第四军医大学 张邦乐 E-mail ： blezhang@fmmu.edu.cn

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药物体内动力学过程与临床

合理用药

§3 药物体内过程研究与临床合理用药

§2 药物体内动力学过程及其对药物效应的影响

§1 概述

靶部位

药物作用的基本过程以一定的浓度到达作用部位 ( 药动学过程 )

以一定的方式产生药理效应 ( 药效学过程 )

§1 概 述

药物动力学(PK)

药效学(PD)

吸收

分布

消除

药物体内动力学过程

药物在机体内（主要是患者体内）的吸收、分布、代谢和排泄过程。

机体对药物的处置过程机体对药物的处置过程

药物的临床疗效

靶器官药物的量 / 浓度

(MTC)

(MEC)

安全范

围

有效期

某药三种不同使用状态的血药浓度 - 时间曲线

药物相互作用

在药物治疗过程中，所应用的药物之间或药物与代谢产物、内源性物质、食物以及诊断剂之间的相互影响，常导致其作用的性质、强度、持续时间、副作用与毒性等发生改变。

相互影响：指对药物体内产生药理作用及临床疗效体内产生药理作用及临床疗效的干扰。的干扰。

协同作用协同作用：：药理作用增强，也称相加作用药理作用增强，也称相加作用。。

拮抗作用拮抗作用：：作用减弱作用减弱

这些药物的相互作用，可能是有利的，也可能是有这些药物的相互作用，可能是有利的，也可能是有害的。但一般所谓的药物相互作用都是指两种或两种害的。但一般所谓的药物相互作用都是指两种或两种以上的药物在病人体内共同存在时产生的以上的药物在病人体内共同存在时产生的不良反应。不良反应。

研究资料表明，药物联用的数量与药物不良反应的发生率呈正相关。并用 1-5 种药物时，不良反应发生率为 3.3%-18.6% ；并用 6 种以上药物时，不良反应增至19.8%-81.4% 。

药物相互作用的分类

药物动力学的相互作用

药效学的相互作用

体外药物相互作用

（ 1 ）体外药物相互作用：药剂学的相互作用

药物尚未进入机体前在体外的相互作用，由于制剂配伍不合理而发生直接的物理或化学反应，导致药物的作用发生改变，即一般所称配伍禁忌。

（ 2 ）药效学的相互作用 当合并应用药物时，其它药物通过影响某一药物对靶位 ( 受体、酶、递质摄取 ) 的作用，或改变电解质的平衡 ( 如利尿药与强心苷 ) ，或生化代谢系统 ( 甲氧苄啶与磺胺药 ) 而影响了这一药物的药理效应。

特征：改变药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响。

① 生理性协同与拮抗

饮酒加重镇静催眠药（协同）；抗凝血药与抗血小板聚集药合用（协同）；浓茶或咖啡与镇静催眠药合用（拮抗）。

② 受体水平的协同与拮抗：组胺与抗组胺药合用

( 拮抗 ) 。

③ 干扰神经递质的转运： 如三环类抗抑郁药 ( 丙

米嗪 ) 可因抑制外周 NA 的再摄取，增强 NA 的血压升高等不良反应。

头孢他啶 + 氨基糖苷 协同抗菌作用 异烟肼 + 利福平 协同抗结核杆菌作用 钙拮抗剂 +β- 阻滞剂 降压 ACEI 与钙拮抗剂 降压 氯化氨 + 桔梗 + 远志 祛痰 沙美特罗 + 丙酸氟替卡松（舒利达）治疗哮喘 托吡酯 + 卡马西平 治疗癫痫

（ 3 ）药物动力学的相互作用

同时或先后应用 2 种以上药物时，一种或几种药物影响了另一种药物的体内动力学过程（包括吸收、分布、代谢和排泄过程），从而影响另一种药物的血药浓度，进一步改变其起效时间、作用强度或药效维持时间等。

(MTC)

(MEC)

