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대한내과학회지: 제 78 권 제 1 호 2010
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종 설(Review)
성인 급성림프구성백혈병 치료의 최신지견
가톨릭대학교 의과대학 서울성모병원 조혈모세포이식센터 혈액내과
이 석
Recent advances in the treatment of adults with acute lymphoblastic leukemia
Seok Lee, M.D.
Department of Hematology, Catholic Blood and Marrow Transplantation Center, Seoul St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea
Despite improvements in the achievement of complete remission and progress in the supportive care of adults with acute lym-phoblastic leukemia (ALL) during the last decade, the majority of patients have eventually relapsed with overall survival in adult ALL of only 30~40%. However, recent therapeutic advances in allogeneic stem cell transplantation through the conduct of large collaborative studies, better understanding of the relevance of cytogenetics and molecular determinants, improved molecular tech-niques for the detection of minimal residual disease, and clinical research into novel biologic and targeted therapies have all com-bined to offer potentially a better hope for an improved outcome in this uncommon and difficult disease. Full knowledge of the mo-lecular features associated with treatment response is required for precise leukemia prognostication and monitoring, and can pro-vide clues to useful targets for novel therapies. (Korean J Med 78:36-48, 2010)
Key Words: Acute lymphoblastic leukemia; Adults; Prognostic factors; Postremission therapy
서 론
급성림프구성백혈병(acute lymphoblastic leukemia, 이하
ALL)은 항암화학요법을 시행할 경우 소아에서는 약 80%의
장기간 무병생존율이 보고되고 있는 반면, 성인에서의 5년-무병생존율은 약 35% 정도에 불과하다1-16). 이와 같이 치료
성적이 대별되는 이유로 진단 시 동반되는 세포유전학적 이
상소견의 차이점을 우선 고려할 수 있다. 예를 들면, Phila-delphia (Ph) 염색체 혹은 mixed lineage leukemia (MLL) re-arrangement [예: t(4;11)] 등이 전체 성인 ALL 환자의 약 40%에서 동반되는데 반하여 소아에서는 약 10% 정도이며(그림
1), 이러한 환자들은 반복적인 항암화학요법에도 불구하고
매우 불량한 치료성적을 보이고 있다17). 또한 동일한 세포유
전학적 특성이 동반된 경우라 하더라도 성인에서의 치료성
적이 소아에 비해 불량하다. 따라서 최근에는 성인 ALL 환자의 치료성적을 향상시키기 위해 질환의 병태생리에 대한
연구와 더불어 진단 시 및 치료 후 재발과 관련된 위험인자
를 규명하고 이에 따른 차별화된 치료전략을 적용하고 있는
추세이다.
관해유도요법(Induction therapy)
성인 ALL의 관해유도요법으로는 vincristine, steroid 및 an-thracycline을 근간으로 각 기관마다 asparaginase, cyclopho-sphamide 혹은 cytarabine을 병용하여 시행하고 있으며, 최근
10년간 보고된 대규모 임상연구결과들에 의하면 1차-완전관
해율 84% (74~93%), 조기사망률 7% (1~11%), 5년-생존율
35% (27~47%)의 치료성적을 보이고 있다(표 1)1-16). 이와 같
－ Seok Lee. Recent advances in the treatment of adults with acute lymphoblastic leukemia－
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A B
Figure 1. Chromosomal abnormalities in acute lymphoblastic leukemia17). The rela-tive frequencies of chromosomal aberra-tions are shown for (A) adult and (B) child-hood acute lymphoblastic leukemias.
