлена при механічній жовтяниці [190] і при свербежі від спінального та епідурального морфіну, коли 10 мг пропофолу були не менш ефективними, ніж налоксон (2 мкг/кг), але при цьому пропофол, на відміну від налоксону, не зменшував знеболення.

Грецькі дослідники [175] оцінювали ефективність інтраопераційного введення пропофолу в запобіганні свербежу, спричиненому епідурально введеним морфіном. 70 пацієнток (ASA 1-2), яким виконувалась гістеректомія під комбінацією епідуральної та загальної анестезій, увійшли до групи р (індукція пропофолом із фентанілом, підтримання пропофолом і закисом азоту) або до групи S (індукція тіопенталом із фентанілом, підтримання

13

севофлураном і закисом азоту). Усім пацієнткам за 1 годину до закінчення операції вводили епідурально болюсно ропівакаїн із додаванням 3 мг морфіну. інцидентність та інтенсивність зуду визначали кожні 4 години протягом перших 12 годин після операції. Загальна інцидентність зуду була статистично значно вищою у групі S (65,6%), ніж у групі р (29%) між 4-ю та 8-ю годинами після операції. тяжкий зуд мали значно більше пацієнток у групі S (22%), ніж у групі р (0). Висновок грецьких анестезіологів: загальна анестезія на основі пропофолу, порівняно з анестезією тіопенталом та севофлураном, знижує частоту та тяжкість свербежу після одноразового епідурального введення 3 мг морфіну з ропівакаїном.

неЙрОтОксичністЬ ПрОПОфОлУ

на сторінках анестезіологічних видань останнім часом гостро дебатуються питання нейротоксичності загальних анестетиків, особливо в періоди синаптогенезу [122,233]. Думки різних авторів щодо залежності такої дії від дози анестетика та прийнятності екстраполяції на людину результатів експериментів на тваринах досі розходяться [64,190,224,230,275,304]. нейротоксичну дію загальних анестетиків вважають однією з можливих причин післяопераційних когнітивних дисфункцій [19,43]. Деякі дослідження доводять зв’язок між токсичною дією анестетиків на головний мозок та раннім розвитком дегенеративних захворювань, наприклад, хвороби альцгеймера [91]. стан проблеми нейротоксичної дії компонентів наркозу на сьогодні найкращим чином характеризує вислів C.DiMaggio: «Вердикту все ще немає, насправді, судді навіть не пішли на обговорення» [84]. Досить ретельно вивчена ця проблема для тварин раннього віку, до закінчення синаптогенезу. але в літературі мало даних про нейротоксичні ефекти загальних анестетиків у молодих тварин із завершеним синаптогенезом.

Ми провели експериментальне дослідження [18] нейротоксичної дії досить поширених у вітчизняній дитячій анестезіології неінгаляційних загальних анестетиків у анестетичних дозах на тварин у двомісячному віці, аналогічному шкільному вікові у дітей. Препарати вводились інтраперитонеально в наступних дозах: кетамін – 0,1 мг/г, тіопентал – 0,1 мг/г, пропофол – 0,1 мг/г, оксибутират натрію – 0,5 мг/г. тварин виводили з експерименту через одну годину після введення ліків шляхом декапітації. Ми досліджували вплив загальних анестетиків на нейрони кори великих півкуль та гіпокампа головного мозку, які задіяні в процесах пам’яті. результати нашого дослідження показали наступне:

1. Внутрішньовенні анестетики (кетамін, оксибутират, тіопентал, пропофол) викликають нейрональний апоптоз у головному мозку щурів, особливо в корі великих півкуль. кількість нейронів на 1000 мкм2 у корі великих півкуль істотно зменшується під впливом неінгаляційних анестетиків,

14

порівняно з контрольною групою з фізіологічним розчином: тіопентал знижує кількість нейронів на 58%, оксибутират – на 46%, пропофол – на 33% (рис. 2,3), кетамін – на 28%. аналогічні процеси спостерігаються і в гіпокампі, але, на відміну від кори великих півкуль, інтенсивність апоптотичної загибелі в гіпокампі менш виражена. кількість нейронів гіпокампа на 1000 мкм2 достовірно знижується під впливом тіопенталу на 44%, пропофолу – на 16% (рис. 4,5), тоді як оксибутират натрію та кетамін істотно не впливають на цей показник.

2. інтенсивність люмінесцентного світіння при імуногістохімічній детекції каспази-3, що вказує вираженість нейронального апоптозу, в корі великих півкуль щурів підвищується після введення тіопенталу в 2,5 рази, оксибутирату натрію – у 2 рази, кетаміну – у 1,5 рази, порівняно з фізіологічним розчином. експресію каспази-3 в гіпокампі анестетики підвищують у наступному порядку: тіопентал – в 1,8 рази, кетамін – у 1,5 рази, оксибутират натрію – в 1,4 рази. через годину після введення пропофолу експресія каспази-3 в корі та гіпокампі була на фізіологічному рівні, що, імовірно, пов’язано зі швидкою елімінацією продуктів апоптозу після дії цього анестетика.

3. У нейронах кори великих півкуль і гіпокампа щурів після дії анестетиків спостерігається поліплоїдія ядер, що розцінюється як компенсаторна реакція на втрату частки нейронів. тіопентал підвищує середню плоїдність ядер нейронів кори великих півкуль на 86%, оксибутират – на 46%, пропофол – на 35%, кетамін – на 30%. середню плоїдність ядер нейронів гіпокампа анестетики підвищують у наступному порядку: кетамін – на 91%, оксибутират – на 33%, пропофол – на 23%, а тіопентал, навпаки, знижує цей показник на 23%.

4. Пірацетам, уведений тваринам через 30 хвилин після введення анестетика у стані наркотичного сну, у нашому експерименті забезпечував захист від нейротоксичності загальних анестетиків. При окремому введенні пірацетам не впливає на кількість нейронів на одиницю площі. Уведення пірацетаму на тлі наркозу покращує виживаність нейронів кори великих півкуль при анестезії тіопенталом на 56%, оксибутиратом натрію – на 41%, при кетаміновій анестезії – на 17%, а при анестезії пропофолом – лише на 3%. Уведення пірацетаму покращує виживаність нейронів гіпокампа при анестезії тіопенталом на 60%, при анестезії пропофолом – на 7%.

15

рис. 2. Гангліонарний шар кори тім’яної частки двомісячного щура після введення фізіологічного розчину. Ядра нейронів розташовані рівномірно

щільно, нейропіль густий. фарбування галоціаніном за ейнарсоном, збільшення ×400.

16

рис. 3. Гангліонарний шар тім’яної кори двомісячного щура після введення пропофолу. Видні як темні, так і світлі ядра нейронів, збільшена кількість

гліальних клітин. фарбування галоціаніном за ейнарсоном, збільшення ×400.

17

рис. 4. Область зубчастої звивини гіпокампа двомісячного щура після введення фізіологічного розчину. Ядра нейронів овально-округлої форми,

видно ділянки «пустоти». фарбування галоціаніном за методикою ейнарсона, збільшення ×400.

18

рис. 5. Область зубчастої звивини гіпокампа двомісячного щура після введення пропофолу. Поява розрідженості нейронів у досліджуваній ділянці

гіпокампа. нейропіль світлий. фарбування галоціаніном за методикою ейнарсона, збільшення ×400.

У деяких інших дослідженнях також доведено апоптотичну дію пропофолу. наприклад, японські автори [291] дослідили дію пропофолу на культуру лейкемічних промієлоцитів людини HL-60. Пропофол пригнічував розвиток цих клітин із формуванням апоптотичних тілець, спричиняв фрагментацію Днк, підвищував активність каспаз і виділення цитохрому с в цитозоль. автори дослідження зробили висновок про апоптотичну дію пропофолу через механізми активації мембранного рецептора смерті та мітохондріального шляху [291].

селективна токсичність пропофолу для ГаМк-ергічних нейронів, але не для астрогліальних клітин, була продемонстрована на культурах клітин мозкового пухиря плодів щурів. на первинних культурах нейронів кори головного мозку новонароджених щурів було доведено, що пропофол викликає дозозалежну загибель ГаМк-ергічних нейронів на стадії розвитку, хоч і не порушує виживання олігодендроцитів і астроцитів [106].

Пропофол викликає ретракцію нейритів у культурі кортикальних

19

нейронів. Ця дія пропофолу має пряму залежність від дози й часу експозиції та опосередкована через ГаМка-рецептори [292]. L.Vutskits et al. [303] досліджували дію різних концентрацій пропофолу на культуру ГаМк-ергічних нейронів щурів. автори встановили, що пропофол у концентрації 50 мкг/мл та вище викликає загибель цих нейронів. концентрація пропофолу 1 мкг/мл порушувала деякі аспекти розвитку дендритів, а експозиція протягом 4 годин призводила до значного пригнічення росту дендритів [303].

До складу пропофолу входить бензиловий спирт у кількості приблизно 1 мг/мл. на сторінках інтернет-дебатів виникають питання щодо токсичності цієї сполуки, особливо при тривалій інфузії пропофолу. токсичність бензилового спирту за деякими даними починається з дози 5 мг/кг при внутрішньовенному введенні (350 мг для дорослих з масою тіла 70 кг). нейротоксичність бензилового спирту проявляється також при епідуральному та інтратекальному введенні. При одночасному введенні ліків, до складу яких входить бензиловий спирт (аміодарону, сумішей для парентерального харчування тощо), необхідно звернути увагу на його загальну кількість, яку отримує пацієнт. Особливо токсичний бензиловий спирт для немовлят, у яких незрілість печінки зумовлює нездатність метаболізувати цю сполуку та її метаболіти.

ПіслЯнаркОЗна ДіЯ ПрОПОфОлУ на ВиЩУ нерВОВУ ДіЯлЬністЬ

Природа та механізм людської свідомості є однією з найважливіших наукових та філософських проблем ХХі століття. ігнорована як предмет серйозного вивчення упродовж протягом майже всього ХХ століття, вона зараз знову стає предметом наукових робіт, спрямованих на дослідження свідомості та механізмів загальної анестезії. У статті під назвою «Integrating the science of consciousness and anesthesia» G.A.Mashour [201] обговорює сучасні дослідження свідомості, описує нейрональні кореляти свідомості, які можуть бути мішенню загальних анестетиків, та пропонує об’єднаний інтегрований підхід до науки про свідомість та анестезію.

У літературі жваво обговорюється негативна дія загальних анестетиків на когнітивний стан дітей [233]. Останніми роками майже кожна друга стаття з дитячої анестезіології на сторінках західних журналів стосується нейротоксичної дії загальних анестетиків на дитячій мозок. Perouansky M. et al. у статті з символічною назвою «Між клото і лахезис» написав наступне: “Протягом 150 років загальні анестетики вважали тріумфом медичної фармакології, який позбавив пацієнтів від болю та забезпечив хірургам спокійну роботу. але на сьогодні відома їх тривала післядія на головний мозок, що кидає тінь на їх досі незаплямований імідж… Головний мозок, що розвивається, є справжнім полем битви між факторами, які сприяють виживанню та смерті нейронів…критичним є питання причинного зв’язку між втратою дендритів, синапсів та нейронів під дією анестетиків та тривалими

20

нейроповедінковими порушеннями” [234]. Палкі дебати щодо зв’язку між експериментальними даними, які

підтверджують апоптотичну нейродегенерацію в головному мозку під дією анестетиків, та клінічними даними про порушення когнітивного стану дітей після перенесеного наркозу, закінчилися визнанням існування такої загрози для дітей, особливо перших 2-3-х років життя [137,155]. У цей період відбуваються інтенсивний ріст головного мозку, диференціація нових нейронів шляхом розповсюдження їх дендритів по всьому мозку, з’являються нові синапси. Застосування наркозу, особливо «коктейлів», у цьому віці призводить до порушення пам’яті та спроможності до навчання у подальшому [156].

Загальні анестетики називають одним із головних чинників післяопераційних когнітивних дисфункцій (ПОкД) [19]. експерименти на тваринах доводять нейротоксичну дію анестетиків у неонатальному та ранньому дитячому віці, що може призвести до доволі тривалих порушень когнітивного стану у подальшому. Доведена така дія не лише антагоністів NMDA-рецепторів, а також і агоністів ГаМк-рецепторів. В експериментах також доведено, що комбінація цих груп анестетиків більш загрозлива, ніж окреме введення кожного компонента. але клінічних доказів цього факту на сьогодні недостатньо. У зв’язку з цим FDA сШа закликало анестезіологічне суспільство та фармацевтичну індустрію до досліджень питання безпечності використання анестетиків у немовлят і молодших дітей та розробки стратегії вибору анестетиків у педіатричних пацієнтів [99,207].

Wilder R. T. et al. з сШа у 2009 році опублікували результати дослідження 8548 підлітків. автори виявили, що у підлітків, які перенесли більше 4-х наркозів у віці до чотирьох років, частіше реєструвалася неспроможність до навчання [309].

DiMaggio C. et al. дослідивши 383 дитини, які перенесли пластику пахових кил у віці до 3-х років, та порівнюючи результати з 5050 дітьми контрольної групи, серед дітей, народжених за 1999-2002 роки у нью-Йорку, встановили, що порушення поведінки та розвитку реєструються вдвічі частіше в групі дітей, які перенесли пластику пахових кил під загальною анестезією у віці до трьох років, ніж в контрольній групі [81].

Kalkman C.J. et al. провели ретроспективне пілотне дослідження 314 дітей, які перенесли урологічні операції у віці 0-6 років. Оброблені дані 243 дітей. клінічно девіантну поведінку виявлено у 23% дітей, які перенесли анестезію у віці до двох років, та у 20% дітей, які перенесли анестезію у віці старше двох років [161].

Sprung J. et al. з клініки Мейо у штаті Міннесота дослідили 5320 дітей, які народжені у 1976-1982 роках, серед них 497 – шляхом кесаревого розтину (193 – під наркозом, 304 – під регіональною анестезією). ризик нездатності до навчання був схожим у народжених вагінально і кесаревим розтином під наркозом, але був нижчим для народжених кесаревим розтином

21

під регіональною анестезією [277]. В оглядовій статті 2010 року Durieux M.E. пише, що післяопераційні

когнітивні дисфункції можливо пов’язані з нейротоксичною дією загальних анестетиків. автор рекомендує по можливості запобігати застосуванню загальної анестезії у третьому триместрі вагітності та у дітей молодшого віку, а при необхідності анестезії, використовувати моноанестезію, не вводити багато ліків для анестезії [86].

Єгоров В.М. зі співавт. у 1996 році, дослідивши 33 дітей віком, які переносили щелепно-лицьові операції, виявили, що порушення довготривалої механічної пам’яті тривають протягом двох місяців після кетамінового наркозу, двох тижнів – після фторотанового наркозу [5].

Дослідження 56 дітей віком від 7 до 15 років, які перенесли щелепно-лицьові операції, проведене нами в 2001 році, встановило, що анестезія на основі кетаміну справляє більш виражену психоушкоджуючу дію, ніж анестезія на основі пропофолу [17].

Дослідження Єлькіна і.О. зі співавт. з росії у 2008 році включало 99 дітей шкільного віку, які переносили операції на органі зору під анестезією на основі кетаміну, фторотану, мідазоламу та пропофолу в комбінації з фентанілом. Усі варіанти анестезії істотно знижували довготривалу механічну пам’ять протягом трьох діб після операції. фторотановий наркоз викликав емоційну депресію, що значно погіршувало якість життя пацієнтів [6].

снісарь В.и. зі співавт. з України у 2010 році дослідили 65 пацієнтів, віком 6-16 років, які переносили лапароскопічну апендектомію. автори встановили, що наркоз сумішшю фторотан+тіопентал+фентаніл призводить до більш виражених порушень сприяття та відтворення інформації, ніж пропофол+фентаніл [15].

У підлітковому віці також відбувається розвиток нервової системи: підвищення мієлінізації, зменшення частки сірої речовини в головному мозку, що забезпечують зрілість та ремоделювання його функції. ефект ліків на когнітивний стан у цьому віці може бути пов’язаний як з їх прямою токсичною дією, так і з непрямою дією через гормональний стан.

Пропофол спричиняє таку ж амнезію, як і мідазолам (при меншій глибині седації), і значно більшу, ніж тіопентал або фентаніл [273,274].

сновидіння під час наркозу пропофолом спостерігаються не частіше, ніж із тіопенталом, але після пропофолу настрій мінявся більше. У дорослих добровольців, після введення 35 мг пропофолу з 50 мкг фентанілу, настрій та психомоторний стан (за психометричними тестами) відповідав такому при 1,1‰ етанолу в крові [287]. ейфорія та “відчуття щастя” після наркозу пропофолом збуджували підозри щодо загрози виникнення медикаментозної залежності, але ці підозри дещо перебільшені [273].

частота післянаркозного делірію після десфлюран-закисного інтубаційного наркозу для аденотонзилектомії у дітей 2-9 років не зменшувалася від введення на початку наркозу мідазоламу (0,1 мг/кг) або

22

пропофолу (2 мг/кг) [84]. Проведена нами оцінка психометричних показників дітей, які

переносили щелепно-лицьові операції, довела, що кетамін-фентаніловий наркоз має більшу психоушкоджуючу дію, ніж пропофол-фентаніловий наркоз [17]. Причому найбільш чутливою до дії анестетиків була довготривала механічна пам’ять (ДМП), котра не відновилася протягом 9 днів після наркозу кетаміном. За результатами інших авторів [5], порушення цієї функції після наркозу на основі кетаміну в того ж контингенту дітей тривають протягом 2 місяців. Після анестезії на основі пропофолу знижувалася лише механічна пам’ять, причому ці порушення були значно менш вираженими і короткочасними. Після пропофол-фентанілового наркозу короткотривала механічна пам’ять повністю відновилася на п’яту добу, а після комбінації пропофолу з регіональною анестезією – на другу добу [17].

В подальших дослідженнях [18] ми порівнювали когнітивний стан дітей шкільного віку після перенесених операцій в умовах загальної анестезії різними комбінаціями внутрішньовенних анестетиків. Ми також оцінили ефективність пірацетаму в попередженні розвитку післяопераційних когнітивних дисфункцій у цієї категорії пацієнтів. Діти розподілені на групи у залежності від компонентів анестезії: група к – 218 дітей, оперованих в умовах кетамінової анестезії; група кП – 102 дитини, оперовані в умовах загальної анестезії кетаміном з пропофолом; група Гк – 59 дітей, оперованих в умовах загальної анестезії оксибутиратом натрію з кетаміном; група ГП – 48 дітей, оперованих в умовах загальної анестезії оксибутиратом натрію з пропофолом; група Гт – 52 дитини, оперовані в умовах загальної анестезії оксибутиратом натрію з тіопенталом. Групи розподілені на дві підгрупи: у підгрупах I церебропротекція не проводилась, а в підгрупах II наприкінці операції для профілактики ПОкД уводився пірацетам внутрішньовенно в дозі 30 мг/кг.