安全范

围

有效期

§2 药物体内动力学过程及其对药物效应的影响

一、药物动力学吸收过程改变对药物效应的影响

制剂的吸收路径

口服给药

崩解 溶出 吸收 血液循

环

片剂 胶囊剂丸剂

颗粒剂 散剂 混悬剂

溶液剂

剂型因素 生理因素

药物解离度 离子结合作用

胃肠运动 肠道环境

转运载体 饮食因素

( 一 ) 胃肠运动的影响

大多数口服药物主要在小肠上段吸收，胃排空时间的长短和肠蠕动的快慢，对胃肠道吸收药物有很大的影响。

1 、增强胃蠕动的药物：如甲氧氯普胺、西沙必利可使胃中其他药物迅速进入肠道，使其在肠道的吸收提前，从而改变其作用的起始时间、达峰时间和作用的强度。

2 、延缓胃排空的药物：抗胆碱药（如阿托品）或具有抗胆碱作用的药物如丙胺太林、抗组胺药、氯丙嗪等使一些药物达峰时间延迟，降低了峰浓度。

3 、加快肠蠕动的药物：泻药可减少口服药物的吸收。

1

1

延缓胃的排空

( 二 ) 解离度的影响

抗酸药可延缓弱酸性药物 ( 如水杨酸类、呋喃妥因、磺胺类、巴比妥类 ) 的吸收。因为抗酸药提高了胃肠道的 pH ，使弱酸性药物在碱性环境中解离度提高所致。

HA = A- + H+

Drug

( 三 ) 离子结合作用的影响

① 四环素与阳离子的相互作用

四环素类抗生素与某些抗酸药如碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝凝胶或抗贫血药合用时可妨碍其吸收。

四环素能与含二价或三价金属离子(Ca2+ 、 Mg2+ 、 Fe2+ 、 Al3+) 的化合物络合，形成难溶的络合物，使其在胃肠道的吸收受阻，达不到有效的抗菌浓度。

② 喹诺酮类与阳离子的相互作用

喹诺酮类抗菌药与镁、铝、钙、铁、锌等金属离子具有相互作用。喹诺酮类抗菌活性所需的4- 氧代 -3-羧酸被认为是与多种阳离子发生络合作用的部位。因此，应避免同时服用钙制剂和环丙沙星。

( 四 ) 肠道环境的影响

① 黏膜功能

新霉素、对氨基水杨酸和细胞毒类药物 ( 如环磷酰胺、长春碱、长春新碱、博莱霉素等药物 )能损害肠黏膜的吸收功能，从而影响其他药物的吸收。如对氨基水杨酸使合用的利福平血药浓度降低一半。

② 肠道菌群

口服地高辛的患者（约 10％）地高辛的40％可经肠内细菌转化为双氢地高辛与双氢地高辛苷元等无强心作用的代谢物，如口服红霉素类抑制了肠道细菌，则可阻断这一转化过程，使地高辛血药浓度明显提高，可引起中毒反应。

( 五 ) P- 糖蛋白转运载体的影响

P- 糖蛋白的底物

利巴韦林 茚地那韦 利托那韦 沙奎那韦 奈非那韦

长春新碱 阿霉素 柔红霉素 放线菌素 D丝裂霉素 C 紫杉醇 米托蒽醌 依托泊苷

布尼洛尔 塞利洛尔 他林洛尔 洛伐他汀 阿托伐汀 地高辛 奎尼丁

红霉素 利福平 左氧氟沙星

环孢素 他克莫司 地塞米松

Schwab M, Eichelbaum M, Fromn MF. Annu Rev Pharmacol Toxcol, 2003, 43;285-307

血血中中依依托托泊泊苷苷浓浓度度

奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响

奎尼丁奎尼丁 1mg1mg

奎尼丁奎尼丁 2mg2mg

奎尼丁奎尼丁 0mg0mg

P- 糖蛋白的抑制剂

酮康唑 伊曲康唑

非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼群地平 维拉帕米

胺碘酮 利多卡因

黄体酮 睾酮

米非司酮 特非那定 他莫西芬

Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Clin Pharmacol Ther, 2004,75(1):13-33

P- 糖蛋白的诱导剂

苯巴比妥 地塞米松利福平 克霉唑

Effects of Foods on Gastrointestinal Drug Absorption

From: Shargel, L, Wu-Pong, S. and Yu, A. B. C, (2005): Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics., pp 391

( 六 ) 饮食因素

Ingested Water on Drug Bioavailability

650 mg tablet 500 mg tablet

500 mg capsule 260 mg tablet

From:Welling, P.G. 2002): Absorption of drugs. In: SwarbicJ. and Boylan, JC. (Eds) Encylopedia of Pharmaceutical Technology. Marcel Decker, N.Y. pp8-22.