은 높은 1차-완전관해율로 인하여 실제로 어떤 약제조합이
가장 효과적인 방법인가를 통계적으로 증명하기는 어렵다. 하지만 그간의 임상결과를 분석할 때, cyclophosphamide와
cytarabine은 T-ALL에서 고용량-methotrexate와 cyclophos-phamide는 mature B-ALL에서 보다 우수한 치료결과를 유도
할 수 있는 것으로 보인다. Asparaginase의 일차적인 유용성
은 소아와는 달리 성인에서는 anthracycline이 포함된 경우
명확하지 않았으나, 최근 기존의 native asparaginase의 단점
을 극복한 pegylated asparaginase의 임상적 유용성과 더불어
asparagine depletion의 중요성이 성인, 특히 젊은 연령층에서
강조되고 있어 이에 대한 추시가 필요하다18,19). Anthracycline 제제의 가장 적절한 투여용량 및 schedule에 관해서는 정립
된 바 없으며, 다만 이에 해당되는 약제 즉, daunorubicin, idarubicin, doxorubicin 간의 효과는 서로 유사한 것으로 알려
져 있다. Steroid 약제 중 dexamethasone은 기존의 prednisone에 비해 중추신경계 내로의 높은 침투율과 긴 반감기, 상대
적으로 적은 혈전색전증 발생률 그리고 in vitro상보다 강한
항백혈병효과 등과 같은 장점이 있어 선호되고 있는 추세이
다20). 최근에는 보다 효과적인 관해유도요법을 통하여 치료의
궁극적 목표인 장기간 치료성적의 향상을 도모하기 위해
kinase inhibitors (예: imatinib, dasatinib, nilotinib), 단클론항체
(예: rituximab, epratuzumab), liposomal preparations (예: vin-cristine, cytarabine), nucleoside analogues (예: clofarabine, ne-larabine), gamma-secretase inhibitors 등의 임상적 유용성에 대
한 연구가 시행되고 있으며21), 이들 중 현재까지 임상적 유
용성이 입증된 대표적인 약제는 Ph-positive ALL에서의 im-atinib과 CD20-positive ALL에서의 rituximab이다22-33). Ph-pos-itive ALL에서 imatinib을 비롯한 kinase inhibitors의 역할에
대해서는 추후 기술하기로 하겠다.
예후인자(Prognostic factors)
성인 ALL에서 높은 1차-완전관해율에도 불구하고 대부분
재발되는 한계를 극복하기 위해 관해유도요법 후 각 환자별
진단 시 특성 및 치료에 따른 분자생물학적 특성을 반영하
는 자료를 취합하여 재발-위험도를 평가하고자 하는 노력이
계속되고 있다(표 2). 과거에는 진단 시 연령, 백혈구 수, 면역표현형, 세포유전학적 이상소견, 1차-완전관해 획득 속도
등에 근거하여 이들 중 한 가지 이상 동반된 경우 high-risk group으로 분류하는 risk stratification이 시행되어 왔으나, 최근에는 이들 예후인자 중 진단 시 연령(35세 기준)과 더불어
세포유전학적 이상소견 및 minimal residual disease (MRD) level이 가장 중요한 독립적인 예후인자임이 규명되고 있
다13,34-40).진단 시 세포유전학적 이상소견의 중요성은 최근 MRC-
ECOG (Medical Research Council & Eastern Cooperative On-cology Group) 및 SWOG (Southwest Oncology Group)의 연구
에 의해 규명되었는데, 이들에 의하면 Ph 염색체 외에도 t (4;11), t (8;14), low hypodiploidy/near triploidy 및 complex kar-
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Table 1. Results of chemotherapy from large clinical trials involving adult acute lymphoblastic leukemiaStudy group Year N Age, y SCT CR, % ED, % OS, % (y)
CALGB 91111) 1998 198 35 (16‐83) Ph+ 85 8 40 (3)
LALA 872) 2000 572 33 (15‐60) PD 76 9 27 (10)
NILG 08/963) 2001 121 35 (15‐74) PR 84 8 48 (5)
GMALL 05/934) 2001 1,163 35 (15‐65) PR 83 NR 35 (5)
UCLA5) 2002 84 27 (16‐59) PR 93 1 47 (5)
JALSG‐ALL936) 2002 263 31 (15‐59) PD 78 6 30 (6)
Sweden7) 2002 153 42 (16‐82) PR 75 NR 28 (5)
GIMEMA 02888) 2002 767 28 (12‐60) NR 82 11 27 (9)
EORTC ALL‐39) 2004 340 33 (14‐79) PD 74 NR 36 (6)
GOELAL 0210) 2004 198 33 (15‐59) HR 86 2 41 (6)
LALA 9411) 2004 922 33 (15‐55) PR 84 5 36 (5)
MDACC12) 2004 288 40 (15‐72) Ph+ 92 5 38 (5)
MRC XII/ECOG 299313) 2005 1,521 31 (15‐64) PD 91 5 38 (5)
GIMEMA 049614) 2005 450 16‐60 NR 80 NR 33 (5)
PETHEMA ALL‐9315) 2005 222 27 (15‐50) HR 82 6 34 (5)
PALG 4‐200216) 2008 131 26 (17‐60) PD 90 NR 43 (3)Total (weighted mean) 7,393 84 7 35 (5)N, number; SCT, stem cell transplantation; Ph+, SCT in Philadelphia chromosome-positive ALL; PD, prospective SCT in all patients with donor; PR, SCT according to prospective risk model; HR, prospective SCT in a study for high-risk patients only; CR, complete remission; ED, early death; NR, not reported; OS, overall survival.
