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CDE 创新药论坛2012 .上海
药物创新中的风险与责任
张丹： 方恩（天津）医药发展有限公司董事长梁冰： 辉瑞全球安全战略部
安全监测及风险管理总监时占祥： 全球医生组织中国总代表陈少羽： 美国科文顿.柏灵律师事务所驻北京代表处黄钦： 药审中心生物统计学部部长杨志敏： 药审中心临床一部部长
小组成员介绍
从2个案例谈风险管理
风险与责任
《在我国2型糖尿病患者中开展心血管终点事件临床研究的风险控制指导意见》
临床试验中的风险控制：
风险与责任上市后的风险控制：
风
险
创新性-未知因素
驾驶能力、质量、性能
速
度
创新研发的风险程度与创新程度呈正比与控制能力呈反比
创新药研发的过程
耐受性药动-药效
Pre-Clinical
药效学毒性药动学
Phase III
证实某一剂量（范围）的有效性和安全性
有效性与安全性探索剂量/暴露-响应
Phase I Phase II
不确定性 对化合物的认知
筛选
上市
风险与责任
我们有能力控制风险承担责任吗？
灾难唤醒
风险与责任
“大象人”事件-首剂人体试验TGN1412Ⅰ期临床试验的惨痛教训
2006年3月13日—英国
8名健康志愿者于伦敦Northwick Park医院
风险与责任“反应停”事件—上市后的灾难性事件
沙立度胺用于孕早期止吐
1956年在原西德上市
1960年左右，全世界超过1万个患儿！
创
新
风险在哪里
风险与责任
风
险
风险有多大
谁担当责任
如何控制风险
我们有能力控制风险承担责任吗？我们的努力
足够吗？
创新活动
患者
SPONSER
公众 研究相关人
单次给药
多次给药
PoC(Ph2a) Ph2b
Ph 3
Ph 3
PI
IRB CROIDMC
技术部门
社会保险 法规部门
创新活动
创新研发需要所有利益相关人共同努力而完成
媒体
面临的挑战与环境
25%Hospitalized patients who are harmed by medical errorsSource: New England Journal of Medicine
98,000Annual deaths from medical errors in the U.S.Source: Institute of Medicine
15
沙利度胺–乌干达和巴西2005病例报告
巴西的沙利度胺胚胎病变新病例
面临的挑战与环境
我们的现状理想与现实的距离
• 创新药物的伦理与临床试验风险的分担
问题来源：Q25
风险管控
• 各类企业的部门设置情况：
问题来源：Q1+Q7
风险管控
我们有能力控制风险承担责任吗？该如何做？
药物创新中的风险与责任
• 上市前临床研究中的风险管理• 上市后药品安全监测和风险管理• 临床研究国际认证系统（AAHRPP）• 药物临床试验登记和公示平台
上市前临床研究中的风险管理
张丹方恩医药发展有限公司
2012年11月23日
临床I期的风险管理（I）• I期
– 动物模型及人体研究：有多相似？
• 代谢
• 安全事件及其可逆性
• 有效性
– 起始剂量的确定
– 最大耐受量的确定
• 与IRB的有效交流
– 风险：
• 错误的剂量选择：保守及激进的策略
– 几个I期？
• 介入性及非介入性研究 22
临床I期的风险管理（II）
• 零期的作用：早期封杀
– 眼见为实：实时影像临床试验
– 作用机制研究
– 大幅降低第一次人体研究成本
– 有助于提高I期的成功率
• 批准路径
– 临床前动物研究的要求
– CMC要求
23
临床II期的风险管理
• I期到II期的转折
– I期推荐的剂量与II期实际剂量的选择
– Adaptive 设计
– 平行剂量的选择
• 寻找效益-风险之窗
– II期的样本的考虑
• 有效性的考虑
• 关键性研究的考虑
24
临床III期的风险管理
• 受试人群
– 受试人群的选择
• 病人的录入
– 样本量的确定
• Power的考虑
• Effect-size的确定
– Secondary Endpoints• 备选方案
• 单一临床试验时需要primary及secondary endpoints的一致性。
25
临床开发计划的总体考虑
• Target Profile• 临床开发计划的总体考虑
– 产品说明书
– 如果首选指证失败，备选指证是什么？
– III期，II期及I期的考虑
• Secondary Endpoints？• Pre-specified subgroup analysis
– Second chance？
26
上市后药品安全监测和风险管理-企业实践浅析
- 第三届中国药物创新论坛
梁冰M.D.总监，安全监测及风险管理
辉瑞全球安全战略部
2012年11月23日
1. 我是辉瑞公司员工
2. 演讲中陈述观点仅代表我个人观点，不一定与辉瑞公司观点完全一致
声明
• Torcetrapib 和立普妥的小分子化合物，用于治疗动脉硬
化和高血脂症 Torcetrapib－增加高密度胆固醇
立普妥－降低低密度胆固醇
• 小鼠和大鼠毒性实验出现尿膀胱上皮增生和肿瘤变化，机理研究证实这些变化与人没有相关性，因而研发计划没有因此停止
• 但是临床3期研究发现，Torcetrapib/立普妥治疗组的非特
异性死亡率高于对照组，进一步分析发现，患有心血管病的受试者的死亡率偏高，因而停止研发
在3期临床时剔除
临床开发共包括35个临床实验，23,000个病人
N Et
N
CF3