二、药物动力学分布过程改变对药物效应的影响

影响药物体内分布的因素

药物的理化性质

体液 pH

局部组织的血流量

药物蛋白的结合

血浆蛋白

血浆蛋白结合的特点

蛋白结合具有可逆性、饱和性、竞争性 蛋白结合可作为药物贮库 置换现象

药物相互作用容易发生在相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离型药物的比例而影响其动力学的特性。

三、药物动力学代谢过程改变对药物效应的影响

在药物相互作用中，一种药物可以影响另一种药物的代谢，使后者的血药浓度改变，从而使药理活性增高或降低。

这种药物相互作用的发生，主要是药物对生物转化酶系统诱导或抑制的结果，即药物的酶诱导作用和酶抑制作用。

酶诱导 / 酶促作用的物质 包括药物、内源性甾体、激素和环境污染物等。日常生活中的一些化学物质（有机氯化物、多氯联苯、油炸食品等）也具有药物代谢酶的诱导作用，若与药物同用时，可加速药物的代谢。

（一）酶诱导作用

用药注意：药物与酶促剂合并使用时 ,合用药物必须加大剂量才能产生与单用时相等的效应。一旦停用酶促剂，合用的药物剂量应该减少 , 否则将出现毒性反应。

酶促药物引起的相互作用

药酶诱导剂 效应减弱的药物 苯巴比妥 双香豆素、糖皮质激素类、性激素、灰黄

霉素、苯妥英钠、洋地黄毒苷、奎尼丁、维生素 K

苯妥英钠 糖皮质激素、维生素D 、双香豆素、华法林

利福平 糖皮质激素、双香豆素、雌激素、甲苯磺丁脲

氨基比林 氢化可的松、戊巴比妥 灰黄霉素 口服抗凝药

肝药酶亚型 药物

肝药酶亚型与药物代谢

CYP3A4 酮康唑 茚地那韦 利托那韦 沙奎那韦 那非那韦 美西律 甲硝唑 胺碘酮 克拉霉素 红霉素 维拉帕米 CYP1A2 氟伏沙明 环丙沙星 西咪替丁 克拉霉素 氟西汀 异烟肼 CYP2C9 保泰松 氟伐他汀 胺碘酮 右丙氧芬 利托那韦 扎鲁司特 舒林酸 CYP2C19 奥美拉唑 氟西汀 华法林 舍曲林 托吡酯 噻氯匹定 CYP2D6 氯丙嗪 可待因 氯米帕明 地尔硫卓 拉贝洛尔 奎尼丁 吗氯贝胺 雷尼替丁 美沙酮

① 苯巴比妥与双香豆素的相互作用

苯巴比妥是强大的酶诱导剂，患者长期服用双香豆素 (75 mg/d) 抗 凝 ， 再 接 受苯巴比妥(65mg/d) ，苯巴比妥可诱导代谢双香豆素的酶，使双香豆素的血药浓度降低，继而凝血酶原时间缩短。