Table 2. Adverse risk factors affecting clinical outcomes in adult acute lymphoblastic leukemiaAge >35 yWBC count >30,000/µL (B-ALL), >100,000/µL (T-ALL)Immunophenotype Pro-B, Early T, Mature TCytogenetics t (9;22), t (4;11), t (8;14), low hypodiploidy/near triploidy, complex karyotypeMolecular markers BAALC+, EGR+, HOX11L2 (T-ALL)Time-to-CR1 >4 weeks (or >1 cycle to CR1)MRD MRD persistence (molecular failure)
MRD reappearance (molecular relapse)WBC, white blood cell; MRD, minimal residual disease.
yotype (≥5 chromosomal abnormalities)이 가장 불량한 예후인
자이며, 이에 근거한 risk stratification의 필요성을 제시하고
있다34,35).
성인 ALL에서 MRD level이 갖는 예후인자로써의 의의에
대해서는 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, 이하
PCR)과 유세포분석(flow cytometry) 기법이 발달되면서 연구
가 활성화되었다. Mortuza 등36)은 PCR을 이용하여 85명의
성인 B-lineage ALL 환자에 대한 MRD 분석을 시행하여 치
료 시작 후 3~5개월째 MRD-positive인 경우에서 예후가 불
량함을 확인하였다. Bruggemann 등37)은 196명의 성인 stand-ard-risk ALL 환자를 대상으로 정량적 PCR을 이용하여 MRD 분석을 시행한 결과, 치료 시작 후 11일째와 24일째 모두에
서 MRD가 0.01% 미만이었던 low-risk group (전체 환자의
10%), 16주째 MRD가 0.01% 이상이었던 high-risk group (전체 환자의 23%), 기타 intermediate-risk group (전체 환자의
67%)에서의 3년-재발률이 각각 0%, 94%, 47%로 백혈병세포
의 제거속도와 MRD level이 예후를 예측함에 있어서 중요한
역할을 함을 보고하였다. 또한 이들은 치료 후 1년이 경과한
－이석. 성인 급성림프구성백혈병 치료의 최신지견－
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Figure 2. Hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals for overall survival in patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia48). The size of each diamond indicates the proportional weighting in the random-effect model of the meta-analysis. A HR greater than unity indicates that survival in the donor group was superior to survival in the no-donor group.