Діти в двох підгрупах (I та II) були рандомізовані за віком, антропометричними характеристиками, діагнозами та операціями. Діти переносили оперативні втручання з приводу щелепно-лицьової патології, рубцевих фімозів, пахових та пупкових гриж, варикоцеле, гіпоспадій. супутня патологія (функціональна кардіопатія, вегето-судинна дистонія, алергічний риніт, пієлонефрит) була однаково частою в групах дослідження та контролю. Усі діти належали до класів ASA-I або ASA-II. тривалість операцій становила 37,2±11,4 хвилин у групах I та 40,5±9,8 хвилин у групах II.

До дослідження не включали дітей з психо-неврологічними розладами, які могли вплинути на когнітивний стан. Психометричні показники вивчали за допомогою стандартних тестів перед операцією, упродовж 10 діб післяопераційного періоду та через місяць. Об’єм пам’яті визначали за допомогою тесту запам’ятовування 10 слів.

найбільш порушувалась серед когнітивних функцій після наркозу довготривала механічна пам’ять – відстрочене відтворення десяти слів

23

(табл. 1), який характеризує фіксацію інформації в пам’яті та її вилучення за потребою. російські дослідники ще в 90-х роках запропонували для визначення когнітивного стану дітей після перенесеного наркозу використовувати саме цей показник – об’єм довготривалої пам’яті, який найбільш порушується.

24

т

абли

ця 1

.О

б’єм

ДМ

П у

% в

ід в

ихід

ного

рів

ня п

о гр

упах

Груп

и1

день

2 де

нь3

день

4 де

нь5

день

6 де

нь7

день

8 де

нь9

день

10 день

Чер

ез

міс

яць

к-I

5854

5668

6672

6973

7170

83

K-I

I63

6874

7993

*97

*10

3*10

4*11

1*12

8*10

2*

KП

-I67

6769

6971

8585

8486

8795

KП

-II

7272

82*

84*

89*

95*

101*

100*

103*

106*

101*

Гк- I

6460

8078

5862

7850

6275

82

Гк- I

I84

*88

*10

9*11

7*11

0*13

2*13

6*12

0*11

6*13

8*12

4*

ГП- I

7171

8583

6685

8394

8593

89

ГП- I

I88

*76

102*

8794

*97

*10

4*10

4*11

1*12

8*10

2*

Гт- I

4343

5262

6060

6467

7162

83

Гт- I

I79

*88

*95

*80

*89

*79

*80

*77

*86

*89

*10

6*

При

мітк

а. *

– с

тати

стич

но зн

ачна

від

мінн

ість

від

рів

ня к

онтр

ольн

ої г

рупи

(р<0

,05)

25

Після всіх наркозів (кетамін, кетамін + пропофол, ГОМк + кетамін, ГОМк + пропофол, ГОМк + тіопентал) спостерігається порушення когнітивних показників у дітей. Зниження пам’яті, особливо об’єму ДМП, зберігається навіть через місяць після перенесеного наркозу [18].

Уведення пірацетаму одноразово внутрішньовенно в дозі 30 мг/кг наприкінці наркозу покращує когнітивні показники у дітей після наркозу неінгаляційними анестетиками та прискорює строки їх відновлення. така методика церебропротекції з використанням пірацетаму відновлює когнітивні показники дітей до передопераційного рівня протягом 5-7 діб після перенесеного наркозу. Пірацетам у нашому дослідженні також покращував клінічний перебіг раннього післянаркозного періоду: скорочував час прокидання, знижував частоту блювання та покращував сон у першу післяопераційну ніч [18].

J.Hocker et al. провели рандомізоване подвійно-сліпе пілотне дослідження у 101 пацієнта віком 65-83 років, які переносили планові абдомінальні та урологічні операції тривалістю більше двох годин. Пацієнти були оперовані в умовах або ксенонової, або пропофолової анестезії з аналгезією суфентанілом. когнітивні показники визначали напередодні операції, через 1, 6 та 30 днів після неї. ПОкД через день після операції мали місце у 44% пацієнтів у групі ксенону та у 50% пацієнтів у групі пропофолу. на шостий день ці показники склали 12% у ксеноновій і 18% у пропофоловій групах. через місяць 6% пацієнтів у групі ксенону та 12% пацієнтів у групі пропофолу мали ПОкД. Хоч і частота ПОкД після ксенонової анестезії була нижчою, ніж після пропофолової, міжгрупова різниця не була статистично значною [132].

В.н.ефименко і співавт. також спостерігали меншу психоушкоджуючу дію пропофолового наркозу, порівняно з інгаляційним наркозом з індукцією тіопенталом з ГОМк [7]. E.Basgul et al. вважають, що частота та виразність ПОкД не залежать від виду анестетика [39].

на сьогодні ніхто не заперечує існування проблеми періопераційних когнітивних дисфункцій, та значну причинну роль в її розвитку загальної анестезії. Можливо, варто вживати термін «післянаркозні когнітивні дисфункції», що більш відповідає їх суті. незважаючи на чисельні експериментальні та клінічні дані, в інструкціях загальних анестетиків не вказана їх тривала післядія на когнітивну сферу. тому, ми - анестезіологи опиняємося в незручній ситуації в якості відповідальних за їх введення. тому сьогодні проблему ПОкД називають то ящиком Пандори, яку не слід було відкривати, то драконом, якого неможливо вбити [288]. Подальші дослідження слід проводити в напрямку розробки ефективних методів запобігання ПОкД.

26

тОксикОлОГіЯ ПрОПОфОлУ

Гостра токсичність пропофолу – при внутрішньовенному введенні LD50 становила 53 мг/кг для мишей і 42 мг/кг для щурів. Хронічно пропофол вводився собакам і щурам щодня або 2-3 рази на тиждень внутрішньовенно по 10-30 мг/кг на протязі до 4 тижнів, при цьому не виявлено ані токсичних ефектів, ані патологічних змін. Вплив пропофолу на репродуктивну функцію вивчався на щурах і кролях – жодних тератогенних або інших ембріотоксичних ефектів не виявлено. експерименти in vitro та in vivo не виявили також ніяких мутагенних ефектів. але в акушерстві пропофол поки що використовується обмежено. У дослідженнях на морських свинках не виявлено ані антигенного потенціалу, ані анафілактичних ефектів пропофолу.

неЙрОПрОтекЦіЯ ПіД ДіЄЮ ПрОПОфОлУ

Захисну дію загальних анестетиків при ішемії головного мозку пов’язують зі зниженням метаболізму, хоча рівень цього зниження не корелює з нейропротективним ефектом цих ліків. Покращення синтезу протеїнів, ГаМк-ергічної активності та антиоксидантні властивості пропофолу та барбітуратів можуть бути головними механізмами їх нейропротективної дії [23,214].

Доведено, що пропофол захищає остеобласти від оксидативного апоптозу шляхом пригнічення каспази-3 [58], а ендотеліальні клітини – від апоптозу шляхом пригнічення тумор-некротичного фактора [192]. Пропофол також знижує рівень загибелі та апоптозу на культурах астроцитів через антиоксидантні механізми [22]. Дослідники з німеччини вивчали механізми протективної дії пропофолу при ішемії головного мозку в щурів. Вони встановили, що пропофол знижує концентрацію проапоптотичного Вах-протеїну в головному мозку через 4 години після ішемії [94].

тайванські дослідники [55] виявили, що пропофол захищає макрофаги від апоптозу, спричиненого оксидом азоту. Вони вивчали дію нітропрусиду натрію та терапевтичних концентрацій пропофолу на культуру макрофагів щурів. нітропрусид натрію значно підвищив концентрацію оксиду азоту, знизив оптичну щільність клітин та підвищив відсоток апоптотичних клітин. Цей ефект нітропрусиду натрію був дозозалежним. Пропофол у терапевтичних дозах окремо не впливав на ці показники. Додавання пропофолу до нітропрусиду натрію нейтралізувало його апоптотичний ефект на макрофаги: підвищувало оптичну щільність та знижувало відсоток апоптотичних клітин при тих самих концентраціях оксиду азоту. така протективна дія пропофолу зберігалася протягом однієї та шести годин інкубації. але інкубація макрофагів із цими препаратами впродовж доби вже не виявила захисної дії пропофолу [55].

27

I.Lasarzik et al. [185] досліджували протективні властивості пропофолу при ішемії головного мозку в щурів. Церебральна ішемія підвищила кількість нових нейронів в зоні са3 гіпокампа. Пропофол не впливав на базальний нейрогенез у щурів без ішемії. через 28 днів після ішемії, на тлі якої вводився пропофол у дозі 36 мг/кг, виявлено значне підвищення нейрогенезу порівняно з інтактними тваринами. Пропофол, уведений у дозі 72 мг/кг на тлі ішемії, не впливав на рівень нейрогенезу через 28 діб. але така доза (72 мг/кг) пропофолу без ішемії викликала значну загибель нейронів гіпокампа на 28-у добу [185].

через церебропротекторну дію та зниження інтракраніального тиску пропофол широко застосовують у нейроанестезіології [20,26,30,279,280,282].

В експериментах на собаках з використанням гістопатологічного методу та вимірювання викликаних моторних потенціалів показано, що інтрааортальне введення пропофолу під час перетискання аорти запобігає пошкодженню спинного мозку [177].

При каротидній ендартеректомії пропофол забезпечував вищий рівень тиску в каротидній артерії та кращий церебральний кровообіг, порівняно з севофлураном, який викликає церебральну вазодилятацію та синдром обкрадання в головному мозку. Пропофол не викликав розширення мозкових судин [205].

ДіЯ ПрОПОфОлУ на енДОканабінОїДнУ систеМУ

У процесах формування пам’яті значну роль відіграє ендоканабіноїдна система, яка має складні взаємодії з багатьма іншими системами в Цнс (гістаміновими, глутаматними та ГаМк-рецепторами, натрієвими, калієвими та кальцієвими каналами, продукцією оксиду азоту NO). Дослідники припускають, що ендоканабіноїдна система є регулюючою ланкою всіх збуджувальних процесів у нервовій системі. Вона представлена двома типами канабіноїдних рецепторів (кр1 та кр2), ендогенними канабіноїдами (анандамід та інші), які виконують роль нейротрансміттерів. Останні дослідження виявили існування третього типу канабіноїдних рецепторів. кр1 розповсюджені в центральній та периферічній нервовій системі, а також у більшості органів. У головному мозку кр1 щільно розташовані в моторних та лімбічних зонах. кр2 знаходять в органах імунної системи. Вплив на процеси пам’яті пов’язують з кр1 у корі великих півкуль головного мозку та гіпокампі. [23]. на сьогодні відомі шляхи синтезу, метаболізму та руйнування ендогенних канабіноїдів. Головний психоактивний компонент гашиша та марихуани – Δ9-тетрагідроканабінол – діє на кр1. Пропофол, на відміну від інших внутрішньовенних загальних анестетиків (тіопентал, етомідат, мідазолам), пригнічує активність гідролази амідів жирних кислот – ключового ферменту метаболізму анандаміду. анандамід виділяється в синаптичну щілину з постсинаптичної мембрани, збуджує кр1 пресинаптичної мембрани, викликаючи пригнічення кальцієвих та активізацію калієвих

28

каналів. надлишок анандаміду зворотно захоплюється постсинаптичною мембраною та метаболізується в нейроні за участю ферменту – гідролази амідів жирних кислот. Пропофол інгібує цей фермент, що призводить до підвищення концентрації анандаміду в синаптичній щілині та активації кр1, що у свою чергу зменшує виділення трансмітера. агоністи кр1 порушують процеси формування пам’яті, антагоністи, навпаки, покращують пам’ять. але в присутності емоційного збудження ендоканабіноїди можуть посилювати процеси формування пам’яті [129].

D.Hauer et al. в експериментальному дослідженні показали, що пропофол, уведений одразу після стресу, сприяє запам’ятовуванню стресових подій. автори викликали стрес у щурів та фіксували його запам’ятовування на фоні введення пропофолу через 30, 60, 180 хв після стресової події, а також при введенні антагоніста кр1 – римонабанту, при використанні мідазоламу, барбітуратів. автори виявили, що введення пропофолу одразу після стресової події сприяє закріпленню стресової події в пам’яті. Введення антагоніста кр1 – римонабанту – запобігає такій фіксації, що дозволяє зробити висновок про те, що така дія пропофолу опосередкована через його вплив на ендоканабіноїдну систему. Відстрочене введення пропофолу, застосування мідазоламу та барбітуратів не впливали на процеси запам’ятовування стресових подій. результати цього експерименту, можливо, варто брати до уваги при виборі препаратів для седації, часу їх уведення при різних стресових ситуаціях, включаючи операційний, емоційний стрес [126].

ВПлиВ ПрОПОфОлУ на ОрГани ДиХаннЯ

Як більшість інших анестетиків, пропофол може спричиняти обструкцію верхніх дихальних шляхів, причому переважно на рівні м’якого піднебіння, а не кореня язика. Щодо нижніх дихальних шляхів – доведено, що він зменшує бронхоконстрикцію [315], в тому числі у дітей.

Пропофол, як і кетамін, є прямим легеневим вазодилататором (тіопентал і етомідат – прямі легеневі вазоконстриктори, а мідазолам не має прямого ефекту на ізольовану легеню) [246]. Пропофол може знижувати підвищений судинний опір у малому колі кровообігу, але не впливає на нормальний судинний опір у ньому. ефект пропофолу на судини малого кола опосередкований через його дію на ендотелій [246].

ВПлиВ ПрОПОфОлУ на серЦеВО-сУДиннУ систеМУ

Дозозалежні брадикардія та артеріальна гіпотензія під час наркозу пропофолом відомі давно, але щодо їх механізмів нема єдиної думки. Одні автори доводять, що пропофол уповільнює предсердний ритм та провідність крізь атріо-вентрикулярний вузол опосередковано, через М2-мускаринові

29

рецептори, і тому може забезпечити антиаритмічний захист пацієнтам, схильним до суправентрикулярних тахікардій [28]. брадикардії і навіть асистолії від пропофолу пояснюють тим, що він пригнічує симпатичну нервову систему більше, ніж парасимпатичну [80,87]. інші вважають, що він не впливає на сино-атріальну та атріо-вентрикулярну провідність у дорослих і дітей [186]. більшість авторів описують негативний інотропний ефект пропофолу [118]. Пропофол у дорослих у дозі насичення (0,5 мг/кг упродовж 5 хвилин) та підтримання (20 мг/кг за годину) знижує середній системний і легеневий тиск, периферичний судинний опір, серцевий викид (частково за рахунок ударного об’єму) [232], але дехто це заперечує [107,248]. Усі автори виявляють зниження судинного опору: системного, легеневого та коронарного [79,98,307]. Пропофол значно пом’якшує пресорну реакцію на ларингоскопію та інтубацію трахеї [20], має кардіопротекторну дію [173], досить широко вживається для пацієнтів зі скомпрометованим серцево-судинним статусом [79,151].

Пролонгація скоригованого інтервалу QT (QTc) асоціюється з різними анестетичними ліками. Пролонгація QTc інтервалу може ускладнювати ларингоскопію та інтубацію трахеї, можливо, внаслідок симпатичної стимуляції. У дослідженні корейських авторів [54] вивчали ефект фентанілу на QTc інтервал протягом індукції пропофом у здорових пацієнтів. Пацієнти були рандомізовано розподілені на отримання чи то фентанілу (n=25), чи то фізіологічного розчину (n=25) перед індукцією. QTc інтервал був значно пролонгований одразу після інтубації в контрольній групі порівняно з вихідним значенням, але в групі з фентанілом він не змінювався після інтубації. кількість пацієнтів із пролонгацію QTc інтервалу вище на понад 20 мсек безпосередньо після інтубації, порівняно з вихідним рівнем, була 14 у контрольній групі та 7 – у групі з фентанілом. Зроблений висновок: премедикація фентанілом 2 мкг/кг значно пом’якшує пролонгацію інтервалу QTc під час ларингоскопії та інтубації трахеї під пропофоловою індукцією.

Пропофол знижує вільно-радикальну пероксидацію ліпідів та системну запальну реакцію у пацієнтів із міокардіальною дисфункцією під час аорто-коронарного шунтування [69].

J.E.Cillo et al. [61] проводили неінвазивну оцінку гемодинаміки у літніх пацієнтів із коронарним атеросклерозом, які переносили внутрішньовенну аналгоседацію мідазоламом і фентанілом, із пропофолом та без нього, для дентально-альвеолярної хірургії. 24 пацієнтам чоловічої статі ˃60 років. неінвазивно вимірювали з 5-хвилинним інтервалом систолічний, діастолічний, середній та пульсовий ат, частоту пульсу. Додавання пропофолу призводило до статистично значного зниження систолічного, діастолічного, середнього та пульсового ат, порівняно з контрольною групою без пропофолу. але частота пульсу незначно відрізнялася від контрольної групи без пропофолу. ат змінювався у середньому на +/- 20%. автори дійшли висновку: внутрішньовенна аналгоседація мідазоламом і фентанілом забезпечує

30

стабільну інтраопераційну гемодинаміку у літніх пацієнтів з коронарним атеросклерозом. Додавання пропофолу у таких пацієнтів доцільне для підтримання безпечного рівня гемодинаміки.

Уведення пропофолу викликає значну гемодинамічну реакцію у вигляді зниження артеріального тиску [87,116,216,188,250,93,251,293,130]. Досі не з’ясований механізм такої гіпотензії, хоча деякі дослідники доводять причинну роль зниженої системної судинної резистентності внаслідок розширення периферійних судин під дією пропофолу [44,253], що реалізується через ендотеліальний оксид азоту [90].

Оксид азоту (NO) є неорганічним газом, який синтезується за допомогою ферменту – синтетази оксиду азоту (NOS). Під дією цього ферменту амінокислота L-аргінін окислюється до NO та еквівалентної кількості L-цитруліну [226,261,166]. на сьогодні ідентифіковані три ізоформи NOS (NO-синтетази): нейрональна (nNOS), ендотеліальна (eNOS) та індуцибельна (iNOS) [102]. Перші дві ізоформи мають конститутивний характер (constitutive NOS) та відіграють фізіологічну роль, а остання ізоформа зазвичай присутня при запаленні.