临床实例

一般情况下诱导作用需要 3-4 周，双香豆素的血药浓度降至最低点。当停用苯巴比妥后，也需要 3-4 周，双香豆素的血药浓度才能恢复至给苯巴比妥前水平。

合用苯巴比妥时 ,增加双香豆素的剂量，可维持凝血酶原时间至合用前的水平。但是一旦停用苯巴比妥而不及时降低双香豆素剂量，则可能引起出血的危险。

② 苯巴比妥与保泰松的相互作用

同时服用保泰松与苯巴比妥 (1-2 mg/kg) ，连服三晚，保泰松的半衰期明显缩短，由 78h

减为 57 h ，血药浓度降低，疗效下降。

③ 苯巴比妥与哌替啶相互作用

服用苯巴比妥的患者，因病情需要又加服哌替啶，易发生持久的镇静或严重的中枢神经系统症状，如惊厥。

苯巴比妥促进了哌替啶的代谢，使其代谢产物去甲哌替啶生成增加，代谢产物有镇静和较弱的镇痛作用，并有中枢神经系统兴奋作用，毒性较大。

④ 苯巴比妥加速泼尼松的代谢

严重哮喘患者用泼尼松后哮喘发作控制，在加服苯巴比妥后，哮喘发作次数增加。是由于苯巴比妥诱导肝药酶增加了泼尼松的代谢，使其疗效降低。

⑤ 利福平与三唑仑的相互作用

三唑仑口服后主要被 CYP3A4 代谢，而利福平对 CYP3A4 和其他细胞色素 P450 酶均有强较的诱导作用。

10名健康志愿者，口服利福平 600mg 或安慰剂，共 5d ，第 6 日口服三唑仑 0.5mg ，结果利福平可使三唑仑的血药浓度和药效显著降低。

⑥ 利福平与辛伐他汀相互作用

10名健康志愿者，每天服用利福平 600mg ，连续 5d ，第 7 日口服辛伐他汀 40mg ，可使合用组辛伐他汀的血药浓度明显降低。

⑦ 利福平加速唑吡坦的代谢

8 名健康志愿者服用利福平 600mg ，连续 5

d，第 6 日口服唑吡坦 20mg 。结果，利福平使唑吡坦的血浆浓度降低了 58％，半衰期明显缩短，使其镇静催眠效应减弱。

⑧ 利福平加速环孢素的代谢灭活

器官移植患者应用免疫抑制剂环孢素和泼尼松，在合并用了利福平后，使机体出现排斥反应，原因是利福平的药酶诱导作用增强了上述两药的代谢灭活。

⑨ 利福平与口服避孕药

服用口服避孕药的妇女，合用利福平可使避孕失败。

⑩ 卡马西平与异烟肼相互作用

异烟肼在肝内代谢成乙酰异烟肼和异烟酸，乙酰异烟肼进一步代谢生成乙酰肼，后者与肝脏蛋白质结合引起肝坏死。

在服用异烟肼时合并服用药酶诱导剂卡马西平，将加重异烟肼的肝毒性。

（二）酶抑制作用

某些药物反复应用可抑制肝药酶的活性，从而使并用的其他药物代谢速率减慢，导致药效增强，药物作用时间延长，有可能引起中毒。

药酶抑制剂 效应增强的药物 氯霉素

西米替丁

红霉素环丙沙星异烟肼对氨基水杨酸呋喃唑酮利他林

苯妥英钠、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、双香豆素类华法林、苯妥英钠、苯碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔茶碱茶碱、双香豆素类、咖啡因苯妥英钠、卡马西平、阿司匹林异烟肼、苯妥英钠麻黄碱、间羟胺双香豆素类、巴比妥类、苯妥英钠、扑米酮

抑酶药物引起的相互作用

① 西咪替丁与地西泮相互作用

西咪替丁分子中的咪唑环与细胞色素 P450

分子结合成复合体而抑制了药酶活性，当它与地西泮长期合用时，可使后者血浓度增加 30

％ -80％。

② 西咪替丁与华法林相互作用

③ 氯霉素与双香豆素相互作用

氯霉素与双香豆素合用，可明显加强双香豆素的抗凝血作用。由于氯霉素抑制肝药酶，使双香豆素的半衰期延长 2-4倍。此外，氯霉素抑制肠道中合成维生素 K的菌丛，减少维生素 K的合成和吸收，也可增强双香豆素的抗凝血作用。

④ 氯霉素与甲苯磺丁脲相互作用

⑤ 氯霉素、异烟肼与苯妥英钠相互作用

患者在服用苯妥英钠时，同时使用氯霉素或异烟肼，可使苯妥英钠的代谢受到抑制、血药浓度增加，以致出现中毒症状。此外，异烟肼还能促进维生素 B6 的排泄，降低谷氨酸脱氧酶的活性，使脑内 GABA含量降低，此作用也可同时拮抗苯妥英钠的抗癫痫作用。