시점에서 MRD-negative인 환자 105명을 대상으로 3개월 간
격으로 PCR을 시행한 결과, MRD-positive로의 전환이 재발
과 매우 밀접한 연관성이 있음을 관찰하였다38). Holowiecki 등39)은 유세포분석을 이용하여 116명의 성인 ALL 환자의
MRD를 분석한 결과, 관해유도요법 후 MRD가 0.1% 이상 검
출된 경우 재발률이 유의하게 증가함을 보고하였다. Bassan 등40)은 PCR을 이용하여 MRD를 분석한 결과, 공고요법 후
MRD level이 0.01% 이상이었던 군과 미만이었던 군에서의 5년-무병생존율이 각각 14%와 72%로 유의한 차이를 보임으
로써 가장 강력한 예후인자임을 제시하였다. 이상의 결과를
종합해 볼 때, 소아 ALL에서와 마찬가지로 성인에서도
MRD에 근거한 risk stratification의 필요성이 있으며, 다만 소
아에 비해 상대적으로 느린 백혈병세포의 제거속도를 감안
하여 보다 적절한 MRD 평가 시점을 결정함이 필요하고, 각
분석방법 별 표준화를 통한 동일한 MRD language로 비교, 분석함이 요구된다.
또한 최근에는 ERG, BAALC, Hox11L2, Wnt inhibitors의
비정상적 methylation 등과 같은 새로운 molecular markers의
예후인자로서의 역할에 대한 가능성이 보고되고 있다41-44).
관해후치료법(Postremission therapy)
1. 공고요법(Consolidation therapy) 및 유지요법
(Maintenance therapy)
성인 ALL에서 사용되고 있는 공고요법은 매우 다양하게
시행되고 있어 표준적인 치료약제 및 투여횟수 등에 대하여
정립된 것은 없다. 다만, 위에서 기술한 바와 같이 T-ALL의
경우 cyclophosphamide와 cytarabine, mature B-ALL인 경우
methotrexate와 cyclophosphamide, Ph-positive ALL 혹은 MLL rearrangement가 동반된 ALL인 경우 cytarabine의 역할이 강
조되고 있으며, 이를 근간으로 중추신경계까지 침투할 수 있
는 강화된 공고요법을 시행하고 있는 추세이다. 또한 최근에
는 관해유도요법과 마찬가지로 Ph-positive ALL에서의 im-atinib과 CD20-positive ALL에서의 rituximab이 공고요법 시에
도 병용투여되고 있다22-33). 성인 ALL의 치료과정에 있어서
중추신경계 재발을 방지하기 위한 예방요법은 필수적이며, 이를 위해 과거에는 두부방사선조사(cranial irradiation)가 시
행되었으나, 최근에는 강화된 공고요법을 중심으로 metho-trexate, cytarabine, steroid를 4~8회 반복하여 척수강 내로 주
입함을 원칙으로 하고 있다. 성인 ALL에서 유지요법의 역할
은 아직 명확하게 입증되지는 않았으나, 대부분의 기관에서
약 2~3년 동안 mercaptopurine, methotrexate, vincristine, ste-roid 등을 재발방지를 목적으로 투여하고 있다.
2. 조혈모세포이식(Stem cell transplantation)
1) 형제(sibling)-조혈모세포이식: Donor versus No do-
nor
성인 ALL에서 이식편대백혈병(graft-versus-leukemia effect, 이하 GVL) 효과가 있음이 1979년에 확인된 이후45), 지난 20여 년간 시행되어 왔던 동종(allogeneic)조혈모세포이식의 성
적을 요약하면, 이식 전 질환상태가 1차-완전관해인 경우에
서의 무병생존율은 40~60%, 이보다 진행된 경우에서의 무병
생존율은 10~25%였다6,9-11,15,46,47). 따라서 많은 연구진들이 동
종조혈모세포이식을 질환이 진행하기 전에 1차-완전관해 상
태에서 대상 환자의 재발-위험도에 근거하여 시행하고자 하
였으며, 그 결과 동종조혈모세포이식의 유용성이 특히 high- risk group에서 보고되어 왔다. 2006년 Yanada 등48)은 기존에
보고되었던 연구결과를 취합하여 총 1,274명의 성인 ALL 환자를 대상으로 형제-공여자 유무에 따른 meta-analysis를 시
행한 결과(동종조혈모세포이식 versus 항암화학요법 혹은 자
가조혈모세포이식), 1차-완전관해 시 동종조혈모세포이식의
우월성이 high-risk group에서는 확인되었던 반면, stand-ard-risk group에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다(그림
2). 따라서 성인 ALL에서 대상 환자가 high-risk group에 속
하고 조직적합항원(human leukocyte antigen, 이하 HLA)이 일
치하는 공여자가 있을 경우 1차-완전관해 상태에서 동종조
－The Korean Journal of Medicine: Vol. 78, No. 1, 2010－
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A B
C D
Figure 3. Final results of the MRC-ECOG International ALL trial49). (A) Overall survival from diagnosis of all pa-tients aged 16-54, including Ph-positive patients. (B) Among Ph-negative patients there was a significant advantage in the overall survival for patients with a donor compared to those without a donor. (C) Significant survival advant-age for Ph-negative patients at standard risk, defined as aged less than 35 years, with a low white cell count at pre-sentation and responding within phase I of induction. (D) Lack of significant benefit for Ph-negative patients at high risk. The reduced benefit for patients with a donor due almost entirely to excess of transplant-related mortality among patients over age 35 years.