нейрональна NOS (nNOS) переважно представлена в нервовій системі. NO, синтезований за допомогою nNOS, функціонує як нейротрансмітер [158,142,217,265,74,172], який приймає участь у процесах довготривалої потенціації [29], секреції гонадотропіну [113,135,240,24], у сексуальній поведінці [237,195,204,138], регулює емоційну поведінку [235,52] та аутосомний вихід до кардіо-васкулярної системи [294,59]. nNOS міститься також у нирках [312], скелетних м’язах [56,269,306] та міокарді [295], a також в острівцях підшлункової залози [313,208].

ендотеліальна NOS (eNOS) міститься в основному в ендотелії кровоносних судин. NO, який виділяється в ендотелії, зветься ендотеліальним фактором релаксації (EDRF) і модулює тонус судин і потік крові [200,227,51,145]. eNOS також міститься в деяких імунних клітинах [105,148]. Відповідно, «eNOS-нокаутовані» миші мають підвищений артеріальний тиск [268,254,97,278,283,141,127].

індуцибельну NOS знаходять у тканинах імунної системи (макрофагах, лейкоцитах та інших фагоцитуючих клітинах) при стимуляції цитокінами та/або ендотоксинами [298,219,65], у гладких м’язах стінки судин [260], в ендотелії [154], у нирках (мезангіумі, трубочках) [198] та інших тканинах (підшлунковій залозі, печінці, ентероцитах, дихальних шляхах, пневмоцитах) [25,67,66,92,108,82,109,276,286,249,42,218,189]. NO, синтезований індуцибельною NOS, присутній у великій кількості і спричиняє антимікробний, цитотоксичний ефекти та імунорегуляцію (утворення цитокінів, апоптоз і вплив на сигнальну систему) в імунній системі. Відповідно, «іNOS-нокаутовані» миші демонструють відсутність імунної функції та незначну артеріальну гіпертензію.

індукційна доза пропофолу спричиняє зниження артеріального тиску

31

та периферійної судинної резистентності. систолічний ат знижується після початку індукції; діастолічний ат знижується після 60 секунд від початку індукції та продовжує знижуватись протягом 210 секунд після індукції [250]. точний механізм пропофол-індукованої гіпотензії невідомий. У багатьох дослідженнях доведена роль зниження периферійної резистентності. ефективне об’ємне навантаження може запобігти такій гіпотензії [133], але рідинне переднавантаження не усуває його [130]. індукція анестезії комбінацією опіоїду та бензодіазепіну з подальшим підтриманням анестезії інфузією пропофолу з додаванням інгаляційного анестетика або/та опіоїда, забезпечує більш стабільну гемодинамику [89]. Деякі дослідники доводять, що часткова причинна роль у розвитку пропофол-індукованої гіпотензії належить як пригніченню симпатичної нервової системи [73], так і порушенню барорефлекторних механізмів [276]. Продемонстровано також зниження плазмового рівня норадреналіну після введення пропофолу [236]. Останнім часом була запропонована можлива роль ендотеліального релаксуючого фактору та оксиду азоту в швидкому початку вазодилятації під дією пропофолу [95]. було показано, що пропофол стимулює виділення оксиду азоту в культурі клітин аортального ендотелію свиней, а інгібітор оксиду азоту блокує такий ефект пропофолу [45]. В іншому дослідженні пропофол показав звужувальний ефект на ізольовану аорту щурів зі спонтанною гіпертензією в присутності інгібітору оксиду азоту [229]. Проте, ще в одному дослідженні вивчали дію пропофолу на кільця легеневої артерії та аорти щурів і виявили виражений релаксуючий ефект, який був ендотелій-незалежним [210]. До того ж, такий самий ефект спостерігався на ізольованих мезентеріальних артеріях людей [36].

ВПлиВ ПрОПОфОлУ на інШі ОрГани та систеМи

Цілеспрямованими дослідженнями не виявлено негативного впливу пропофолу на печінку, спланхнічний кровообіг, кровотворну систему, терморегуляцію [187]. на відміну від етомідату та мідазоламу, він не пригнічує кору наднирників, не впливає на синтез кортизолу [98,297].

Пропофол не впливає на ренальний кровообіг у здорових, але сильно знижує його при сепсисі, тому його не слід вживати при сепсисі, ані для наркозу, ані для седації [46,47].

наше дослідження клітинної складової імунітету виявило, що анестезія на основі пропофолу не справляє більшого імуносупресивного впливу, ніж наркоз на основі кетаміну. нами також виявлений менший імуносупресивний ефект комбінації пропофолу з регіональними блоками, порівняно з пропофол-фентаніловим і кетамін-фентаніловим наркозом [17].

32

антиОксиДантна ДіЯ ПрОПОфОлУ

Пропофол має структурну схожість з такими антиоксидантними сполуками, як альфа-токоферол (вітамін е, бутилгідротолуен, аспірин). Дослідження останніх років доводять, що антиоксидантний ефект пропофолу може реалізовуватись через оксид азоту (NO). У реалізації гемодинамічних ефектів пропофолу, скоріш за все, головну роль також відіграє вплив на ендотеліальний синтез оксиду азоту. Ці дані можуть у майбутньому поширити використання пропофолу за межі анестезіології [78]. більш важливим є те, що пропофол має антиоксидантну властивість завдяки структурній аналогії до токоферолу [95,215,214,96,180,114,53,169,21,173,125,258,159,209,165,320,124, 31,281,76,212,75,245,202,38,271,32,77,256], який потужно зв’язує вільні радикали. З цієї точки зору, пропофол є не тільки анестетиком, а також і антиоксидантом.

Вважається, що вільні радикали спричиняють пошкодження тканин при різноманітних патологічних станах, таких як ішемія, запалення, інфекція, карциногенез, нейродегенеративні хвороби та цукровий діабет [285,35,173]. При цих захворюваннях антиоксиданти можуть захищати тканини шляхом пригнічення утворення ліпідних пероксидів або шляхом підвищення активності глутатіон-антиоксидантної системи серед інших механізмів [115,212].

Здатність пропофолу пригнічувати формування ліпідних пероксидів була показана в деяких середовищах, у яких створюються вільні радикали, наприклад, у мікросомах печінки та головного мозку щурів [214], мітохондріях печінки щурів [180,173], а також у хімічному середовищі, збагаченому арахідоновою та ліноленовою кислотами [96,258]. на моделях нормальних тканин щурів [245] та на моделі церебральної аноксії щурів in vitro, було показано, що антиоксидантний ефект пропофолу реалізується не лише шляхом пригнічення перекисного окиснення ліпідів, а й також шляхом зниження споживання тканинами глутатіону [212].

Дослідження на тваринах продемонстрували, що пропофол дійсно знижує утворення ліпідних пероксидів [214,180,173,212,245]. У пацієнтів, яким вводився пропофол, не виявлений його вплив на плазмовий рівень ліпідних пероксидів [21]. Проте, інші дослідники показали збільшення антиоксидантного потенціалу плазми у пацієнтів, анестезованих пропофолом [31,76]. найвищий рівень пероксидів (вище, ніж у плазмі) виявляють у мембранах клітин, а найважливішим внутрішньоклітинним антиоксидантним механізмом є глутатіоновий шлях. У групі хірургічних пацієнтів, які отримували анестезію пропофолом, пропофол показав антиоксидантні властивості, які підтверджені інгібіцією продукції ліпідних пероксидаз у мембрані тромбоцитів і змінами в глутатіоновій антиоксидантній системі [256]. В іншому експерименті пропофол посилював антиоксидантний потенціал еритроцитів у свиней та людини [281].

33

Пропофол, як і інші фенолові антиоксидантні сполуки, також діє як прямий очищувач від вільних радикалів. Дослідження корисної дії пропофолу в процесах інгібіції утворення радикалів показали, що він переважно очищує органорадикальні сполуки. У водній суспензії він більш ефективний, ніж бутильований гидрокситолуен, в якості очищувача від вільних радикалів рибофлавіну та блокаді утворення продуктів деградації малонового діальдегіду від ліпідних пероксидів та арахідонової кислоти [53]. У додаткових експериментах із використанням електронно-спінового резонансу (ESR) було виявлено, що пропофол реагує з кисневими вільними радикалами або пероксинітритом, формуючи феноксиловий радикал [96,212]. крім того, за допомогою мас-спектрометрії було показано, що пропофол може реагувати з NO з утворенням нітро-пропофолу in vitro (формуванням феноксилового радикалу) [72]. таким чином, пропофол очищує від пероксинітриту. Завдяки цим властивостям, пропофол має нейропротективну дію проти ушкоджень, спричинених ішемією/реоксигенацією [149,317,314,76]. Пропофол також запобігає та усуває інгібіцію захоплення збуджувальних амінокислот в астроцитах під дією гідропероксиду. спроможність пропофолу захищати від пероксид-індукованої інгібіції глутаматного очищення може запобігти патологічному підвищенню рівня екстрацелюлярного глутамату в синапсах, таким чином сприяючи затримці або запобіганню початку ексайтотоксичної загибелі нейрону [271,123]. До того ж, пропофол захищає нейрони від механічного ушкодження [134]. Водорозчинний попередник пропофолу захищає нейрони від загибелі внаслідок оксидативного ушкодження під впливом глутамату [256]. Це підтверджується клінічними спостереженнями, в яких пропофол демонстрував значну церебропротекцію. таку ж захисну дію пропофолу було показано в міокарді на моделі реперфузійного ушкодження. ізольовані перфузовані серця щурів лінії Wistar піддавали або теплій глобальній ішемії (за Langendorff), абo холодовій (за St. Thomas) кардіоплегії (модель працюючого серця) у присутності або відсутності пропофолу. Виявлено, що в присутності пропофолу пошкодження міокарду було значно меншим, можливо внаслідок зменшення оксидативного стресу [153]. В ізольованих працюючих серцях щурів, які піддавалися ішемії-реперфузії, було виявлено, що пропофол пом’якшував механічну дисфункцію, метаболічні порушення та ліпідну пероксидацію під час реперфузії [174,173]. Додаткові експерименти in vivo продемонстрували, що пропофол пом’якшує дисфункцію міокарду, але не коронарного ендотелію, після короткочасної ішемії-реперфузії. такий захист, можливо, опосередкований, принаймні частково, здатністю пропофолу пригнічувати перекисне окиснення ліпідів [319].

Однак антиоксидантні властивості пропофолу різняться, в залежності від форми випуску. Пропофол дозозалежно інгібує хемілюмінесценцію (показник оксидативного стресу), викликану стимульованими поліморфноядерними лейкоцитами (до 5×10-5 М, тобто в клінічних концентраціях), тоді як Диприван (комерційна форма пропофолу)

34

та інтраліпід (розчинник-носій пропофолу в складі Дипривану, що містить також 1,2% фосфатиду, 2,25% глицеролу) не спричиняють дозозалежної інгібіції хемілюмінесценції. Хемілюмінесценція, викликана ендотеліальними клітинами, дозозалежно пригнічувалась і Диприваном, і пропофолом, але інтраліпід пригнічував його дуже слабко та недозозалежно. У вільноклітинних системах дозозалежне пригнічення спостерігалось від усіх трьох сполук, найнижчим цей ефект був у інтраліпіду. Диприван ефективно захищав ендотеліальні клітини від оксидативного стресу, тоді як інтраліпід не демонстрував такої дії. Методом високоефективної рідинної хроматографії (HPLC) показано, що пропофол не проникає всередину клітин. Отже, препарат діяв, усуваючи активні кисневі сполуки, які потрапляли в екстрацелюлярний простір. інтраліпід діяв схожим чином, але був слабшим антиоксидантом [202].

У підсумку можна сказати, що пропофол збільшує виділення оксиду азоту в судинах і, скоріш за все, оксид азоту відповідальний за гіпотензію. Унікальний антиоксидантний ефект та нейтралізація вільних радикалів під дією пропофолу може в майбутньому поширити сферу його використання.

ПрОтиПУХлинна ДіЯ ПрОПОфОлУ

В оглядовій статті T.Inada et al. [147] описують протипухлинну дію пропофолу, яка реалізується через інгібіцію ЦОГ-2 та PGE2. Деякі пухлини продукують ЦОГ-2, яка викликає наступні ефекти:

a) активацію росту клітин; b) підвищення виживаності клітин;c) збільшення ступеня інвазії ракових клітин за рахунок підвищення їх

адгезії до позаклітинного матриксу, підвищення активності металопротеїназ матриксу, прискорення адгезії ракових клітин до стінки судин;

d) активацію ангіогенезу через підвищення продукції ендотеліального фактора росту та утворення рецепторів до активатору плазміногену урокіназного типу;

e) унаслідок активації ЦОГ-2 продукується велика кількість PGE2, який має імуносупресивний ефект, що сприяє прогресуванню онкологічного процесу.

Підтвердженням ролі ЦОГ-2 при онкологічних захворюваннях є наступні дані:

a) наявність ЦОГ-2 в тканині пухлин погіршує прогноз; b) аспірин, а також селективні інгібітори ЦОГ-2 целекоксиб і

рофекоксиб, можуть справляти протипухлинну дію.Пропофол має здатність пригнічувати утворення PGE2 і ЦОГ, причому

він більше інгібує ЦОГ-2, ніж ЦОГ-1. саме така дія пропофолу, вочевидь, зумовлює його протипухлинну дію, яка підтверджується в експериментах in vitro та на тваринах. Ще одним можливим механізмом протипухлинної дії

35

пропофолу може бути захист від хірургічного стресу. але клінічна значимість цього феномену ще не доведена.

ЗаХисна ДіЯ ПрОПОфОлУ ВіД ЦитОтОксичнОсті рентГеніВсЬкиХ ПрОМеніВ

Загальні анестетики (у тому числі пропофол) впливають на терапевтичну активність інтраоперативної радіотерапії, хоча механізм цього ефекту досі не відомий. інтраоперативна радіотерапія використовується для елімінації пухлинних клітин, при цьому бажано справляти менший вплив на здорові клітини організму. Цей метод найчастіше застосовують при запущених карциномах. конкурентна дія загальних анестетиків із радіотерапією відома давно, але механізм такої дії анестетиків досі не з’ясований [196]. GJ-канали (від Gap junction – з’єднання отворів) з’єднують цитоплазми сусідніх клітин через коннексини – структури з одношаровою мембраною, які з’єднують клітини «кінець в кінець». такий зв’язок дуже важливий для багатьох фізіологічних процесів, таких як міжклітинна синхронізація, диференціація, ріст клітин, а також для метаболічної координації неваскуляризованих органів. Ці зв’язки відіграють важливу роль у розвитку пухлин [318]. В одному дослідженні [321] продемонстровано новий фармакологічний ефект пропофолу: пропофол знижував цитотоксичну дію рентгенівських променів у культурі клітин Cx32HeLa через інгібіцію активності GJ.

ПрОтиПОкаЗаннЯ ДО наркОЗУ ПрОПОфОлОМ

Пропофол протипоказаний при алергії до нього, яка зараз зустрічається дуже рідко [10,274], та при сепсисі [46,47]. Він не рекомендований для застосування під час вагітності та лактації, хоча широко вживається під час штучного переривання вагітності.

Пропофол також не рекомендований для застосування для наркозу в маленьких дітей (до 3 років) і для тривалої позаопераційної седації в палатах інтенсивної терапії у всіх дітей [10,274]. але це питання потребує окремого розгляду.

наркОЗ ПрОПОфОлОМ У ДітеЙ

Хоч деякі виробники не рекомендують пропофол у дітей до 3 років, він доволі широко застосовується і в дітей молодшого віку, навіть у новонароджених. Останнім часом деякі виробники пропофолу дозволили використання препарату з 1 місячного віку (наприклад, Пропофол-ліпуро фірми BBraun).

Пропофол застосовується для наркозу в дитячій хірургії з 1985 року [242,274]. Внутрішньовенна індукція була його недоліком, який значно

36

зменшився після широкого запровадження знечулювального крему EMLA [274]. Після того пропофол широко вживається для наркозу як під час операцій в усіх галузях дитячої хірургії [1,12,111,182,186,199], так і під час тривалих діагностичних процедур [14,50,263]. Пропофол у дітей застосовують як для індукції [255,289,296], так і для підтримання наркозу [300], під контролем клінічних проявів [263] або під контролем ееГ-моніторингу [11].

У мультицентровому дослідженні фармакокінетики пропофолу в дітей доведено, що діти після кардіальних операцій мають знижений метаболічний кліренс (на 31-45% нижчий, ніж у здорових дітей та у некардіохірургічних пацієнтів у відділеннях інтенсивної терапії). Об’єм глибокого периферичного компартменту (deep peripheral compartment) у критично-хворих дітей та у дітей після кардіохірургічних операцій був більшим на 319% та 205% відповідно, порівняно зі здоровими дітьми [247].

Хоча пропофол ще не затверджений FDA (Food and Drug Administration) – американським аналогом нашого фармакологічного комітету – для застосування в дітей до 3 років, він успішно вживався для наркозу під час операцій та тривалих діагностичних процедур (у тому числі ЯМр-томографії) як у дітей цього віку [100,213,244,257], так і в немовлят [119,160,262]. чим менші діти, тим більших відносних (мг/кг) доз вони потребують [121,119,120,164].

J.F.Coetzee, M.Coetzer в оглядовій статті [63] обговорюють напрями застосування пропофолу в педіатричній анестезії та седації. актуальною ця проблема стала з огляду на те, що пропофол почали застосовувати не-анестезіологи-практиканти для педіатричної седації. Однак з’являється, що пропофол окремо застосовується нерідко для болісних процедур, які потребують уведення великих доз, призводячи до неконтрольованої загальної анестезії з високою вірогідністю побічних ефектів. елегантна методика передбачає комбінацію малих доз опіоїдів короткої дії (наприклад, фентанілу 1 мкг/кг) з низькими дозами пропофолової інфузії. така методика не погіршує існуючі право-ліві внутрішньосерцеві шунти. Проблемою є навчання не-анестезіологів фармакокінетиці та фармакодинамиці пропофолу, а особливо – перевагам комбінованого застосування ліків для седації. Педіатричні системи для цільової інфузії пропофолу пройшли клінічну оцінку, тож є надія, що уведення згідно фармакокінетичних принципів підвищить якість застосування його у дітей і немовлят. Пропофол використовувався з певним успіхом для лікування післяопераційного ларингоспазму та інтубації трахеї без релаксантів. Продовжують траплятися поодинокі випадки синдрому пропофолової інфузії (сПі – цей синдром характеризується метаболічним ацидозом, рабдоміолизом і міокардіальною недостатністю) у пацієнтів, які отримують тривалу седацію у палатах інтенсивної терапії. схоже, що одним із механізмів розвитку сПі є дефіцит мітохондріальних оксидативних процесів, причиною чого може бути метаболіт пропофолу. автори дійшли висновку, що для тривалої седації у пацієнтів Вріт пропофол слід використовувати вкрай

37

обережно, у дозах до 5 мг/кг за годину, необхідно забезпечити пильність щодо можливості виникнення ознак сПі. При коректному використанні пропофол є препаратом, придатним для седації поза межами операційної.