CF3
F3CO
O
O O
Torcetrapib
40
靶点选择Target
先导药Lead
候选药Nonclinical
临床1期Phase I
临床2期Phase II
临床3期Phase III
药物注册Registration
上市Market
由于临床药物安全而停止研发 – 一个实例
因为安全问题撤出美国市场的药物: 1980 ~ 2009年*
1980 ~ 2009年期间因安全问题撤出美国市场的药物
•…在FDA批准的740个新药中，
26种药物(3.5%)因安全原因撤市
这26种药物中的16种是因为心/肾毒性
26种药物中的6种是因为肝毒性
4个治疗类别的药物占到这些撤市药物的70%
*Z Qureshi1 et al, Market withdrawal of new molecular entities approved in the United States from 1980 to 2009, Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2011; 20: 772–777
那么，已经获得批准上市的药物呢？
一定的暴露病例数和基础AE发生率条件下
观察到至少1个AE的概率
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000
暴露的病例数
pr(≥
1个事
件) 1/10000
5/100001/10005/10001/1005/100
按不良反应的发生率确定检出药物不良反应的合适方法
检测方法 不良反应发生率
>1/10 1/10到1/100
1/100到1/1000
1/1000 到
1/5000
1/5000到1/10000
1/10000到1/50000
<1/50000
自发性报告 - - + + + + +
处方事件监测 - - + + - - -
流行病学研究
随访
病例对照
--
--
++
++
-+
--
--
临床试验 + + -/+ - - - -
符号注释: - = 用处不大或没有用; -/+ = 可能有用; + = 有用
个例报告汇总评估
观察性研究/ 流行病学研究资料
临床研究数据
专家意见
重要的毒理学研究结果
相关实验室检查指标药监机构信号监
测结果
已发表的文献
同类药物核心安全性信息
安全数据
评估
信号检测是一个全面的过程
独立数据库研究结果
相似个例报告分析
数据挖掘结果
新药药物警戒(PV)级别 1级 2级 3级 4级 5级
定级标准
新上市产品
新适应症/ 新剂型/ 新用药人群
安全性问题暴露/对产品安全性的认识在形成中
距全球第一次上市2年内
“年轻”产品
安全性问题逐步明确中，对产品安全性的认识在形成/稳定中
距全球第一次上市2至5年
成熟产品
对产品安全性的认识基本稳定和形成
距全球第一次上市5至15年
老产品
对产品安全性的认识完整、明确和稳定
距全球第一次上市15年以上
辉瑞通过许可证转让协议负责的仿制药产品 (辉瑞不是原研方)
对产品安全性的认识完整、明确和稳定
上市后安全性资料医学评估周期
安全性数据库定期汇总报告
每两周 每两周 每月 每季度 每季度
安全性数据库报告趋势分析
每月 每两月 每季度 每半年 无
上市后安全性资料统计学评估周期
药物/不良反应组合报告频率增加分析
每半年 每半年 无 无 无
报告比例失衡分析（EB05>2；统计学信号筛选）
每月 每两月 每季度 每半年 无
上市后药物警戒级别
•风险
•风险的概率
•风险的严重程度
•风险是否可逆
•风险相关人群
•识别风险: 安全性资料评估提取信号
•病人暴露量
•已知同类药风险
•药理学基础的考虑
•漏报/低报的考虑
•产品在生命周期中的阶段
•数据库研究中统计方法的选择和应用
•评估:可能的后果: 风险是否可以接受
•应对: 风险控制/管理措施
信号评估考虑
数值上的关联(从传统定量方法或数据挖掘中得到)需经初步筛选，将混杂去除，如药品适应症及其相关症状体征、已知的不良反应、定义不明确的事件等；
经初筛后保留下来的药物-事件组合(drug-event combination, DEC)将视为有价值的信号或可疑因果关系信号；
有价值信号需进一步经过正式评价，包括查询安全数据库中所有相关报告并逐一进行临床评估；
不同来源的数据，包括临床试验和临床前的数据，也往往会纳入分析评估以获得对所研究问题的全面认识
信号的处理
•初步评价的结果有如下几种：
•驳倒的信号 - 明确药物不是导致AE的原因；
•确认的信号 - 明确药物是导致AE的原因；
•不确定 – 尚不能确定药物是否是导致AE的原因
•针对不同的评价结果及安全问题本身的不同，采取不同举措
•与监管机构沟通
•修改药品说明书
•制订风险管理计划
•进一步的研究，包括利用独立数据库做流行病学研究；
•用药限制甚至召回
•继续对自发不良反应报告进行持续监测，以期对所研究的问题有更清楚全面的认识
信号的处理
风险 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A
B
C
D
E
F
信息有限
老年人
孕妇
儿童
一个药物的RMP实例
风险最小化 为评估风险正在进行的和计划进行的监测和额外研究
药物警戒和风险管理是一个快速发展的领域
药物风险是关于药物安全性概貌（获益-风险）前瞻性描述的一个概念
风险管理活动（评估，确定，控制和管理，评估风险控制效果）贯穿在药品生命周期的始终