혈모세포이식을 시행함이 권고되어 왔다. 하지만 대부분의
보고들이 충분한 환자 수를 가지고 동일한 high-risk group에
대한 정의 하에 분석된 결과가 아니었고, 치료 방법 및 성적
또한 각 보고마다 차이가 있었음을 반드시 고려해야 할 필
요가 있다. 이러한 측면에서 볼 때, 최근 보고된 MRC-ECOG group의 연구결과49)는 1993년부터 2006년까지 약 2000명의
환자를 대상으로 동일한 high-risk group 정의하에 형제-공여
자가 있는 경우 동종조혈모세포이식, 형제-공여자가 없는 경
우에는 Ph-negative ALL인 경우 지속적인 항암화학요법 혹
은 자가조혈모세포이식으로 무작위 배정하여 전향적으로 분
석한 결과임에 큰 의의가 있다(그림 3). 전체 대상 환자 중
Ph-negative 환자를 대상으로 한 결과를 보면, 공여자 유무에
따른 5년-전체생존율이 각각 53%와 45%로 유의한 차이가
있었고(p=0.01), 재발률 또한 공여자가 있는 환자군에서 유
의하게 낮았다(p≤0.001). 특이한 점은 기존 보고들과는 달리
동종조혈모세포이식의 우월성이 standard-risk group에서는
확인된 반면(5년-전체생존율; 62% versus 52%, p=0.02), high- risk group에서는 5년-전체생존율에 있어서 유의한 차이가
없었다는 것이다(41% versus 35%, p=0.20). 이는 분석된 대상
환자에서 Ph-positive ALL이 제외되었고, 진단 시 연령이 35세 이상인 경우를 high-risk factor로 정의하였는데 이들 환자
군에서 낮은 재발률에도 불구하고 이식관련사망률(trans-plant-related mortality, 이하 TRM)이 높았던 이유로 분석된다. 따라서 성인 ALL에서 동종조혈모세포이식의 역할을 규명하
기 위해서는 지속적인 연구가 필요하며, 현재 MRC-ECOG group을 비롯한 전 세계 주요기관의 primary data를 취합하여
분석 중에 있는 대규모 meta-analysis 결과에 대한 추시가 필
요하다.