синДрОМ ПрОПОфОлОВОї інфУЗії

Перші публікації про “синдром скасування пропофолу” у дітей з’явилися в 90-х роках у журналі «Anaesthesia». У 1991 році був описаний випадок “синдрому скасування” після двотижневої седації пропофолом у півторарічної дівчинки з тяжкими опіками [146]. У 1992 році опубліковано повідомлення про корчі кінцівок після припинення тривалої інфузії великих доз пропофолу в двох дітей (2½ та 4 років), інтубованих через круп внаслідок ГрВі, обидві дитини повністю одужали [290]. були також описані корчі та функціональна сліпота в дворічної дитини після скасування пропофолу, призначеного з тієї ж причини [183]. В тому ж 1992 році у “British Medical Journal” з’явилося повідомлення про п’ятьох померлих дітей (віком від 4 тижнів до 6 років): усі були інтубовані через тяжку ГрВі, всі отримували седацію високими дозами пропофолу, у всіх були ліпемічна сироватка крові та метаболічний ацидоз, усі померли від міокардіальної недостатності з брадиаритмією. Оскільки розтин нічого не виявив, автори припускали, що емульсія – носій пропофолу – могла зашкодити тим дітям [228]. У подальшій дискусії на сторінках того ж журналу відзначалося, що багато недоношених немовлят отримують великі дози ліпідів у складі парентерального живлення і ті з них, хто потребував ШВл, не мали метаболічного ацидозу [191]. Висловлювались припущення про можливість кортико-адреналової недостатності або про якийсь незрозумілий взаємозв’язок між вірусною інфекцією, тривалими інфузіями пропофолу та метаболічним ацидозом, але остаточного вердикту так і не було [222,194]. таким чином, в 90-х роках було визначено, що синдром пропофолової інфузії (сПі) – нечастий, але інколи фатальний синдром, описаний у критично хворих дітей, які отримували тривалу інфузію високих доз пропофолу.

Починаючи з 2002 року почали з’являтися публікації про синдром пропофолової інфузії у дорослих [163,299,206,178,68,71,301,60,162].

сПі у дорослих асоціюється з високими дозами пропофолу (понад 4 мг/кг за годину або понад 67 мкг/кг за хвилину) та тривалою інфузією (понад 48 годин). Характерними ознаками є тяжкий метаболічний ацидоз, рабдоміоліз, гіперкаліємія, ліпемія, ниркова недостатність, гепатомегалія, кардіоваскулярний колапс [206].

M.A.Kumar et al. опублікували описання трьох випадків сПі у дорослих пацієнтів [178]. факторами ризику ці автори вважають знижений індекс маси тіла, високі дози та тривале (понад 24 години) застосування пропофолу. рекомендовано часто моніторувати рівень креатинфосфокінази, лактату, електролітів, артеріальних газів. необхідним ці автори вважають також

38

обстеження на бактерії та гриби. При підозрі на сПі автори рекомендують розглянути питання про гемодіаліз. У фатальних випадках автопсія повинна включати електронну мікроскопію міокарда та скелетних м’язів на предмет мітохондріальної дисфункції. У більшості описаних випадків метаболічний ацидоз ускладнював тривале застосування пропофолу у критично хворих пацієнтів.

A.Chukwuemeka et al. [60] описали випадок тяжкого нефатального оборотного метаболічного ацидозу без дихальної депресії та гіпоксії, пов’язаний з короткочасною інфузією пропофолу у дорослого пацієнта під час і після акШ. Ці автори вважають, що лактат-ацидоз виник у генетично вразливого пацієнта з порушенням мітохондріальної функції.

У 2006 році S.M. Corbett et al. [68] задокументували 15 випадків цього синдрому пропофолової інфузії у дорослих пацієнтів, описаних в англомовній літературі. За результатами описаних випадків T.A. Crozier [71] підрахував приблизну інцидентність сПі, яка склала з вірогідністю 95% 1 випадок на 270 пацієнтів (0,37%) або нижче.

Головними ознаками сПі у дорослих в описаних випадках були: серцева недостатність, рабдоміоліз, тяжкий метаболічний ацидоз, ниркова недостатність. Дорослі пацієнти переважно лікувалися з приводу гострих неврологічних хвороб або гострих запальних захворювань, ускладнених тяжкою інфекцією та/або навіть сепсисом і отримували катехоламіни та/або стероїди, додатково до пропофолу. активація центральної нервової системи внаслідок викиду катехоламінів, глюкокортикоїдів і системне запалення з продукцією цитокінів є головними чинниками, які призводять до дисфункції міокарда та периферійних м’язів. Високі дози пропофолу, а також підтримуюча терапія катехоламінами та кортикостероїдами, слугують тригерними факторами [299].

на субклітинному рівні пропофол порушує утилізацію вільних жирних кислот та активність мітохондрій. незбалансованість між потребами та продукуванням енергії є ключовим патогенетичним механізмом, який може призвести до некрозу в серцевих і скелетних м’язах.

синдром може стати летальним, тому пропонується обмежити використання тривалих інфузій пропофолу (понад 48 годин) для седації у дозах, вищих за 5 мг/кг за годину, особливо у пацієнтів з гострими неврологічними та запальними захворюваннями. У подібних випадках слід розглянути можливість використання альтернативних седатиків, а якщо це неможливо – ретельно моніторувати ознаки міоцитолізу.

Патофізіологія СПІВважається, що сПі виникає внаслідок порушення утилізації жирних

кислот у мітохондріях, що призводить до змін у ланцюгу тканинного дихання. роль у цьому процесі мітохондріального дефекту не встановлений, але є підозра щодо індивідуальних особливостей пацієнтів, схильних до розвитку

39

сПі. існують також гіпотези про метаболіт-опосередковані порушення та нейро-мускулярний дефект [162].

Пропофол підвищує активність малоніл-коензиму а, таким чином інгібує карнітин-пальмітоїл-трансферазу-I. Унаслідок цього довголанцюжкові вільні жирні кислоти не можуть проникнути до мітохондрій. бета-спіральна оксидація та дихальний ланцюжок роз’єднуються, тому ані середньо-ланцюжкові, ані коротко-ланцюжкові вільні жирні кислоти не можуть бути утилізовані, що веде до процесу міоцитолізу. невідповідність забезпечення енергією потребам у ній призводить до некрозу в кардіоміоцитах і периферійних м’язах. Окрім того, накопичення вільних жирних кислот сприяє розвитку аритмій [299].

наявність тяжкої хвороби називають головним фактором або необхідною передумовою для розвитку сПі. тяжка хвороба призводить до ушкодження тканин, що запускає вивільнення прозапальних цитокінів, протизапальних глюкокортикоїдів та ендогенних катехоламінів. Окрім цього, обов’язкова присутність супутніх тригерних факторів, які запускають каскад патофізіологічних механізмів, призводячи до розвитку сПі. До таких тригерних факторів належать уведення високих доз пропофолу, катехоламінів і глюкокортикоїдів [162].

При неадекватній ендогенній глюкокортикоїдній відповіді, що доволі часто має місце при тривалій та/або тяжкій хворобі, вразливість до запалення посилена внаслідок тривалого вивільнення катехоламінів і цитокінів. При такому персистуючому запальному стані підвищений катаболізм веде до прогресування дисфункції та цілковитого знесилення в серцевих та скелетних м’язах [162]. Дисбаланс між продукцією енергії в клітинах і його утилізацією серцевими та скелетними м’язами є ключовим патогенетичним механізмом, який викликає м’язовий некроз. Пропофол погіршує утилізацію вільних жирних кислот, які є «паливом» для серцевих та скелетних м’язів, та мітохондріальну активність. Метаболічні потреби організму в критичних умовах підвищені, а при недостатньому забезпеченні енергетичними субстратами посилюється катаболізм, який веде до некрозу м’язів із накопиченням вільних жирних кислот, тропоніну I та міоглобіну.

Пропофол справляє негативний інотропний ефект внаслідок зниження симпатичного тонусу та антагонізму до бета-aдренорецепторів і кальцієвих каналів. Це підвищує потребу в катехоламінах для підтримки стабільної гемодинаміки. Як зростає «катехоламінова хвиля», так і темп інфузії пропофолу доводиться збільшувати для отримання достатньої седації. таким чином, це «зачароване коло» замикається [162].

Пропофол і катехоламіни протидіють одне одному, призводячи до підвищення продукції катехоламінів, що у свою чергу веде до гіперкатаболічного стану та знесилення серцевих і скелетних м’язів. Після цього швидко розвиваються рабдоміоліз, метаболічний ацидоз, гостра ниркова недостатність, зрештою швидко настає серцева недостатність [299].

40

Прояви СПІ:Метаболічний ацидоз, який не можна пояснити відомими причинами;Гіпертригліцеридемія;Гіпотензія;лактат-ацидоз;аритмія: раптове виникнення брадикардії, резистентної до лікування;рабдоміоліз;Гостра ниркова недостатність;Гепатомегалія.

ранні маркери СПІМетаболічний ацидоз, який не можна пояснити відомими причинами,

проявами шоку, може бути ранньою ознакою сПі. У трьох описаних клінічних випадках автори вважають, що рання поява лактат-ацидозу після початку інфузії пропофолу, при відсутності інших причин, може бути маркером сПі [71].

елевація ST-сегмента у правих грудних відведеннях (V1-V3) може бути першою ознакою серцевої нестабільності, асоційованої з сПі [301].

При відсутності відомих причин рабдоміолізу (судом, антидопамінергічних ліків, деполяризуючих міорелаксантів, гіпертермії або обширної травми) слід розглянути можливість сПі.

Збільшення печінки внаслідок жирової інфільтрації є загальною, але недооціненою знахідкою при фізикальному обстеженні. В одному огляді випадків сПі 82% пацієнтів мали гепатомегалію [163].

Запобігання СПІслід уникати використання високих доз пропофолу (понад 67 мкг/кг

за хвилину або 4 мг/кг за годину) протягом понад 48 годин. [162] Персонал Вріт мусить ідентифікувати пацієнтів з основним (критичний стан) та супутніми тригерними факторами (катехоламіни, глюкокортикоїди та високі дози пропофолу) ризику розвитку сПі. При підозрі та/або діагностуванні сПі лікування полягає лише в підтриманні порушених функцій органів відповідно до клінічних проявів.

лікування СПІінфузія пропофолу має бути негайно припинена, потрібно розпочати

введення іншого седативного засобу. лікування гіпотензії та рефрактерного шоку потребує внутрішньовенного введення кристалоїдів та колоїдів, а також вазопресорів та/або інотропної підтримки. Встановлення водія ритму може знадобитись при симптоматичній брадикардії. Гемодіаліз або продовжене заміщення функції нирок може знадобитись для лікування гострої ниркової недостатності та метаболічного ацидозу, асоційованого з сПі [162].

рекомендації Товариства критичної медицини [150]раннє розпізнавання та негайне припинення інфузії пропофолу є

41

першорядними та важливими для зниження несприятливого перебігу та смертності при сПі.

товариство критичної медицини рекомендує також застосування альтернативних седативних засобів у пацієнтів, які потребують підвищення дози вазопресорів та інотропних ліків.

товариство критичної медицини рекомендує у пацієнтів, які отримують пропофол, визначати рівень тригліцеридів у плазмі після двох діб від початку його введення.

на думку P.E. Marik оскільки гіперліпідемія може бути раннім маркером розвитку сПі, рівень тригліцеридів слід моніторувати у всіх пацієнтів, які отримують пропофол [197].

Медсестри відділень критичної медицини повинні вміти розпізнавати пацієнтів із ризиком розвитку сПі. Запобігання та наступне розпізнавання цього комплексу синдромів є дуже важливими для покращення наслідків у пацієнтів.

У сШа лікарні запроваджують слідкування за використанням пропофолу у Вріт, що включає показання, дози та тривалість, рекомендовані FDA, а також лабораторні показники.

рекомендації для ведення пацієнтів, які отримують інфузію пропофолу або мають ранні маркери сПі:

постійний екГ-моніторінг;рівень тригліцеридів плазми: початкове визначення після двох діб

постійної інфузії; усвідомлення головного фактору (критична хвороба) та тригерних

факторів (глюкокортикоїди, катехоламіни, високі дози пропофолу);рівень креатинін-кінази;раннє адекватне забезпечення вуглеводами;маркери сПі, які необхідно розпізнавати: раптовий метаболічний

ацидоз, підвищення лактату, креатинін-кінази та міоглобіну в сироватці крові, гіперліпідемія.

Описаних випадків сПі в Україні поки що немає. Можливо, ми занадто бідні, щоб дозволити собі тривалі інфузії пропофолу! Є потенціальний ризик появи сПі у пацієнтів приватних клінік, бо вони можуть собі дозволити пропофол! Для седації у Вріт в Україні найчастіше використовують оксибутират натрію. Яких бід від нього чекати, ми не знаємо.

нОсії ПрОПОфОлУ

Перша лікарська форма пропофолу була створена у вигляді 1% розчину в 16% кремофорі (сполука, яка дозволяє стабілізувати неполярну речовину у вигляді водної емульсії). із 1982 року в якості субстанції-носія пропофолу почали застосовувати довголанцюгові жирові емульсії.

42

Усі препарати пропофолу мають побічні ефекти, які пов’язані або з самим пропофолом, або з його носіями. Пошуки кращої та безпечнішої формули пропофолу поки що продовжуються в різних напрямах. По-перше, це – поліпшення якості емульсій – носіїв пропофолу шляхом пошуку кращих неактивних компонентів, підвищення стабільності носія та використання нанотехнологій. По-друге, це – модифікація хімічної структури пропофолу, особливо з використанням біологічно неактивних проформ, які в організмі перетворюються в активний пропофол [305].

Останніми роками на фармакологічному ринку зв’явились «прозорі» розчини пропофолу. на відміну від емульсій пропофолу, вони мають низку переваг: вища стабільність, нижчий ризик мікробної контамінації, неможливе передозування ліпідів («прозорі» розчини їх не містять). У деяких дослідженнях порівнювали дози, ефективність і побічні дії «прозорого» пропофолу та його емульсій [252]. не виявлено різниці в дозах для індукції та підтримання анестезії, а також у клінічних проявах наркозу. але зареєстрована вища інцидентність (частоту) болю за ходом вени під час уведення «прозорого» пропофолу, порівняно з емульсійною формою.

Мікроемульсії пропофолу з розмірами краплинок порядку нанометрів є альтернативою макроемульсіям на соєвій олії для індукції анестезії та можуть мати важливі переваги. T.E.Morey et al. [211] порівнювали мікроемульсію пропофолу (10 мг/мл) з діаметром краплин 24,5±0,5 нм та комерційну макроемульсію пропофолу для індукції анестезії у собак (n=10). кінцевими точками були втрата відсмикування ноги після щипання за палець та зміни життєвих показників. Зразки венозної крові набирали багаторазово для визначення плазмової концентрації пропофолу, підрахунку еритроцитів, лейкоцитів і параметрів коагуляції. Усі собаки були доведені до нечутливості до болю, потім успішно прокинулись без помітних ускладнень. не було різниці між групами за дозами, часом індукції та прокидання, частотою серцевих скорочень, ат, частотою дихання, гемограмою, протромбиновим часом, ачтч, концентрацією фібриногену, кількістю тромбоцитів та концентрацією пропофолу в плазмі крові. автори дослідження зробили висновок: індукція анестезії мікро- та макроемульсією пропофолу суттєво не різниться за показниками життєво-важливих функцій, гемограми, системи згортання крові та за плазмовою концентрацією пропофолу.

Ще в одному дослідженні проводили порівняння мікроемульсії пропофолу (Aquafol; Daewon Pharmaceutical Co., Ltd., Seoul, Korea) та ліпідної емульсії пропофолу (Diprivan; AstraZeneca, London, United Kingdom) у добровольців 20-79 років, яким уводили обидва препарати з інтервалом 1 тиждень. час до настання максимального ефекту після введення дози 2 мг/кг становив 1,5 хв в обох групах. За плазмовою концентрацією пропофолу в момент втрати свідомості, часом від болюсного введення до втрати свідомості, часом відновлення свідомості після припинення 60-хвилинної інфузії різниці між двома препаратами не виявлено. Обидва препарати продемонстрували

43

однаковий профіль безпеки [181]. Оскільки осмолярність та рн традиційної форми пропофолу майже

дорівнює таким показникам плазми крові, відповідальною за виникнення болю за ходом вени під час уведення препарату вважають концентрацію вільної фракції пропофолу у водній фазі емульсії. тому було створено нову лікарську форму пропофолу (Propofol-Lipuro, B.Braum Melsungen AG), яка містить знижену концентрацію вільної фракції (табл. 2). В якості носія пропофолу в цій новій формі використані ліпіди з довгими та середніми ланцюжками (MCT/LCT – medium and long chain triglycerides). У традиційних формах пропофол розчинений у ліпідах із лише довгими ланцюжками (LCT – long chain triglycerides). Довголанцюжкові жири метаболізуються повільніше та мають імунодепресивний ефект.