⑥ 异烟肼与卡马西平相互作用

当异烟肼与抗癫痫药卡马西平合用时，后者的代谢灭活明显减少，血浆总清除率降低 45

％，使血清稳态浓度提高 85％，具有发生中毒的危险。

⑦ 美西律抑制氨茶碱的代谢

⑧ 氟西汀抑制地昔帕明的代谢

⑨ 依诺沙星与氨茶碱相互作用

⑩ 酮康唑与三唑仑相互作用

少数药物经肝外组织的酶类代谢，抑制这部分酶的活性，也可以影响药物的效应。例如

应用单胺氧化酶抑制剂后，再加用麻黄碱时，会出现高血压反应。

静滴普鲁卡因麻醉期间若加入肌松药琥珀胆碱，二者竞争血浆中的胆碱酯酶，使各自的水解速度均减慢，导致血药浓度升高，易引起琥珀胆碱对呼吸肌的过度抑制。

Time

Dru

g B

lood

Con

cen

trat

ion

(A

UC

)

Drug Taken with GJ

Drug Taken without GJ

Grapefruit Juice-Drug Interaction

P. B. Watkins 2003

P. B. Watkins 2003

Inhibition of tropical fruits on CYP3A

番木瓜龙眼猕猴桃芒果西番莲果石榴红毛丹果台湾阳桃 , 星果柚子 , 葡萄柚巴伦西亚桔

Hidaka M, Okumura M, Fujita K, Ogikubo T, Yamasaki K, Iwakiri T, Setoguchi N, Arimori K

Drug Metab Dispos 2005;33:644-648.

药物进入机体后以原型或代谢产物形式经肾脏排出体外主要是通过肾小球滤过和肾小管分泌两种方式排泄。进入肾小管的药物有些还可以被重吸收，不能被重吸收的药物随尿液排 出体外。

如果合用药物对上述药物排出体外的过程产生影响，就可影响药物在体内的停留时间和血药浓度，最终影响药效。

（一）肾脏排泄

四、药物动力学排泄过程改变对药物效应的影响

1 、尿液 pH 改变对药物排泄的影响

尿液 pH 排泄量增加的药物

酸性尿 阿米替林、抗组胺药、氨茶碱、丙咪嗪、 吗啡、美加明、哌替啶、奎尼丁、氯喹

碱性尿 苯巴比妥、对氨基水杨酸、呋喃妥因、磺胺类、水杨酸类、香豆素类、萘啶酸、链霉素

2 、竞争肾小管转运载体对药物排泄的影响

竞争药物 排泄速度减慢的药物

丙磺舒水杨酸类双香豆素羟基保泰松

吲哚美辛、青霉素、头孢菌素类保泰松、吲哚美辛、丙磺舒、磺胺苯吡唑氯磺丙脲青霉素

肝肠循环(Enterohepatic recycling)

Feces excretion

Liver

GutPortal vein

Bile duct

高极性代谢产物

（二）胆汁排泄 (biliary excretion)

§3 药物体内过程研究与临床合理用药

一、正确对待药物相互作用

（ 1 ）收集国内外药物信息，对药物的疗效、不良反应等进行分析，做好药品不良反应监督并登记报告。

（ 2 ）对每一位病人均应详细记录用药，包括中药、非处方药、诊断用药。由于病人常从多位医生处寻求治疗，详细的用药史记录可帮助医生在用药时掌握病人目前正在接受的药物治疗情况。