2) 비혈연(unrelated)-조혈모세포이식
과거에는 비혈연-조혈모세포이식이 GVL 효과가 있음에
도 불구하고 높은 TRM으로 인하여 Ph-positive ALL과 같은
일부 high-risk group에서만 권고되었으나, 최근에는 고해상
도-HLA 검사법에 근거한 공여자 선별, 이식편대숙주병
(graft-versus-host disease, 이하 GVHD) 예방 및 보조요법의
발전, 표적항암제의 도입 등으로 인하여 비혈연-조혈모세포
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이식의 성적이 형제-조혈모세포이식의 성적과 유의한 차이
가 없는 연구결과들이 보고되고 있다50-55). Kiehl 등51)은 1990년부터 2002년까지 유럽 9개 기관에서 동종조혈모세포이식
을 시행받았던 성인 ALL 환자(이들 중 64%의 환자가
high-risk group이었음)의 치료성적을 비교한 결과(혈연-조혈
모세포이식 versus 비혈연-조혈모세포이식), 1차-완전관해시
양 군의 치료성적이 유사하였음을 보고하였다(5년-무병생존
율, 42% versus 45%). 본 저자 또한 성인 ALL 환자(거의 대
부분이 high-risk group이었음)에서 1차-완전관해 시 동종조
혈모세포이식을 시행한 경우 공여자 유형(형제 versus 비혈
연)에 따른 유의한 차이가 없음을 보고한 바 있다(5년-무병
생존율, 59.9% versus 62.5%)54). 또한 최근 Marks 등55)은
CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Trans-plantation Research) database에 등록된 1995년부터 2004년까
지 1차-완전관해 상태에서 비혈연-조혈모세포이식을 시행받
은 169명의 Ph-negative ALL 환자(대부분이 high-risk group이었음)의 성적을 분석하여 비혈연-조혈모세포이식의 유용성
을 보고하였다. 따라서 high-risk group에 속하는 성인 ALL 환자에서 형제-공여자가 없을 경우, 비혈연-조혈모세포이식
을 1차-완전관해 시 고려함은 타당할 것으로 판단된다. 이에
반하여 standard-risk group에 속하는 환자에서 비혈연-조혈모
세포이식이 권고될 수 있을 것인가에 대해서는 정립된 바
없다. 다만, 이들 환자군에서 GVL 효과가 있다는 MRC- ECOG group의 보고49) 및 standard-risk 혈액암 환자에서
10/10 HLA-allele이 일치하는 비혈연-조혈모세포이식이 형제
-조혈모세포이식 성적과 유사하다는 French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy의 보고56)는 추후 이
들 환자군에서의 비혈연-조혈모세포이식의 역할에 대한 규
명의 필요성을 제시하고 있다.
3) 저강도(reduced-intensity)-동종조혈모세포이식
일반적인 full-intensity의 동종조혈모세포이식을 시행함에
있어서 가장 큰 제한요소는 고강도의 전처치요법(condition-ing)에 따른 독성, GVHD 및 면역저하 등과 관련된 TRM이
며, 이는 특히 대상 환자의 연령이 높거나 이식 전 co-morbid condition이 동반된 경우에서 증가된다. 이와 같은 단점을 극
복하기 위해 저강도-동종조혈모세포이식(reduced-intensity al-logeneic stem cell transplantation, 이하 RIST)이 도입되었는데, 이는 전처치요법의 강도를 낮추어 TRM은 감소시키고 적절
한 면역조절을 통하여 GVL 효과는 그대로 유지시키기 위한
전략이다. 그간의 연구를 통하여 RIST 효과가 골수성백혈병
과 다발성골수종 및 low-grade 림프종 등에서는 입증되었던
반면, 성인 ALL에서의 효과에 대해서는 소수의 보고만이 있
었을 뿐 논란이 있어 왔다57-59). 그 이유는 이들 보고에서의
RIST가 대부분 이식 전 질환상태가 진행되었던 소수의 환자
를 대상으로 시행되었기 때문이다. 그러나 최근 EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation)에서
보고한 97명의 성인 ALL 환자에서의 RIST 결과에 의하면, 1차-완전관해 상태에서 RIST의 유용성이 있음을 알 수 있고(2년째 TRM 18%, 무병생존율 42%)60), 이는 Stein 등61)의 보고
(2년째 TRM 29%, 무병생존율 59%)에 의해서도 확인되었다. 본 저자 또한 성인 high-risk ALL 환자를 대상으로 1차 혹은
2차-완전관해 상태에서 RIST를 시행한 결과, 이식 전 질환상
태가 양호했던 이들 환자군에서 RIST의 효과를 충분히 기대
할 수 있음을 전향적인 phase 2 study를 통하여 규명하였다(3년째 TRM 17.7%, 무병생존율 62.6%)62). 이상의 연구결과 및
35세 이상 연령층에서 TRM이 높았던 MRC-ECOG group의
형제-조혈모세포이식 결과49)를 고려할 때, 성인 ALL에서의
RIST 역할은 추후 보다 많은 환자를 대상으로 한 전향적인
연구를 통하여 검증할 필요가 있다.