44

табл

иця

2

конц

ентр

ація

про

пофо

лу т

а її

віль

ної ф

ракц

ії в

різн

их п

репа

рата

х

Наз

ва п

репа

рату

Вм

іст

проп

офол

у (м

г/м

л)В

міс

т ві

льно

го п

ропо

фол

у (м

г/м

л)

Диз

опри

ван

1%9,

8518

,9

клі

мофо

л 1%

9,68

18,6

Про

пофо

л 1%

Abb

ott

10,0

520

,2

Про

пофо

л 1%

Fre

seni

us9,

9519

,4

Про

пофо

л 1%

Par

ke D

avis

10,3

419

,7

сер

едні

для

всі

х пр

опоф

олів

LC

T9,

9719

,3

Про

пофо

л –

ліп

уро

9,98

14,0

різн

иця

між

Про

пофо

л –

ліп

уро

та

Про

пофо

л –

LCT

0–

27,4

%

45

У багатьох дослідженнях виявлена менша інцидентність болю у вені при введенні нової форми пропофолу – Propofol-Lipuro [223,284,171]. Деякі дослідники показали меншу інцидентність дискомфорту, яку пацієнти не завжди відносять до категорії болю, при введенні пропофолу–MCT/LCT, порівняно з пропофолом–LCT. При цьому частота післяопераційної нудоти та блювання, потреба в антиеметиках не різнилася між групами [27]. За даними B. Larsen et al. [184], інцидентність болю у вені при введенні пропофолу–MCT/LCT становила 37%, а традиційного пропофолу (LCT) – 64%. інтенсивність болю також була нижчою при використанні нової форми пропофолу – MCT/LCT.

O.Kunitz et al. [179] порівнювали частоту та інтенсивність болю у вені під час уведення різних форм пропофолу з попереднім уведенням лідокаїну та без нього. біль при введенні пропофолу–MCT/LCT без лідокаїну був таким самим, як при використанні пропофолу–LCT з попереднім уведенням лідокаїну. Уведення лідокаїну перед уведенням пропофолу–MCT/LCT ще більше знижувало біль у вені від пропофолу.

У дослідженні H.Ohmizo et al. [223] рівень брадикініну й активованого комплементу–3 у сумішах крові від 13 волонтерів з пропофолом–MCT/LCT та з пропофолом–LCT були еквівалентними, але ці рівні були вищими при додаванні до крові фізіологічного розчину замість пропофолу. таким чином, автори виключають роль виділення брадикініну та активації комплементу в механізмі розвитку болю у вені при ін’єкції пропофолу. Головною причиною такого болю ці дослідники вважають концентрацію вільного пропофолу у водній фазі емульсії.

A.Ozawa et al. [225] провели порівняння інцидентності та інтенсивності болю в різних ділянках під час уведення пропофолу–MCT/LCT та пропофолу–LCT. інцидентність болю при введенні пропофолу–MCT/LCT становила 30%, а при введенні пропофолу–LCT – 70%. При виборі вен у ділянці ліктьового згину біль виникав значно рідше, ніж при введенні до вен кисті. наступного дня про біль пам’ятали 36% пацієнтів, які отримали пропофол–MCT/LCT, і 50% пацієнтів, які отримали пропофол–LCT. При цьому дози обох препаратів, дані BIS-моніторингу під час наркозу не різнилися між групами.

M.Yamakage et al. [316] порівнювали рівень седації за BIS–моніторингом, плазмову концентрацію двох форм пропофолу (MCT/LCT та LCT) при седації на тлі спінальної анестезії з використанням інфузомата для досягнення цільової концентрації препарату в плазмі. автори не виявили різниці між двома формами пропофолу за досліджуваними показниками, але відмітили меншу інцидентність болю при введенні пропофолу–MCT/LCT.

кОнсерВанти У склаДі ПрОПОфОлУ

Жирові емульсії, які входять до складу препаратів пропофолу, є гарним середовищем для розмноження мікроорганізмів. через це не можна довго

46

зберігати розчини після відкриття ампули або флакону, слід також дотримуватись суворих правил асептики при роботі з препаратом (включно з обробкою спиртом зовнішньої поверхні ампули). Деякі виробники пропофолу вводять до складу препарату консерванти для запобігання інфекційним ускладненням. В якості консервантів розглядались різні хімічні сполуки: етилен-діамин-тетраоцтова кислота (еДта), натрію метабісульфіт, бензиловий спирт, лідокаїн, фенілмеркурієвий нітрат, хлорбутанол, фенол, фенілмеркурієвий ацетат. більшість із них були відхилені у зв’язку з недостатнім антисептичним ефектом (лідокаїн, натрію метабісульфіт), або побічними ефектами (натрію метабісульфіт), або токсичною дією (фенілмеркурієвий нитрат, бензиловий спирт). найбільш прийнятний варіант – еДта.

У роботі S.Haddad et al. [117] доведено, що застосування пропофолу без консервантів для тривалої седації у Вріт підвищує ризик розвитку нозокоміальних інфекцій, але не впливає на летальність. рівень седації контролювали за допомогою бальної шкали, седацію щоденно переривали для оцінки рівня свідомості пацієнта. Застосовували комплекс дій для профілактики вентилятор-асоційованої пневмонії, катетер-асоційованої інфекції. Для нутритивної підтримки віддавали перевагу ентеральному харчуванню. Для седації застосовувались препарати пропофолу без консервантів із дотриманням усіх запобіжних заходів (сувора асептика, дезінфекція ампули перед відкриттям, окрема система для кожного пацієнта, окремий порт у венозному катетері для інфузії пропофолу, продовжена інфузія). У 124 пацієнтів використовували препарати рекофол (Shering, турція, фінляндія) та Пропофол-ліпуро (B.Braun, німеччина). У групі застосування пропофолу частота інфекційних ускладнень, які виникли у Вріт, становила 50%, а в контрольній групі – 16,8% (р=0,03). У групі пропофолу летальність у Вріт була 10,5%, а в контрольній групі – 16,8%, хоч ця різниця була статистично не значною (р=0,09). але летальність у стаціонарі була майже вдвічі нижчою в групі пропофолу (17,7%), ніж у контрольній групі (33,3%), і ця різниця була статистично значною (р=0,0009). Множинний параметричний аналіз показав наступне: застосування пропофолу без консервантів супроводжувалось підвищенням ризику розвитку інфекційних ускладнень у Вріт (р=0,009), тяжкого сепсису та інфекційно-токсичного шоку на фоні інтенсивної терапії (р-0,02) без значної різниці за тривалістю госпіталізації у Вріт (р=0,60) та стаціонарі (р=0,20), летальністю у Вріт (р=0,80) та стаціонарі (р=0,30). Підвищення кумулятивної дози пропофолу вище 357 мг супроводжувалось вищою частотою інфекційних ускладнень, пов’язаних із перебуванням у Вріт (р=0,006) та тенденцією до підвищення частоти тяжкого сепсису та інфекційно-токсичного шоку (р=0,07).

Можливими механізмами такого ефекту пропофолу автори називають наступні:

1. Порушення функцій моноцитів та нейтрофілів під дією пропофолу, що призводить до порушень антимікробного захисту в організмі.

47

2. Підвищення концентрації ліпідів у крові на тлі тривалої інфузії пропофолу, що може порушувати тканинне дихання та утилізацію кисню в тканинах, результатом чого може бути підвищення вірогідності інфекційних ускладнень.

3. Жирова емульсія у складі пропофолу є гарним середовищем для розмноження мікроорганізмів.

4. Омега-6-жирні кислоти, які входять до складу цих жирових емульсій, мають прозапальну дію, що також може сприяти розвитку інфекції.

5. Гіпераліментація за рахунок жирової емульсії у складі пропофолу також може підвищити ризик розвитку інфекцій.

Вірогідність розвитку інфекцій при застосуванні пропофолу підтверджують також інші автори [272,128,40]. При додаванні консерванту еДта до складу пропофолу зафіксовано зниження вірогідності інфекційних ускладнень [104].

екОнОМічні МіркУВаннЯ

Значним недоліком пропофолу, котрий довго був патентованим препаратом (Diprivan), була його дорожнеча. тому він застосовувався передусім в амбулаторній хірургії, де окуповувався за рахунок ранньої виписки [311,157]. іншим позитивним фактором були антиблювотні властивості пропофолу, оскільки інші антиблювотні засоби, зокрема ондасетрон, тоді теж були дорогими [203]. Ще одним шляхом підвищення економічної ефективності стала оптимізація темпу інфузії для підтримання наркозу [110].

із середини 1990-х років, коли Диприван коштував $10,70 за ампулу, він широко використовувався у “великій” серцевій хірургії [57]: наркоз на його основі був дешевшим за мідазолам-фентаніл-ізофлюрановий наркоз, завдяки ранній екстубації, меншій тривалості ШВл та перебування у Піт.

тепер, коли термін дії патенту на Диприван минув, ціна на нього неухильно знижується. У нашій країні наркоз летючими анестетиками, навіть фторотаном, вже навряд чи буде значно дорожчим від наркозу на основі пропофолу. Окрім патентованого препарату фірми Zeneca (Diprivan), на українському ринку вже з’явилися генеричні препарати фірм Fresenius (Propofol Fresenius), Schering AG (рекофол), BBraun (Пропофол-ліпуро), індійський Профол, український Дипрофол. тому при порівнянні наркозу цими препаратами з інгаляційним наркозом економічні фактори вже відходять на задній план.

48

літератУра1. бабаев б.Д. та співавт. Диприван как компонент анестезии при

экстренных оперативных вмешательствах у детей // анест. и реаниматол. - 1998. - № 1. – с. 15 – 16.

2. бунятян а.а. Первый опыт клинического испытания внутривенного гипнотика рекофола: эффективность и безопасность // анест. и реаниматол. - 1999. - № 6. – с. 4 – 7.

3. Грицук с.ф. анестезия в стоматологии. – М.: Миа, 1998. – 304 с.4. Грицук с.ф., Шафранский а.П. Применение дипривана на

амбулаторном стоматологическом приеме у лиц с высоким уровнем психоэмоционального напряжения // Вестник интенсивной терапии 1999. – №1. – с.46-48.

5. егоров В.М., Вербук а.М., Вербук В.М. (1996) сравнительная характеристика психоповреждающего действия общей анестезии на основе фторотана и кетамина после операций на лице у детей с врожденными расщелинами лица и нёба. анестезиология и реаниматология, №6, c. 31-33.

6. елькин и.О., егоров В.М., Горбунов и.а. и др. (2008) Психоповреждающие эффекты общей анестезии и возможности их фармакологической коррекции у детей. Уральский медицинский журнал, №7, с. 12-15.

7. ефименко В.н., Георгиянц М.а. (2010) состояние когнитивных функций у больных, прооперированных по поводу опухолевидных заболеваний почек. біль, знеболювання і інтенсивна терапія, №2(д), c. 87-88.

8. калви т.н., Уильямс н.е. фармакология для анестезиолога. книга 1-я. Пер. с англ. под ред. Мизикова В.М, Цейтлина а.М. Москва, издательство «бином», 2007. 176с.

9. короткоручко а.а. Диприван и тотальная внутривенная анестезия (обзор литературы) // біль, знеболювання, інтенсивна терапія. - 1999. - № . – с. 50 - 78.

10. короткоручко а.а. Диприван. – к.: «книга плюс», 2000. – 192 с. 11. лекманов а.У., розанов е.М. Электроэнцефалографический

мониторинг при тотальной внутривенной анестезии с использованием пропофола у детей // анест. и реаниматол. - 1999. - № 4. – с. 13 – 16.

12. Мизиков В.М., Варюшина т.В., есаков и.а. новое в педиатрической анестезиологии: диприван и ларингеальная маска // анест. и реаниматол. – 1996. - № 6. – с. 10 – 14.

13. Миленин В.В. нежелательные эффекты и осложнения после анестезии пропофолом // анест. и реаниматол. - 1998. - № 1. – с. 72 – 75.

14. Михельсон В.а., Поляев Ю.а., Воскерчян а.Э., лазарев В.В.

49

Применение дипривана в анестезиологическом обеспечении ангиографических исследований и рентгеноэндоваскулярных методов лечения у детей // анест. и реаниматол. – 1996. – № 6. – с. 14 – 17.

15. снисарь В.и., Варун О.е., Огнянова е.В., лешенко с.а. (2010) Влияние общей анестезии на познавательные функции у детей. біль, знеболювання і інтенсивна терапія, №2(д), c. 204-206.

16. Усенко л.В., Шифрин Г.а. концепция антиноцицептивного обезболивания. к.: Здоров’я, 1993. – 192 с.

17. фесенко У.а. анестезія на основі пропофолу в дитячій щелепно-лицьовій хірургії: автореф. дис. …. канд. мед. наук. Дніпропетровськ. 2001.

18. фесенко У.а. Періопераційні когнітивні дисфункції у дітей: анестезіологічні фактори ризику, методи запобігання: автореф. дис. …. докт. мед. наук. київ, 2011.

19. Шнайдер н.а. новый вигляд на проблему послеоперационной когнитивной дисфункции. Острые и неотложные состояния в практике врача, 2008, № 5-6, c. 64-68.

20. Цейтлин а.М. та співавт. Применение пропофола (дипривана) для индукции анестезии у нейрохирургических больных. I. Прессорная реакция на ларингоскопию и интубацию трахеи // анест. и реаниматол. - 1996. - № 7. – с. 46 – 49.

21. Aarts L, van der Hee R, Dekker I, et al. The widely used anesthetic agent propofol can replace alpha-tocopherol as an antioxidant. FEBS Lett. 1995;357:83-5

22. Acquaviva R., Campisi A., Murabito P., et al. Propofol attenuates peroxynitrite-mediated DNA damage and apoptosis in cultured astrocytes: an alternative protective mechanism. Anesthesiology.; 2004; 101 (6): 1363-1371.

23. Adachi N. Brain protection by anesthetics. Masui.; 2006; 55 (5): 542-551.24. Adams ML, Nock B, Truong R, Cicero TJ. Nitric oxide control

of steroidogenesis: endocrine effects of NG-nitro-L-arginine and comparisons to alcohol. Life Sci. 1992; 50:PL35-40.

25. Ahn KY, Mohaupt MG, Madsen KM, Kone BC. In situ hybridization localization of mRNA encoding inducible nitric oxide synthase in rat kidney. Am J Physiol. 1994; 267(5 Pt 2):F748-57.

26. Alkire M.T., Haier R.J., Barker S.J., Shah N.T., Wu J.C., Kao Y.J.: Cerebral metabolism during propofol anesthesia in humans studied with positron emission tomography. Anesthesiology 1995; 82 (2): 393-403.

27. Allford MA, Mensah JA. Discomfort on injection: a comparison between two formulations of propofol. Eur J Anaesthesiol. 2006 Nov;23(11):971-4.

50

28. Alphin R.S., Martens J.R., Dennis D.M.: Frequency-dependent effects of propofol on atrioventricular nodal conduction in guinea pig isolated heart. Anesthesiology 1995; 83 (2): 382-394.

29. Altememi GF, Alkadhi KA. Nitric oxide is required for the maintenance but not initiation of ganglionic long-term potentiation. Neuroscience. 1999; 94:897-902.

30. Amorim P., Chambers G., Cottrell J., Kass I.S.: Propofol reduces neuronal transmission damage and attenuates the changes in calcium, potassium, and sodium during hyperthermic anoxia in the rat hippocampal slice. Anesthesiology 1995; 83 (6): 1254-1265.

31. Ansley DM, Lee J, Godin DV, et al. Propofol enhances red cell antioxidant capacity in swine and humans.Can J Anaesth. 1998; 45:233-9.

32. Ansley DM, Sun J, Visser WA, et al. High dose propofol enhances red cell antioxidant capacity during CPB in humans. Can J Anaesth. 1999; 46:641-8.

33. AstraZeneca. Core data sheet: DIPRIVAN 10 mg/mL (1%) and 20 mg/mL (2%) emulsion for injection or infusion. http://www.anaesthesia-az.com/sites/156/imagebank/typearticleparam509637/CDS+Diprivan.pdf. Created November 2006. Accessed March 5, 2008.

34. Auerswald K, Pfeiffer F, Behrends K, Burkhardt U, Olthoff D. Pain on injection with propofol [Article in German] Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2005 May; 40(5):259-66.

35. Bains JS, Shaw CA. Neurodegenerative disorders in humans: the role of glutathione in oxidative stress-mediated neuronal death. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25:335-58. Review.

36. Balliwell B, Gutteridge JMC. Free Dadicals in Biology and Medicine, 2nd ed. Oxford: Clarendon Press, 1989.

37. Bansinath M, Shukla VK, Turndorf H. Propofol modulates the effects of chemoconvulsants acting at GABAergic, glicinergic, and glutamate receptor subtypes. Anesthesiology, 1995, v. 83, №4. p. 809-815.

38. Bao YP, Williamson G, Tew D, et al. Antioxidant effects of propofol in human hepatic microsomes: concentration effects and clinical relevance. Br J Anaesth. 1998; 81:584-9.

39. Basgul E., Akinsi S.B. Cognitive failures after general anesthesia are probably not related to the type of anesthetic used. Anesth. Analg., 2002; 94 (6): 1669.

40. Bennet S., McNeil M., Bland L. et al. Postoperatuve infection traced to contamination of an intravenous anesthetic, propofol // N. Engl. J. Med. – 1995. – V. 333. – P. 147–154.

41. Bennett J., Shafer D.M., Efaw D., Goupil M.: Incremental bolus versus a continuous infusion of propofol for deep sedation/general anesthesia

51

during dentoalveolar surgery. J Oral Maxillofac Surg 1998; 56 (9): 1049-1054.

42. Berisha HI, Pakbaz H, Absood A, Said SI. Nitric oxide as a mediator of oxidant lung injury due to paraquat. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994; 91:7445-9.

43. Biedler A., Juckenhofel S., Larsen R., Radtke F., Stotz A., Warmann J., Braune E., Dyttkowitz A., Henning F., Strickmann B., Lauven P.M. Postoperative cognition disorders in elderly patients. The results of the „International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction” (ISPOCD 1). Anaesthetist, 1999; 48 (12): 884-895.

44. Boer F, Ros P, Bovill JG, et al. Effect of propofol on peripheral vascular resistance during cardiopulmonary bypass. Br J Anaesth. 1990;65:184-9.

45. Boillot A, Laurant P, Berthelot A, Barale F. Effects of propofol on vascular reactivity in isolated aortae from normotensive and spontaneously hypertensive rats. Br J Anaesth. 1999; 83:622-9.

46. Booke M., Armstrong C., Conroy B., Hinder F., Traber L.D., Traber D.L.: Propofol selectively reduces renal blood flow in ovine sepsis. Anest Analg 1995; 80 (2S): S48.

47. Booke M., Armstrong C., Hinder F., Conroy B., Traber L.D., Traber D.L.: The effects of propofol on hemodynamics and renal blood flow in healthy and in septic sheep, and combined with fentanyl in septic sheep. Anesth Analg 1996; 82 (4): 738-743.