有效的信号检测是一项跨学科、使用多重方法和多种数据集的综合过程，临床判断与结构化定量方法应该相结合
稳健的信号管理流程构筑起全面有效的风险管理的坚实基础
制药公司和主管机构都在学习的过程中
需要加强全社会对此的了解和参与
总结
药物临床试验登记和信息公示平台介绍
药审中心 黄 钦
创新药论坛. 上海. 2012.11
药物临床试验登记和信息公示的意义
1. 保证卫生决策基于所有可获得的证据之上；2. 避免发表偏倚和选择性报告；3. 赫尔辛基宣言的要求；4. 避免不必要地重复开展相似的或相同的研究；5. 发现研究间的差距；6. 使研究者和潜在的受试者知晓，利于受试者的招募；7. 促进研究者间合作，比如前瞻性荟萃分析；8. 对登记信息的检查有助于提高试验质量，利于在试验开展
早期发现潜在的问题（如不恰当的随机化方法）。http://www.who.int/ictrp/trial_reg/en/index.html 43
WHO：scientific, ethical, moral responsibility
赫尔辛基宣言的要求
A. INTRODUCTIONB. PRINCIPLES FOR ALL MEDICAL RESEARCH19. Every clinical trial must be registered in a publicly accessible
database before recruitment of the first subject.30. …… Negative and inconclusive as well as positive results should
be published or otherwise made publicly available ……C. ADDITIONAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH
COMBINED WITH MEDICAL CARE 44
最新动态
On August 2, 2012, 《the Trial and Experimental Studies Transparency (TEST) Act (H.R. 6272)》
45
Jeffrey M. Drazen, M.D. ：We can make progress in medicine only if
people are willing to put themselves at risk to test new diagnostic and therapeutic approaches. To recognize and reward these participants, and in keeping with the Declaration of Helsinki, clinical trials should be conducted in the open, with full public knowledge of the question asked, the intervention tested, and the results obtained.
_ ----------引自NEJM 367:9.AUG.30,201246
对美国、欧盟和WHO调研
美国：clinicaltrials.gov欧盟：EudraCT WHO: ICTRP
简要发展史信息公示的主页及基本项目登记步骤和流程登记的主体人登记的信息内容网站的管理与维护 Check/review的主体人和主要关注点
47
平台的设计思想——目的和用途
关键信息向社会公众公示，保证受试者知情权和社会伦理性；
试验申办者逐个登记获批的每个试验，利于试验的开展，以及与药审中心的互动；
审评人员更好地掌握相应药物的试验状况，为技术审评提供支持。
平台的设计思想——实现模式
涵盖范围为所有用于药物注册的临床试验；以结论为同意批准临床试验的CDE审评送签件为驱动源；每个试验对应一个方案编号，进行一次登记；每个受理号及审评结论与相应的试验方案编号相关联；遵照赫尔辛基宣言要求，在第一例受试者入组前开始登记信息；用户模块分为社会公众、申办者用户及CDE用户；功能模块包括搜索引擎、登记端口、审核模块、简单统计和帮助
登记的信息内容
共8大项，23个条目；均为必须登记填写的试验信息；根据条目内容和性质分为首次必填和选
填；可更新和不可更新；除个别条目仅用于技术审评目的外，所
有条目信息均对社会公众公示。
50
信息条目（一）
一、题目和背景信息登记号适应症试验通俗题目试验专业题目试验方案编号临床申请受理号药物名称
二、申办者信息申办者名称联系人姓名电话、EMAIL邮政地址、邮编试验项目经费来源
信息条目（二）三、临床试验信息
1. 试验目的2. 试验设计3. 受试者信息4. 试验分组5. 终点指标6. 数据安全监察委员会（DMC）7、为受试者购买试验伤害保险
四、第一例受试者入组时间
五、试验终止时间六、研究者信息
1. 主要研究者信息2. 各参加机构信息
七、伦理委员会信息八、试验状态
进行中已完成主动暂停被叫停
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
谢谢聆听！
66
讨 论
风险
权益
责任
受试者
总结
风险管控能力十分重要性，必须投入大量人力和物力使之切实有效
各利益相关人应各负其责，并勇于承担责任
保护受试者权益，使风险最小化是至高的原则
69
工业界
学术界监管者
谢 谢