（ 3 ）根据药动学参数制定给药方案。有时也可凭医生的工作经验、患者临床症状，使用适合病人的药物，也就是给药个体化。

（ 4 ）选用药物应“少而精”。能用 1 种药物治疗的就尽量不用 2 种；在保证疗效的情况下，尽量减少用药的数量；尽量选择相互作用可能少的药物。

（ 5 ）在使用口服抗凝血药、抗癌药、强心苷、抗心律失常药、免疫抑制剂等治疗窗窄的药物时要提高警惕。

（ 6 ）注意高风险人群使用药物时的相互作用，如多脏器功能障碍者需要长期应用药物维持治疗的患者、患多种慢性疾病的老年人等。

合理应用药物相互作用

二、全面了解药物临床使用注意事项

容易引起药物相互作用的药物 华法林、地高辛、乙胺碘呋酮、氨茶碱、茶碱、苯妥英钠、红霉素、喹诺酮类、环孢素、利福平、异烟肼、酮康唑、多价金属阳离子等。

容易引起药物相互作用的人群 患有各种慢性疾病的老年人

多器官功能障碍者

需要长期药物治疗的病人

接受多名医生治疗的病人

123

植物产品作为药物选择之一变得越来越流行，据估计发达国家 1/3 的人群已采用草药疗法。

草药与处方药联用 ,增大了药物动力学和药效学相互作用的可能性。

三、关注草药与化学药的相互作用

草药与化学药相互作用的报道不断增多

原因：（ 1 ）大多数患者不向医生透露使用草药的事实。（ 2 ）草药在传统医学基础上使用 , 大多未经科学的临床

前和临床评价。（ 3 ）草药缺乏良好的质量控制而无法充分确定其成分。（ 4 ）许多国家都未设立综合监督体系以监控草药不良反

应和草药与化学药相互作用。（ 5 ）每味药含有多种活性成分 ,每种成分或多或少都可能对药效和药物相互作用有贡献 ,从而增加了推测相互作用机制的难度。

四、开展临床治疗药物监测

药物效应监测

血药浓度监测（狭义）

T

T

EC

治疗药物监测

治疗药物监测 (Therapeutic Drug Monitoring, TDM)

通过测定血液中药物浓度或研究基因 序列相关位点变异对药物作用的不同反应 ,制订个体化给药方案 ,达到最佳的治疗效果。

是临床药师参与个体化给药方案设计的重要临床服务项目。

药物只有在一定的浓度范围内安全有效

无 效

治疗窗

峰浓度中 毒

治疗药物监测的必要性

抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区分是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒副反应，难以确定安全有效的剂量。

血药浓度监测的临床实践

在临床上，并不是所有的患者、药物或在所有的用药情况下都需要进行血药浓度监测。

一、治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。如地高辛、奎尼丁、

普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。

二、非线性代谢，消除速率与剂量有关的药物。如苯妥英钠、普萘洛尔、

乙酰水杨酸、双香豆素等。

三、治疗作用与毒性反应难以区分。

四、心、肝、肾、肠道疾病引起药物的体内过程显著变化。

五、长期使用药物，血药浓度可能发生异常变化者。

六、联合用药产生相互作用。

七、在常用剂量下无疗效需查找原因的患者。

八、在个别情况下确定患者是否按医嘱服药。

九、提供治疗上的医学法律依据。

需要进行临床血药浓度监测的情况

分 类 药 品

强心苷 地高辛、洋地黄毒苷

抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺

抗心律失常药 利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、丙吡胺、胺碘酮等

β- 受体阻断剂 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等

平喘药 氨茶碱

抗抑郁药 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等

抗躁狂症药 碳酸锂

免疫抑制药 环孢素 A

抗生素 氨基苷类、万古霉素、氯霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素

抗肿瘤药 甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等

临床进行血药浓度监测的药物

无需进行血药浓度测定的药物

药物本身具有快速而简便的效应指标 抗高血压药——血压值 利尿药——体重 降血糖药——血糖 口服抗凝血药——凝血酶原时间 毒性小且有效治疗浓度范围 很大的药物

目前仅 8% 的药物需要进行 TDM

临床血药浓度监测的现状

有些需要进行 TDM 的药物治疗窗尚不明确 有些需要进行 TDM 的药物治疗窗尚不明确 个别需要进行 TDM 的药物尚无成熟的分析方法 个别需要进行 TDM 的药物尚无成熟的分析方法 有些药物的血药浓度与其 PD 和 ADR 关系不确定 有些药物的血药浓度与其 PD 和 ADR 关系不确定