48. Borgeat A., Wilder-Smith O.H.G., Suter P.M.: The nonhypnotic therapeutic applications of propofol. Anesthesiology 1994; 80 (3): 642-656.

49. Borgeat A., Wilder-Smith O.H.G., Tassonyi E., Suter P.M.: Propofol and epilepsy: Time to clarify! Anesth Analg 1994a; 78 (1): 198-9.

50. Bready R., Spear R., Fisher B., et al.: Propofol infusion: Dose-response for CT scans in children. Anesth Analg 74: S36; 1992.

51. Bredt DS. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Radic Res. 1999; 31:577-96. Review.

52. Bugajski J. Acute stress affects cytokines and nitric oxide production by alveolar macrophages differently. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:619-24.

53. Cervantes M, Ruelas R, Chavez-Carrillo I, et al. Effects of propofol on alterations of multineuronal activity of limbic and mesencephalic structures and neurological deficit elicited by acute global cerebral ischemia. Arch Med Res. 1995;26:385-95.

54. Chang DJ, Kweon TD, Nam SB, Lee JS, Shin CS, Park CH, Han DW. Effects of fentanyl pretreatment on the QTc interval during propofol induction. Anaesthesia. 2008 Oct;63(10):1056-60.

55. Chang H., Tsai S.Y., Chang Y., et al. Therapeutic concentrations of propofol protects mouse macrophages from nitric oxide-induced cell

52

death and apoptosis. Can. J. Anesth.; 2002; 49 (5): 477-480.56. Chao DS, Hwang PM, Huang F, Bredt DS. Localization of neuronal nitric

oxide synthase. Methods Enzymol. 1996; 268:488-96.57. Cheng D.C.H., Karski J., Peniston C., et al.: A prospective randomized

controlled study of early vs conventional tracheal extubation post coronary artery bypass graft surgery: Cost analysis. Anest Analg 1995; 80 (4S): SCA56.

58. Chen R.M., Wu G.J., Chang H.C., et al. 2,6-diisopropylphenol protects osteoblasts from oxidative stress-induced apoptosis through suppression of caspase-3 activation. Ann. N. Y. Acad. Sci.; 2005; 1042: 448-459.

59. Chowdhary S, Townend JN. Role of nitric oxide in the regulation of cardiovascular autonomic control. Clin Sci (Colch). 1999; 97:5-17. Review.

60. Chukwuemeka A, Ko R, Ralph-Edwards A. Short-term low-dose propofol anaesthesia associated with severe metabolic acidosis. Anaesth Intensive Care. 2006 Oct; 34(5):651-5.

61. Cillo JE Jr, Finn R. Hemodynamics in elderly coronary artery disease patients undergoing propofol sedation. J Oral Maxillofac Surg. 2006 Sep;64(9):1338-42.

62. Cockshott ID .Propofol (‘Diprivan’) pharmacokinetics and metabolism--an overview. Postgrad Med J. 1985;61 Suppl 3:45-50. Review.

63. Coetzee JF, Coetzer M. Propofol in paediatric anaesthesia. Curr Opin Anaesthesiol. 2003 Jun; 16(3):285-90.

64. Constant I. Anaesthetic agents in children: risk or benefit? Ann Fr Anesth Rean, 2007; 26 (6): 516-523.

65. Cook HT, Bune AJ, Jansen AS, et al. Cellular localization of inducible nitric oxide synthase in experimental endotoxic shock in the rat. Clin Sci (Colch). 1994; 87:179-86.

66. Corbett JA, Kwon G, Turk J, McDaniel ML. IL-1 beta induces the coexpression of both nitric oxide synthase and cyclooxygenase by islets of Langerhans: activation of cyclooxygenase by nitric oxide.Biochemistry. 1993; 32:13767-70.

67. Corbett JA, Wang JL, Misko TP, et al. Nitric oxide mediates IL-1 beta-induced islet dysfunction and destruction: prevention by dexamethasone. Autoimmunity. 1993; 15:145-53.

68. Corbett SM, Moore J, Rebuck JA, Rogers FB, Greene CM. Survival of propofol infusion syndrome in a head-injured patient. Crit Care Med. 2006;34(9):2479-2483.

69. Corcoran T.B., Engel A., Sakamoto H., et al. The effects of propofol

53

on neutrophil function, lipid peroxidation and inflammatory response during elective coronary artery bypass grafting in patients with impaired ventricular function // British Journal of Anaesthesia 2006; 97(6):825-831.

70. Cravero J.P., Beach M.L., Blike G.T., et al. The incidence and nature of adverse events during pediatric sedation/anesthesia with propofol for procedures outside the operating room: a report from the Pediatric Sedation Research Consortium // Anesth Analg 2009; 108:795-804.

71. Crozier TA. The ‘propofol infusion syndrome’: myth or menace? Eur J Anaesthesiol. 2006;23(12):987-989.

72. Cudic M, Ducrocq C. Transformations of 2,6-diisopropylphenol by NO-derived nitrogen oxides, particularly peroxynitrite. Nitric Oxide. 2000 Apr; 4(2):147-56.

73. Cullen PM, Turtle M, Prys-Roberts C, et al. Effect of propofol anesthesia on baroreflex activity in humans. Anesth Analg. 1987; 66:1115-20.

74. Dawson VL, Dawson TM. Nitric oxide neurotoxicity. J Chem Neuroanat. 1996; 10:179-90. Review.

75. De La Cruz JP, Sedeno G, Carmona JA, Sanchez de la Cuesta F. The in vitro effects of propofol on tissular oxidative stress in the rat. Anesth Analg. 1998; 87:1141-6.

76. De La Cruz JP, Villalobos MA, Sedeno G, Sanchez De La Cuesta F. Effect of propofol on oxidative stress in an in vitro model of anoxia-reoxygenation in the rat brain. Brain Res. 1998; 800:136-44.

77. De La Cruz JP, Zanca A, Carmona JA, de la Cuesta FS. The effect of propofol on oxidative stress in platelets from surgical patients. Anesth Analg. 1999; 89:1050-5.

78. Deng X., Simpson V.J., Deitrich R.A.: Nitric Oxide And Propofol. The Internet Journal of Pharmacology. 2004 Volume 2 Number 2. DOI: 10.5580/135a.

79. Deryck Y., Brimioulle S., Maggiorini M., De Canniere D., Naeije R.: Effects of isoflurane versus propofol anesthesia on systemic vascular resistance and impedance in dogs. Anest Analg 1995; 80 (4S): SCA41.

80. Deutschman C.S., Harris A/P., Fleisher L.A.: Changes in heart rate variability under propofol anesthesia: A possible explanation for propofol-induced bradycardia. Anesth Analg 1994; 79 (2): 373-377.

81. DiMaggio C., Sun L.S., Kakavouli A. et all. A retrospective cohort study of the association of anesthesia and hernia repair surgery with behavioral and developmental disorders in young children. J. Neurosurg. Anesthesiol., 2009; 21(4): 286-291.

82. Di Silvio M, Geller DA, Gross SS, et al. Inducible nitric oxide

54

synthase activity in hepatocytes is dependent on the coinduction of tetrahydrobiopterin synthesis. Adv Exp Med Biol. 1993; 338:305-8.

83. Doenicke A., Roisen M.F., Kellermann W., Rau J.: Reduction of pain during injection of propofol – how does it relate to the solvent? Anest Analg 1995; 80 (2S): S104.

84. Drasner K. Anesthetic effects on the developing nervous system: if you aren’t concerned, you haven’t been paying attention. Anesthesiology, 2010; 113 (1): 10-12.

85. Dru M., Bouyquers P., Lory C., Lefevre J., Playe E. Dosage of propofol as a function of age in pediatric ENT surgery. Cahiers d’Anesthesioelogi 1990; 38:217-218.

86. Durieux M.E. Anesthetic neurotoxicity: it’s not just for children anymore. Anesth Analg., 2010; 110 (2): 291-292.

87. Ebert TJ, Muzi M, Berens R, et al. Anesthesiology. 1992;76:725-33. 88. Ebrahim Z.Y., Schubert A., Van Ness P., Wolgamuth B., Awad I.: The

effect of propofol on the electroencephalogram of patients with epilepsy. Anesth Analg 1994; 78 (2): 275-279.

89. (Editorial): New awakening in anaesthesia – at a price. Lancet 1987; 1: 1469-1470.

90. Editorial. Yin and yang in vasomotor control. Lancet. 1988;2(8601):19-20. Review.

91. Eckenhoff R.G., Johansson J.S., Wei H., et al. Inhaled anesthetic enhancement of amyloid-beta oligomerization and cytotoxicity. Anesthesiology, 2004; 101 (3): 703–709.

92. Eizirik DL, Leijerstam F. The inducible form of nitric oxide synthase (iNOS) in insulin-producing cells. Diabete Metab. 1994; 20:116-22. Review.

93. el-Beheiry H, Kim J, Milne B, Seegobin R. Prophylaxis against the systemic hypotension induced by propofol during rapid-sequence intubation. Can J Anaesth. 1995;42:875-8.

94. Engelhard K., Werner C., Eberspacher E., et al. Sevoflurane and propofol influence the expression of apoptosis-regulating proteins after cerebral ischaemia and reperfusion in rats. Eur. J. Anaesthesiol.; 2004; 21 (7): 530-537.

95. Eriksson O. Effects of the general anaesthetic Propofol on the Ca2(+)-induced permeabilization of rat liver mitochondria. FEBS Lett. 1991;279:45-8.

96. Eriksson O, Pollesello P, Saris NE. Inhibition of lipid peroxidation in isolated rat liver mitochondria by the general anaesthetic propofol. Biochem Pharmacol. 1992;44:391-3.

97. Fagan KA, Fouty BW, Tyler RC, et al. The pulmonary circulation of

55

homozygous or heterozygous eNOS-null mice is hyperresponsive to mild hypoxia. J Clin Invest. 1999; 103:291-9.

98. Fahmy N.R., Matta E., Charchaflieh J., Almaz M.G., Carr D.B.: A comparison of the circulatory and adrenocortical effects of propofol and enflurane anesthesia in humans. Anest Analg 1995; 80 (2S): S117.

99. FDA to study anesthetic risks in pediatrics. (2009) Anesthesiol. News, 35-5.

100. Frankville D.D., Spear R.M., Dyck J.B.: The dose of propofol required to prevent children from moving during magnetic resonance imaging. Anesthesiology 1993; 79 (5): 953-958.

101. Fredman B., d’Etienne J., Smith I., Husain M.M., White P.F.: Anesthesia for electroconvulsive therapy: Effects of propofol and methohexital on seizure activity and recovery. Anesth Analg 1994; 79 (1): 75-79.

102. Forstermann U, Schmidt HH, Pollock JS, et al. Isoforms of nitric oxide synthase. Characterization and purification from different cell types. Biochem Pharmacol. 1991; 42:1849-57. Review.

103. Fortney J.T., Halperin E.C., Hertz C.M., Schulman S.R.: Anesthesia for pediatric external beam radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44 (3): 587-591.

104. Fukada T., Ozaki M. Microbial growth in propofol formulations with disodium edetate and the influence of venous access system dead space // Anaesthesia. – 2007. – V. 6. – P. 575–580.

105. Furuke K, Burd PR, Horvath-Arcidiacono JA, et al. Human NK cells express endothelial nitric oxide synthase, and nitric oxide protects them from activation-induced cell death by regulating expression of TNF-alpha. J Immunol. 1999; 163:1473-80.

106. Gascon E., Klauser P., Kiss J.Z., Vutskits L. Potentially toxic effects of anaesthetics on the developing central nervous system. European Journal of Anaesthesiology 2007; 24: 213-2: 24.

107. Gelissen H.P.M.M., Epema A.H., Henning R.H., Krijnen H.J., Hennis P.J., den Hertog A.: Inotropic effects of propofol, thiopental, midazolam, etomidate, and ketamine on isolated human atrial muscle. Anesthesiology 1996; 84 (2): 397-403.

108. Geller DA, Lowenstein CJ, Shapiro RA, et al. Molecular cloning and expression of inducible nitric oxide synthase from human hepatocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 ;90:3491-5.

109. Geller DA, Nussler AK, Di Silvio M, et al. Cytokines, endotoxin, and glucocorticoids regulate the expression of inducible nitric oxide synthase in hepatocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993; 90:522-6.

110. Ginsburg R.S., Lippmann M.: Calculating the cost of desflurane and

56

propofol: Lower costs with lower infusion rates. Anesth Analg 1994; 79 (2): 391-392.

111. Glass P.S.A.: Principles of total intravenous anesthesia for pediatric patients. In: Society for Pediatric Anesthesia Ninth Annual Meeting. Atlanta (Georgia), 1995. – P.33-42.

112. Gobbetti A, Zerani M. In vitro, nitric oxide (NO) stimulates LH secretion and partially prevents the inhibitory effect of dopamine on PRL release. J Endocrinol Invest. 1999; 22:772-80.

113. Gonzalez D, Aguilar E. In vitro, nitric oxide (NO) stimulates LH secretion and partially prevents the inhibitory effect of dopamine on PRL release. J Endocrinol Invest. 1999; 22:772-80.

114. Green TR, Bennett SR, Nelson VM. Specificity and properties of propofol as an antioxidant free radical scavenger. Toxicol Appl Pharmacol. 1994;129:163-9.

115. Grootveld M, Halliwell B. Aromatic hydroxylation as a potential measure of hydroxyl-radical formation in vivo.Identification of hydroxylated derivatives of salicylate in human body fluids. Biochem J. 1986; 237:499-504.

116. Grounds RM, Twigley AJ, Carli F, et al. The hemodynamic effects of intravenous induction. Comparison of the effects of thiopentothal and propofol. Anaesthesia. 1985;40:735-40.

117. Haddad S., Tamim H., Memish Z.A. et al. Association of preservative-free propofol use and outcome in critically ill patients // Am. J. Infect. Control. – 2011. – V. 39. – P. 141–147.

118. Hammaren E., Hynynen M.: Hemodynamic effects of propofol infusion after CABG surgery: A randomized, blinded and cross-over comparison with placebo. Anest Analg 1995; 80 (4S): SCA76.

119. Hannallah R., Friedfeld S., Verghese P., et al.: Comparison of propofol and thiopental for rapid anesthesia induction in infants. In: Technical and Ethical Trends in Paediatric Anaesthesia (3rd World Congress on Paediatric Anaesthesia). Amsterdam, 1992; p.23-24.

120. Hannallah R.S.: Induction dose of propofol in unpremedicated children. Semin.Anesth. 1992; 11 (S1): 48-49.

121. Hannallah R., Valdes J., Norden J., Ruttimann U.: Propofol anesthesia vs. Propofol prophylaxis for prevention of vomiting following strabismus surgery in children. Anest Analg 1995; 80 (2S): S171.

122. Hansen T.G., Christensen K., Flick R., et al. Anesthetic effects on developing brain: insights from epidemiology. Anesthesiologyю 2009; 110 (1): 1-3.

123. Hans P, Bonhomme V, Collette J, et al. Propofol protects cultured rat hippocampal neurons against N-methyl-D-aspartate receptor-mediated

57

glutamate toxicity. J Neurosurg Anesthesiol. 1994; 6:249-53.

124. Hans P, Deby-Dupont G, Deby C, et al. Increase in antioxidant capacity of plasma during propofol anesthesia. J Neurosurg Anesthesiol. 1997;9:234-6.

125. Hans P, Deby C, Deby-Dupont G, et al. Effect of propofol on in vitro lipid peroxidation induced by different free radical generating systems: a comparison with vitamin E. J Neurosurg Anesthesiol. 1996; 8:154-8.

126. Hauer D., Ratano P., Morena M. et al. Propofol enhances memory formation via an interaction with the endocannabinoid system // Anesthesiology. – 2011. – V. 114. – P. 1380–1388.

127. Heeringa P, van Goor H, Itoh-Lindstrom Y, et al. Lack of endothelial nitric oxide synthase aggravates murine accelerated anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis. Am J Pathol. 2000; 156:879-88.

128. Heldman E., Brown D.C., Shofer F. The association of propofol usage with postoperative wound infection rate in clean wounds: a retrospective study // Vet. Surg. – 1999. – V. 28. – P. 256–259.

129. Hemmings H.C. Jr., Mackie K. The rivers of Lethe and Mnemosyne converge: Propofol and memory consolidation // Anesthesiology. – 2011. – V. 114. – P. 1277–1299.

130. Hertzog JH, Campbell JK, Dalton HJ, Hauser GJ. Propofol anesthesia for invasive procedures in ambulatory and hospitalized children: experience in the pediatric intensive care unit. Pediatrics. 1999;103:E30.

131. Hiroshi Uahida, Kazuhiro Kishikawa, J. G. Collins. Effect of propofol on spinal dorsal horn neurons. Anesthesiology, 1995, v. 83, №6. p. 1312-1322.

132. Hocker J., Stapelfeldt C., Leiendecker J. et al. Postoperative neurocognitive dysfunction in elderly patients after xenon versus propofol anesthesia for major noncardiac surgery. A double-blinded randomized controlled pilot study. Anesthesiology, 2009; 110 (5): 1068–1076.

133. Hoka S, Yamaura K, Takenaka T, Takahashi S. Propofol-induced increase in vascular capacitance is due to inhibition of sympathetic vasoconstrictive activity. Anesthesiology. 1998; 89:1495-500.

134. Hollrigel GS, Toth K, Soltesz I. Neuroprotection by propofol in acute mechanical injury: role of GABAergic inhibition. J Neurophysiol. 1996; 76:2412-22.

135. Honaramooz A, Cook SJ, Beard AP, et al. Nitric oxide regulation of gonadotrophin secretion in prepubertal heifers1. J Neuroendocrinol. 1999; 11:667-76.

58

136. Honarmand A., Safavi M. Magnesium sulphate pretreatment to alleviate pain on propofol injection: A comparison with ketamine or lidocaine // Acute Pain. – 2008. – Vol. 10, Issue 1. – P. 23-29.

137. Hudson A.E., Hemmings H.C.Jr. Are anaesthetics toxic to the brain? Br J Anaesth., 2011; 107 (1): 30-7.

138. Hull EM, Lorrain DS, Du J, et al. Hormone-neurotransmitter interactions in the control of sexual behavior. Behav Brain Res. 1999; 105:105-16. Review.

139. Hvarfner A., Hammas B., Thorn S.-E., Wattwil M.: May propofol antagonize the emetic effect of ipecacuanha? Anesth Analg 1995; 80 (2S): S202.

140. Hvarfner A., Hammas B., Thorn S.-E., Wattwil M.: The influence of propofol on vomiting induced by apomorphine. Anest Analg 1995a; 80 (5): 967-969.

141. Huang PL. Neuronal and endothelial nitric oxide synthase gene knockout mice. Braz J Med Biol Res. 1999; 32:1353-9. Review.

142. Huang Z, Huang PL, Panahian N, et al. Effects of cerebral ischemia in mice deficient in neuronal nitric oxide synthase. Science. 1994; 265:1883-5.

143. Hui T.W., Short T.G., Hong W., Suen T., Gin T., Plummer J.: Additive interactions between propofol and ketamine when used for anesthesia induction in female patient. Anesthesiology 1995; 82 (3): 641-48.

144. Hull EM, Lumley LA, Matuszewich L, et al. The roles of nitric oxide in sexual function of male rats. Neuropharmacology. 1994; 33:1499-504.

145. Ignarro LJ, Cirino G, Casini A, Napoli C. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview. J Cardiovasc Pharmacol. 1999; 34:879-86. Review.

146. Imray J.M., Hay A.: Withdrawal syndrome after propofol. Anaesthesia 1991; 46: 704.

147. Inada T., Kubo K., Shingu K. Possible link between cyclooxygenase-inhibiting and antitumor properties of propofol // J. Anesth. 2011; 25: 569–575.

148. Ishiuchi N, Yoshino S, Yokoyama M, Asano G. Expression of endothelial nitric oxide synthase and inducible nitric oxide synthase in synovium of rheumatoid arthritis. Ryumachi. 1999; 39:749-56.

149. Ito H, Watanabe Y, Isshiki A, Uchino H. Neuroprotective properties of propofol and midazolam, but not pentobarbital, on neuronal

59

damage induced by forebrain ischemia, based on the GABAA receptors. Acta Anaesthesiol Scand. 1999; 43:153-62.

150. Jacobi J, Fraser GL, Coursin DB, et al. Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult. Crit Care Med. 2002; 30(1):119-141.

151. Jain U., Body S.C., Bellows W., Wolman R., Mangano C.M., Mathew J., Youngs E., Wilson R., Zhang A., Mangano D.T.: Multicenter study of target-controlled infusion of propofol-sufentanil or sufentanil-midazolam for coronary artery bypass surgery. Anesthesiology 1996; 85 (3): 522-535.

152. Jalota L., Kalira V., Goerge E. et al. Prevention of pain on injection of propofol: systematic review and meta-analysis // BMJ.2011; 342:d1110.

153. Javadov SA, Lim KH, Kerr PM, et al. Protection of hearts from reperfusion injury by propofol is associated with inhibition of the mitochondrial permeability transition. Cardiovasc Res. 2000; 45:360-9.

154. Jensen BO, Holmsen H. From endothelium-derived relaxing factor to L-arginine and nitrogen monoxide. Tidsskr Nor Laegeforen. 1992; 112:2531-5. Review.

155. Jevtovic-Todorovic V. Anesthesia and the developing brain: are we getting closer to understanding the truth? Curr Opin Anaesthesiol., 2011; 24 (4): 395-9.

156. Jevtovic-Todorovic V., Hartman R. E., Izumi Y. et al. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits. J. Neurosci., 2003; 23 (3): 876-882.

157. Johans T.G.: The cost of propofol. Anest Analg 1995; 80 (6): 1252-1253.

158. Kadowaki K, Kishimoto J, Leng G, Emson PC. Up-regulation of nitric oxide synthase (NOS) gene expression together with NOS activity in the rat hypothalamo-hypophysial system after chronic salt loading: evidence of a neuromodulatory role of nitric oxide in arginine vasopressin and oxytocin secretion. Endocrinology. 1994; 134:1011-7.

159. Kahraman S, Demiryurek AT. Propofol is a peroxynitrite scavenger. Anesth Analg. 1997; 84:1127-9.

160. Kain Z.N., Gaal D.J., Kain T.S., et al.: A first-pass cost analysis of propofol versus barbiturates for children undergoing magnetic resonance imaging. Anesth.Analg. 1994; 79 (6): 1102-6.

161. Kalkman C.J., Peelen L., Moons K.G. et all. Behavior and

60

development in children and age at the time of first anesthetic exposure. Anesthesiology, 2009; 110 (4): 805-812.

162. Kam PC, Cardone D. Propofol infusion syndrome. Anaesthesia. 2007; 62(7):690-701.

163. Kang TM. Propofol infusion syndrome in critically ill patients. Ann Pharmacother. 2002; 36(9):1453-1456.

164. Kataria B., Ved S.A., Nicodemus H.F., et al.: The pharmacokinetics of propofol in children using three different data analysis approaches. Anesthesiology 1994; 80 (1): 104-122.

165. Kelicen P, Ismailoglu UB, Erdemli O, Sahin-Erdemli I. The effect of propofol and thiopentone on impairment by reactive oxygen species of endothelium-dependent relaxation in rat aortic rings. Eur J Anaesthesiol. 1997;14:310-5.

166. Kelm M, Feelisch M, Spahr R, et al. Quantitative and kinetic characterization of nitric oxide and EDRF released from cultured endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1988; 154:236-44.

167. Khalid A., Maroof M.: Pain associated with propofol injection is abolished by pretreatment with intravenous ketamine. Anesth Analg 1995; 80 (2S): S236.

168. Khalid A.: Pretreatment with ketamine reduces propofol injection pain. Anesth Analg 1995; 80 (2S): S235.

169. Khinev S, Dafinova K, Tenchova V, Bakalova R. The lipid peroxidation level and antioxidant status of the plasma in patients operated on under propofol (Diprivan) anesthesia. Khirurgiia (Sofiia). 1995;48:23-5.

170. Kim W.O., Kil H.K., Lee J.S., Lee J.H.: Prediction of oculocardiac reflex in strabismus surgery using neural networks. Yonsei Med J 1999; 40 (3): 244-247.

171. Kinoshita M, Morioka N, Takada M, Ozaki M. The injection pain of propofol with different emulsion.[Article in Japanese] Masui. 2006 Mar;55(3):338-43.

172. Kiss JP, Sershen H, Lajtha A, Vizi ES. Inhibition of neuronal nitric oxide synthase potentiates the dimethylphenylpiperazinium-evoked carrier-mediated release of noradrenaline from rat hippocampal slices. Neurosci Lett. 1996; 215:115-8.

173. Kokita N., Hara A.: Propofol attenuates hydrogen peroxide-induced mechanical and metabolic derangements in the isolated rat heart. Anesthesiology 1996; 84 (1): 117-27.

174. Ko SH, Yu CW, Lee SK, et al. Propofol attenuates ischemia-reperfusion injury in the isolated rat heart. Anesth Analg. 1997; 85:719-24.

175. Kostopanagiotou G, Pandazi A, Matiatou S, et al.The

61

impact of intraoperative propofol administration in the prevention of postoperative pruritus induced by epidural morphine. Eur J Anaesthesiol. 2006;23(5):418-21.

176. Kozinn J, Mao L, Arora A, et al. Inhibition of Glutamatergic Activation of Extracellular Signal-regulated Protein Kinases in Hippocampal Neurons by the Intravenous Anesthetic Propofol. Anesthesiology. 2006 Dec;105(6):1182-1191.

177. Kumagai H., Isaka M., Sugawara Y., Okada K., Imai K., Orihashi K., Sueda T. Intra-aortic injection of propofol prevents spinal cord injury during aortic surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2006;29:714-719.

178. Kumar MA, Urrutia VC, Thomas CE, Abou-Khaled KJ, Schwartzman RJ. The syndrome of irreversible acidosis after prolonged propofol infusion. Neurocrit Care. 2005; 3(3):257-9.

179. Kunitz O, Losing R, Schulz-Stubner S, et al. Propofol-LCT versus propofol-MCT/LCT with or without lidocaine - a comparison on pain on injection. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2004 Jan;39(1):10-4

180. Kvam C, Granese D, Flaibani A, et al. Hyaluronan can be protected from free-radical depolymerisation by 2,6-diisopropylphenol, a novel radical scavenger. Biochem Biophys Res Commun. 1993;193:927-33.

181. Kye-Min Kim, Byung-Moon Cho, Si-Won Park, et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Propofol Microemulsion and Lipid Emulsion after an Intravenous Bolus and Variable Rate Infusion. Anesthesiology. 2007; 106(5):924-934.

182. Lane G.A., Gottlob P., Agarwal R.: Awake craniotomy in children, using propofol and the laryngeal mask airway. In: Pediatric Anesthesiology. Tampa (Florida), 1996. P.115.

183. Lanigan C., Sury M., Bingham R., et al.: Neurological sequelae in children after prolonged propofol infusion. Anaesthesia 1992; 47: 810-811.

184. Larsen B, Beerhalter U, Biedler A, et al. Less pain on injection by a new formulation of propofol? A comparison with propofol LCT Anaesthesist. 2001 Nov;50(11):842-5

185. Lasarzik I., Winkelheide U., Stallman S., et al. Assessment of postischemic neurogenesis in rats with cerebral ischemia and propofol anesthesia. Anesthesiology.; 2009; 110 (3): 529-537.

186. Lavoie J., Walsh E.P., Burrows F.A., Laussen P., Lulu J.A., Hansen D.D.: Effects of propofol or isoflurane anesthesia on cardiac conduction in children undergoing radiofrequency catheter ablation for tachydysrhythmias. Anesthesiology 1995; 82 (4): 884-887.

62

187. Leslie K., Sessler D.I., Schroeder M., Walters K.: Propofol blood concentration and the Bispectral Index predict suppression of learning during propofol/epidural anesthesia in volunteers. Anesth Analg 1995; 81 (6): 1269-1274.

188. Lindgren L, Yli-Hankala A, Randell T, et al. Haemodynamic and catecholamine responses to induction of anaesthesia and tracheal intubation: comparison between propofol and thiopentothal. Br J Anaesth. 1993;70:306-10.

189. Liu S, Adcock IM, Old RW, et al. Lipopolysaccharide treatment in vivo induces widespread tissue expression of inducible nitric oxide synthase mRNA. Biochem Biophys Res Commun. 1993; 196:1208-13.

190. Loepke A.W., Soriano S.G. An assessment of the effects of general anesthetics on developing brain structure and neurocognitive function. Anesth Analg, 2008; 106 (6): 1681-1707.

191. Lucas A.: Propofol infusion in children. Br.Med.J. 1992; 305: 1501.

192. Luo T., Xia Z., Ansley D.M., et al. Propofol dose-dependently reduces tumor necrosis factor-alpha-Induced human umbilical vein endothelial cell apoptosis: effects on Bcl-2 and Bax expression and nitric oxide generation. Anesth. Analg.; 2005; 100 (6): 1653-1659.

193. Macarino A., Weinger M., Troung P. et al. Which clinical anesthesia outcomes are both common and important to avoid? The perspective of panel of expert anesthesiologists // Anesth. Analg. – 1999. – V. 88. – P. 1085–1091.

194. Macrae D., James I.: Propofol infusion in children. Br.Med.J. 1992; 305: 953.

195. Mani SK, Allen JM, Rettori V, et al. Nitric oxide mediates sexual behavior in female rats. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994; 91:6468-72.

196. Mantz J, Cordier J, Giaume C. Effects of general anesthetics on intercellular communications mediated by gap junctions between astrocytes in primary culture. Anesthesiology 1993;78: 892–901.

197. Marik PE. Propofol: therapeutic indications and side-effects. Curr Pharm Des. 2004; 10(29):3639-3649.

198. Markewitz BA, Michael JR, Kohan DE. Cytokine-induced expression of a nitric oxide synthase in rat renal tubule cells. J Clin Invest. 1993; 91:2138-43.

199. Martin T.M., Nicolson S.C., Bargas M.S.: Propofol anesthesia reduces emesis and airway obstruction in pediatric outpatients. Anesth.Analg. 1993; 76: 144-148.

200. Martin W, Villani GM, Jothianandan D, Furchgott RF. Selective blockade of endothelium-dependent and glyceryl trinitrate-induced relaxation by hemoglobin and by methylene blue in the rabbit aorta. J Pharmacol Exp Ther. 1985; 232:708-16.

63

201. Mashour GA. Integrating the science of consciousness and anesthesia. Anesth Analg. 2006 Oct;103(4):975-82.

202. Mathy-Hartert M, Deby-Dupont G, Hans P, et al. Protective activity of propofol, Diprivan and intralipid against active oxygen species. Mediators Inflamm. 1998; 7:327-33.

203. Maxwell L.G.: The case against routine prophylaxis for postoperative vomiting. // Society for Pediatric Anesthesia Tenth Annual Meeting. New Orleans (Louisiana), 1996. – P.41-47.

204. McCann SM, Kimura M, Karanth S, et al. Nitric oxide controls the hypothalamic-pituitary response to cytokines. Neuroimmunomodulation. 1997; 4:98-106. Review.

205. McCulloch, T.J., Thompson C.L., Turner M.J. A Randomized Crossover Comparison of the Effects of Propofol and Sevoflurane on Cerebral Hemodynamics during Carotid Endarterectomy. Anesthesiology. – 2007. – Vol. 106, 1. – P. 56-64.

206. McKeage K, Perry CM. Propofol: a review of its use in intensive care sedation of adults. CNS Drugs. 2003;17(4):235-272.

207. Mellon R.D., Simone A.F., Rappaport B.A. Use of anesthetic agents in neonates and young children. Anesth. Analg., 2007; 104 (3): 509-520.

208. Mensah-Brown EP, Bailey TA, Pallot DJ, Garner A. Peptidergic hormones and neuropeptides, and aminergic neurotransmitters of the pancreatic islets of the Houbara bustard. J Anat. 2000; 196 (Pt 2):233-41.

209. Miele M, Fillenz M. Changes in extracellular brain ascorbate in rat striatum in response to administration of non-volatile anaesthetic agents. Br J Anaesth. 1997; 78:588-90.

210. Moreno L, Martinez-Cuesta MA, Muedra V, et al. Role of the endothelium in the relaxation induced by propofol and thiopental in isolated arteries from man. J Pharm Pharmacol. 1997; 49:430-2.

211. Morey TE, Modell JH, Shekhawat D, Shah DO, Klatt B, Thomas GP, Kero FA, Booth MM, Dennis DM. Anesthetic properties of a propofol microemulsion in dogs. Anesth Analg. 2006 Oct;103(4):882-7.

212. Mouithys-Mickalad A, Hans P, Deby-Dupont G, et al. Propofol reacts with peroxynitrite to form a phenoxyl radical: demonstration by electron spin resonance. Biochem Biophys Res Commun. 1998; 249:833-7.

213. Murat I., Billard V., Vernois J., et al. Pharmacokinetics of propofol after a single dose in children aged 1-3 years with minor burns.

64

Comparison of three data analysis approaches. Anesthesiology 1996; 84 (3): 526-532.

214. Murphy P.G., Myers D.S., Davies M.J., et al. The antioxidant potential of propofol (2,6-diisopropylphenol). Br. J. Anaesth.; 1992; 68 (6): 613-618.

215. Musacchio E, Rizzoli V, Bianchi M, et al. Antioxidant action of propofol on liver microsomes, mitochondria and brain synaptosomes in the rat. Pharmacol Toxicol. 1991;69:75-7.

216. Muzi M, Berens RA, Kampine JP, Ebert TJ. Venodilation contributes to propofol-mediated hypotension in humans. Anesth Analg. 1992;74:877-83.

217. Nelson RJ, Demas GE, Huang PL, et al. Behavioural abnormalities in male mice lacking neuronal nitric oxide synthase. Nature. 1995; 378:383-6.

218. Nijkamp FP, Folkerts G. Nitric oxide and bronchial hyperresponsiveness. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1995; 329:81-96. Review.

219. Nussler AK, Billiar TR. Inflammation, immunoregulation, and inducible nitric oxide synthase. J Leukoc Biol. 1993; 54:171-8. Review

220. Oei-Lim V.L., Kalkman C.J., Makkes P.C., Ooms W.G.: Patient-controlled versus anesthesiologist-controlled conscious sedation with propofol for dental treatment in anxious patients. Anesth Analg 1998 May; 86 (5): 967-972.

221. Oei-Lim V.L., White M., Kalkman C.J., Engbers F.H., Makkes P.C., Ooms W.G.: Pharmacokinetics of propofol during conscious sedation using target-controlled infusion in anxious patients undergoing dental treatment. Br J Anaesth 1998 Mar; 80 (3): 324-331.

222. O’Flaherty D., Adams A.P.: Propofol infusion in children. Br.Med.J. 1992; 305: 952-953.

223. Ohmizo H, Obara S, Iwama H.Mechanism of injection pain with long and long-medium chain triglyceride emulsive propofol. Can J Anaesth. 2005 Jun-Jul; 52(6):595-9.

224. Olney J.W., Young C., Wozniak D.F., Ikonomidou C., Jevtovic-Todorovic V. Anesthesia-induced development neuroapoptosis: does it happen in humans? Anesthesiology, 2004; 101: 273-275.

225. Ozawa A, Isono M, Ueno T, et al. Comparison of propofol LCT and propofol MCT/LCT regarding the injection pain at different sites and the memory. Masui. 2005 Nov;54(11):1241-6.

226. Palmer RM, Ashton DS, Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature. 1988; 333:664-6.

227. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release

65

accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature. 1987; 327:524-6.

228. Parke T.J., Stevens J.E., Rice A.S.C., et al.: Metabolic acidosis and fatal myocardial failure after propofol infusion in children: Five case reports. Br.Med.J. 1992; 305: 613-616.

229. Park WK, Lynch C 3d, Johns RA. Effects of propofol and thiopental in isolated rat aorta and pulmonary artery. Anesthesiology. 1992; 77:956-63.

230. Patel P., Sun L. Update on neonatal anesthetic neurotoxicity: insight into molecular mechanisms and relevance to humans. Anesthesiology, 2009; 110 (4): 703-708.

231. Pavlin D.J., Coda B., Shen D.D., Tschanz J., Nguyen Q., Schaffer R., Donaldson G., Jacobson R.C., Chapman C.R.: Effects of combining propofol and alfentanil on ventilation, analgesia, sedation, and emesis in human volunteers. Anesthesiology 1996; 84 (1): 23-37.

232. Pernerstorfer T., Mayer N., Zadrobilek E., Mares P., Keznickl P., Eichler H.G., Bayer S., Haider W.: Phosphodiesterase-III-inhibition blunts the cardiodepressive effects of propofol. Anest Analg 1995; 80 (4S): SCA84.

233. Perouansky M., Hemmings H.C. Neurotoxicity of general anesthetics: cause for concern? Anesthesiology, 2009; 111 (6): 1365-1371.

234. Perouansky M., Hug C., Hemmings J. Between Clotho and Lachesis. Anesthesiology, 2009; 110(4): 709-711.

235. Persoons JH, Schornagel K, Breve J, et al. Acute stress affects cytokines and nitric oxide production by alveolar macrophages differently. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:619-24.

236. Petros AJ, Bogle RG, Pearson JD. Propofol stimulates nitric oxide release from cultured porcine aortic endothelial cells. Br J Pharmacol. 1993; 109:6-7.

237. Pfaus JG. Neurobiology of sexual behavior. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9:751-8. Review.

238. Pharmacology of pain. Editors, P.Beaulie et al. Seattle. IASP Press. 2010, 622p.

239. Picard P., Tramer M.R. Prevention of pain on injection with propofol: a quantitative systematic review // Anesth. Analg. – 2000. – V. 90. – P. 963–969.

240. Pinilla L, Tena-Sempere M, Gonzalez D, Aguilar E. The role of nitric oxide in the control of basal and LHRH-stimulated LH secretion. J Endocrinol Invest. 1999; 22:340-8.

241. Pitt-Miller P.L., Elcock B.J., Maharaj M.: The management of status epilepticus with a continuous propofol infusion. Anesth Analg 1994; 78 (6): 1193-1194.

66

242. Purcell-Jones G., James I.G.: The characteristics of propofol (Diprivan) for induction of general anaesthesia for paediatric surgery. Postgrad.Med.J. 1985; 61 (S3): 115.

243. Puttick N., Rosen M.: Propofol induction and maintenance with nitrous oxide in paediatric outpatient dental anaesthesia. Anaesthesia 1988; 43: 646-649.

244. Rasmussen G.E., Tobias J.D.: General anesthesia using the laryngeal mask airway (LMA) during brief laparoscopic inspection of the peritoneum in children. In: Pediatric Anesthesiology. Tampa (Florida), 1996. P.98.

245. Reber A, Huber PR, Ummenhofer W, et al. General anaesthesia for surgery can influence circulating melatonin during daylight hours. Acta Anaesthesiol Scand. 1998; 42:1050-6.

246. Rich G.F., Roos C.M., Anderson S.M., Daugherty M.O., Uncles D.R.: Direct effects of intravenous anesthetics on pulmonary vascular resistance in the isolated rat lung. Anesth Analg 1994; 78 (5): 961-966.

247. Rigby-Jones, AE; Priston, MJ; Wolf, AR; Sneyd, JR. Paediatric propofol pharmacokinetics: a multicentre study Source: Paediatric Anaesthesia, Volume 17, Number 6, June 2007, pp. 610-610(1).

248. Riou B., Lejay M., Lecarpentier Y., Viars P.: Myocardial effects of propofol in hamsters with hypertrophic cardiomyopathy. Anesthesiology 1995; 82 (2): 566-573.

249. Robbins RA, Springall DR, Warren JB, et al. Inducible nitric oxide synthase is increased in murine lung epithelial cells by cytokine stimulation. Biochem Biophys Res Commun. 1994; 198:835-43.

250. Robinson BJ, Buyck HC, Galletly DC. Effect of propofol on heart rate, arterial pressure and digital plethysmograph variability. Br J Anaesth. 1994;73:167-73.

251. Robinson BJ, Ebert TJ, O’Brien TJ, et al. Mechanisms whereby propofol mediates peripheral vasodilation in humans. Sympathoinhibition or direct vascular relaxation? Anesthesiology. 1997;86:64-72.

252. Roopesh Jain, Manorama Singh: Comparative Evaluation of Safety and Efficacy of Clear Solution of Propofol and Emulsion of Propofol During Induction, Maintenance and Recovery for Various Surgical Procedures. The Internet Journal of Anesthesiology. 2007. Volume 14 Number 2.

253. Rouby JJ, Andreev A, Leger P, et al. Peripheral vascular effects of thiopental and propofol in humans with artificial hearts. Anesthesiology. 1991;75:32-42

254. Rudic RD, Shesely EG, Maeda N, et al. Direct evidence for the importance of endothelium-derived nitric oxide in vascular remodeling. J Clin Invest. 1998; 101:731-6.

255. Runcie C.J., Mackenzie S.J., Arthur D.S., Morton N.S.:

67

Comparison of recovery from anaesthesia induced in children with either propofol or thiopentone. Br.J.Anaesth. 1993; 70: 192-195.

256. Sagara Y, Hendler S, Khoh-Reiter S, et al. Propofol hemisuccinate protects neuronal cells from oxidative injury. J Neurochem. 1999; 73:2524-30.

257. Saint-Maurice C., Cockshott I.D., Douglas E.J., et al.: Pharmacokinetics of propofol in young children after a single dose. Br.J.Anaesth. 1989; 63: 667-670.

258. Salgo MG, Pryor WA. Trolox inhibits peroxynitrite-mediated oxidative stress and apoptosis in rat thymocytes. Arch Biochem Biophys. 1996; 333:482-8.

259. Samra S.K., Sneyd J.R., Ross D.A., Henry T.R.: Effects of propofol sedation on seizures and intracranially recorded epileptiform activity in patients with partial epilepsy. Anesthesiology 1995; 82 (4): 843-851.

260. Schini VB, Catovsky S, Scott-Burden T, Vanhoutte PM. The inducible nitric oxide synthase is impaired by thrombin in vascular smooth muscle cells. J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 20 Suppl 12:S142-4.

261. Schmidt HH, Nau H, Wittfoht W, et al. Arginine is a physiological precursor of endothelium-derived nitric oxide. Eur J Pharmacol. 1988; 154:213-6.

262. Schrum S.F., Hannalah R.S., Verghese P.M., et al.: Comparison of propofol and thiopental for rapid anesthesia induction in infants. Anesth.Analg. 1994; 78 (3): 482-5.

263. Schulman S.R., Knudsen N.W.: Propofol and alfentanil for painful diagnostic procedures in children. Anesth.Analg. 1995; 80 (2S): S420.

264. Schulman S.R., Rockett C.B., Canada A.T., Glass P.S.A.: Long-term propofol infusion for refractory postoperative nausea: A case report with quantitative propofol analysis. Anest Analg 1995; 80 (3): 636-637.

265. Schulz JB, Matthews RT, Jenkins BG, et al. Blockade of neuronal nitric oxide synthase protects against excitotoxicity in vivo.J Neurosci. 1995; 15:8419-29.

266. Schuttler J, Ihmsen H. Population pharmacokinetics of propofol: a multicenter study. Anesthesiology. 2000;92:727-38.

267. Semba K., Adachi N., Arai T. Facilitation of serotoninergic activity and amnesia in rats caused by intravenous anesthetics. Anesthesiology. 2005. 102(3). P. 616-623.

268. Shesely EG, Maeda N, Kim HS, et al. Elevated blood pressures in mice lacking endothelial nitric oxide synthase. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996; 93:13176-81.

269. Silvagno F, Xia H, Bredt DS. Neuronal nitric-oxide synthase-mu, an alternatively spliced isoform expressed in differentiated skeletal

68

muscle. J Biol Chem. 1996; 271:11204-8.270. Singh H., Poluha W., Cheang M. et al. Propofol for sedation

during colonoscopy // Cochrane Database of Systematic reviews. – 2008: CD00628.

271. Sitar SM, Hanifi-Moghaddam P, Gelb A, et al. Propofol prevents peroxide-induced inhibition of glutamate transport in cultured astrocytes. Anesthesiology. 1999; 90:1446-53.

272. Sklar G.E. Propofol and postoperative infections // Ann. Pharmacother. – 1997. – V. 31. – P. 1521–1523.

273. Smith I., Monk T.G., White P.F., Ding Y.: Propofol infusion during regional anesthesia: sedative, amnestic, and anxiolytic properties. Anesth Analg 1994 Aug; 79 (2): 313-319.

274. Smith I., White P.F., Nathanson M., Gouldson R.: Propofol: An update on its clinical use. Anesthesiology 1994; 81 (4): 1005-1043.

275. Soriano S.C., Anand K.J., Rovnaghi C.R., Hickey P.R. Of mice and men: Should we extrapolate rodent experimental data to the care of human neonates? Anesthesiology, 2005; 102: 866-868.

276. Sorrells DL, Friend C, Koltuksuz U, et al. Inhibition of nitric oxide with aminoguanidine reduces bacterial translocation after endotoxin. challenge in vivo. Arch Surg. 1996; 131:1155-63.

277. Sprung J., Flick R.P., Wilder R.T. et al. Anesthesia for cesarean delivery and learning disabilities in a population-based birth cohort. Anesthesiology, 2009; 111 (2): 302-310.

278. Stauss HM, Godecke A, Mrowka R, et al. Enhanced blood pressure variability in eNOS knockout mice. Hypertension. 1999; 33:1359-63.

279. Stone J.G., Young W.L., Marans Z.L., Solomon R.A., Smith C.R., Jamdar S.C., Ostapkovich N.: Consequences of electroencephalographic-suppressive doses of propofol in conjunction with deep hypothermic circulatory arrest. Anesthesiology 1996; 85 (3): 497-501.

280. Stone J.G., Young W.L., Marans Z.L., Solomon R.A., Smith C.R., Ostapkovich N.: Propofol is superior to thiopental for cerebral aneurysm surgery under deep hypothermic circulatory arrest. Anesth Analg 1995; 80 (2S): S474.

281. Stratford N, Murphy P. Antioxidant activity of propofol in blood from anaesthetized patients. Eur J Anaesthesiol. 1998; 15:158-60.

282. Strebel S., Lam A.M., Matta B., Mayberg T.S., Aaslid R., Newell D.W.: Dynamic and static cerebral autoregulation during isoflurane, desflurane, and propofol anesthesia. Anesthesiology 1995; 83 (1): 66-76.

283. Sun D, Huang A, Smith CJ, Stackpole CJ, et al. Enhanced release

69

of prostaglandins contributes to flow-induced arteriolar dilation in eNOS knockout mice. Circ Res. 1999; 85:288-93.

284. Suzuki H, Miyazaki H, Andoh T, Yamada Y. Propofol formulated with long-/medium-chain triglycerides reduces the pain of injection by target controlled infusion. Acta Anaesthesiol Scand. 2006 May;50(5):568-71.

285. Tamir S, Tannenbaum SR. The role of nitric oxide (NO.) in the carcinogenic process. Biochim Biophys Acta. 1996; 1288:F31-6. Review.

286. ter Steege J, Buurman W, Arends JW, Forget P. Presence of inducible nitric oxide synthase, nitrotyrosine, CD68, and CD14 in the small intestine in celiac disease. Lab Invest. 1997; 77:29-36.

287. Thapar P., Zacny J.P., Choi M., Apfelbaum J.L.: Objective and subjective impairment from often-used sedative/analgesic combinations in ambulatory surgery, using alcohol as a benchmark. Anest Analg 1995; 80 (6): 1092-1098.

288. Thomas J., Crosby G. Drummond J.C., Todd M. Anesthetic Neurotoxicity: A Difficult Dragon to Slay. Anesth. Analg.,2011; 113 (5): 969-971.

289. Tobias J.D.: Pain with the injection of propofol: intravenous ketamine versus lidocaine. In: Pediatric Anesthesiology. Tampa (Florida), 1996. P.95.

290. Trotter C., Serpell M.G.: Neurological sequelae in children after prolonged propofol infusion. Anaesthesia 1992; 47: 340-342.

291. Tsuchiya M, Asada A, Arita K, et al.Induction and mechanism of apoptotic cell death by propofol in HL-60 cells. Acta Anaesthesiol Scand. 2002;46(9):1068-1074.

292. Turina D., Loitto V.M., Bjornstrom K., Sungquist T., Eintrei C. Propofol causes neurite retraction in neurons. Br J Anaesth 2008. Vol. 103. №3. р. 374-379.

293. Turner RJ, Gatt SP, Kam PC, et al. Administration of a crystalloid fluid preload does not prevent the decrease in arterial blood pressure after induction of anaesthesia with propofol and fentanyl. Br J Anaesth. 1998;80:737-41.

294. Umans JG, Levi R. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure. Annu Rev Physiol. 1995; 57:771-90. Review.

295. Ursell PC, Mayes M. Anatomic distribution of nitric oxide synthase in the heart. Int J Cardiol. 1995; 50:217-23. Review.

296. Valtonen M, Iisalo E, Kanto J, Rosenberg P. Propofol as an induction agent in children: pain on injection and pharmacokinetics. Acta Anaesthesiol Scand. 1989; 33:152-5.

297. Van Hemelrijck J., Weekers F., Van Aken H., Bouillon R., Heyns W.: Propofol anesthesia does not inhibit stimulation of cortisol synthesis. Anest Analg 1995; 80 (3): 573-6.

70

298. Vanhoutte PM. Inducible nitric oxide synthase and vascular smooth muscle. Jpn J Pharmacol. 1992; 58 Suppl 2:192P-199P. Review.

299. Vasile B, Rasulo F, Candiani A, Latronico N.The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome. Intensive Care Med. 2003; 29(9):1417-1425.

300. Ved S.A., Walden T.L., Montana J., Lea D.E., Tefft M.C., Kataria B.K., Pudimat M.A., Nicodemus H.F., Milmoe G.J.: Vomiting and recovery after outpatient tonsillectomy and adenoidectomy in children. Anesthesiology 1996; 85 (1): 4-10.

301. Vernooy K, Delhaas T, Cremer OL, et al. Electrocardiographic changes predicting sudden death in propofol-related infusion syndrome. Heart Rhythm. 2006; 3(2):131-137.

302. Viitanen H., Annila P., Rorarius M., Paloheimo M., Baer G.: Recovery after halothane anaesthesia induced with thiopental, propofol-alfentanil or halothane for day-case adenoidectomy in small children. Br J Anaesth 1998; 81 (6): 960-962.

303. Vutskits L., Gascon E., Tassonyi E., Kiss J.Z. Clinically relevant concentrations of propofol but not midazolam alter in vitro dendritic development of isolated gamma-aminobutyric acid-positive interneurons. Anesthesiology. 2005. 102(5). P. 970-976.

304. Wang C., Slikker W.Jr. Strategies and experimental models for evaluating anesthetics: effects on the developing nervous system. Anesth Analg, 2008; 106 (6): 1643-1658.

305. Wang H., Cork R., Rao A. Development of a new generation of propofol. Current Opinion in Anaesthesiology, 2007; 20(4):311-315.

306. Wang Y, Newton DC, Marsden PA. Neuronal NOS: gene structure, mRNA diversity, and functional relevance. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13:21-43. Review.

307. Webster NR, Nunn JF. Molecular structure of free radicals and their importance in biological reactions. Br J Anaesth. 1988; 60:98-108. Review.

308. Wijeysundera D.N., Kavanagh B.P. Prevention of pain from propofol injection // BMJ. – 2011. Mar 15;342:d1102.

309. Wilder R.T., Flick R.P., Sprung J. et al. Early exposure to anesthesia and learning disabilities in a population-based birth cogort. Anesthesiology, 2009; 110 (4): 796-804.

310. Williams G.D., Jones T.K., Hanson K.A., Morray J.P.: The hemodynamic effects of propofol in children with congenital heart disease. Anesth Analg 1999; 89 (6): 1411-1416.

311. White P.F., Watcha M.F.: Are new drugs cost-effective for patients undergoing ambulatory surgery? Anesthesiology 1993; 78 (1): 2-5.

312. Wilcox CS, Welch WJ. Macula densa nitric oxide synthase: expression, regulation, and function. Kidney Int Suppl. 1998; 67:S53-7.

71

313. Worl J, Wiesand M, Mayer B, et al. Neuronal and endothelial nitric oxide synthase immunoreactivity and NADPH-diaphorase staining in rat and human pancreas: influence of fixation. Histochemistry. 1994; 102:353-64.

314. Yamaguchi S, Midorikawa Y, Okuda Y, Kitajima T. Propofol prevents delayed neuronal death following transient forebrain ischemia in gerbils. Can J Anaesth. 1999; 46:593-8.

315. Yamakage M., Hirshman C.A., Croxton T.L.: Inhibitory effects of thiopental, ketamine, and propofol on voltage-dependent Ca2+ channels in porcine tracheal smooth muscle cells. Anesthesiology 1995; 83 (6): 1274-1282.

316. Yamakage M, Iwasaki S, Jeong SW, Ishiyama SI, Namiki A.Comparative study between propofol in a long-chain triglyceride and propofol in a medium/long-chain triglyceride during sedation with target-controlled infusion. Anaesth Intensive Care. 2005 Jun;33(3):351-5.

317. Yamasaki T, Nakakimura K, Matsumoto M, et al. Effects of graded suppression of the EEG with propofol on the neurological outcome following incomplete cerebral ischaemia in rats. Eur J Anaesthesiol. 1999; 16:320-9.

318. Yeager M, Harris AL. Gap junction channel structure in the early 21st century: facts and fantasies. Curr Opin Cell Biol. 2007;19:521–8.

319. Yoo KY, Yang SY, Lee J, et al. Intracoronary propofol attenuates myocardial but not coronary endothelial dysfunction after brief ischaemia and reperfusion in dogs.Br J Anaesth. 1999; 82:90-6.

320. Young Y, Menon DK, Tisavipat N, et al. Propofol neuroprotection in a rat model of ischaemia reperfusion injury. Eur J Anaesthesiol. 1997; 14:320-6.

321. Zhao Y, Liu B, Wang Q, Yuan D, Yang Y, Hong X, Wang X, Tao L. Propofol Depresses the Cytotoxicity of X-ray Irradiation Through Inhibition of Gap Junctions. Anesth Analg 2011;112(5):1088–95.

72

наукове виданняМонографія

фесенко Улболган АбдулхамітівнаПроПофол

ISBN xxx-xxxx-xx-x

Оригінал макет підготовлено тОВ «МасиВ а.і.» Віддруковано тОВ «МасиВ а.і.»

Підписано до друку хх.10.2013формат а-5. Папір офсетний. Друк офсетний.

кількість сторінок - 72тираж 500 екз.