4) 자가(autologous)조혈모세포이식
현재까지 보고된 바에 의하면, 1차-완전관해 상태에서 지
속적인 항암화학요법에 비해 자가조혈모세포이식의 우월성
에 관해서는 각 보고마다 상이한 결과가 제시되고 있어 입
증되지 않고 있다. LALA (Leucémies Aiguës Lymphoblas-tiques de l’Adulte) group에 의한 연속적인 전향적, 무작위 비
교 연구결과(LALA-85, LALA-87, LALA-94)에서는 항암화학
요법군에 비해 자가조혈모세포이식군에서의 재발율이 다소
낮았던 반면(p=0.05) 생존율에 있어서는 유의한 차이가 없었
으며63), 최근 보고된 MRC-ECOG group의 보고에서는 항암
화학요법군에서의 5년-생존율이 자가조혈모세포이식군에
비해 오히려 우수하였다(46% vs. 37%, p=0.03)49). 따라서 성
인 ALL에서 지속적인 항암화학요법과 비교시 자가조혈모세
포이식의 유의한 효과는 입증되지 않고 있다. 다만, 자가조
혈모세포이식을 통하여 전체 치료기간을 단축시킬 수 있고, 항암화학요법 시 누적되는 항암제 독성 때문에 상당수의 환
자에서 원래 계획된 치료일정의 수행이 어려운 측면 등은
강력한 공고요법의 일환으로 고려될 수는 있을 것이며, 자가
-조혈모세포이식 후의 유지요법 역할에 대해서도 검토가 필
요할 것이다.
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Table 3. Clinical trials incorporating imatinib into frontline chemotherapy for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia
AuthorsN (SCT) Age,
y (range)CR, % REL,
% (y)DFS,% (y)
OS,% (y)CHR CMR
Thomas et al.22,23) 54 (16) 51 (17‐84) 93 52 22 68 (3) 55 (3)
Yanada et al.24,25) 100 (60) 48 (15‐63) 97 50 38 46 (3) 55 (3)
Lee et al.26) 20 (15) 37 (15‐67) 95 50 32 62 (2) 59 (2)
Wassmann et al.27) 47 (36) 41 (19‐63) NR 19 NR 52 (2) 36 (2)
45 (35) 46 (21‐65) 96 52 NR 61 (2) 43 (2)
de Labarthe et al.28) 45 (22) 45 (16‐59) 96 38 30 (1.5) 51 (1.5) 65 (1.5)
Lee et al.29‐31) 57 (55) 35 (18‐59) 92 46 21 (4) 70 (4) 72 (4)
CHR, complete hematologic remission; CMR, complete molecular remission; REL, relapse; DFS, disease-free survival.
Ph-positive ALL
Ph 염색체는 성인 ALL에서 가장 빈번하게 동반되는 세포
유전학적 이상소견으로 약 20~40%의 발생빈도를 보이며, 연령이 증가할수록 발생빈도 또한 증가하여 50세 이상에서는
50% 이상의 환자에서 동반된다. Imatinib이 도입되기 전에는
Ph-positive ALL에서 항암화학요법의 성적은 매우 제한적이
었고(관해지속기간 6~11개월, 5년-전체생존율 <10%), 동종
조혈모세포이식 또한 1차-완전관해 상태에서 시행한 경우를
제외하고는 성적이 매우 저조하였다. 그러나 imatinib이 표적
항암제로써 Ph-positive ALL의 초치료요법으로 도입된 이후
치료성적이 크게 개선되었다22-31). 현재까지 imatinib을 기존
의 항암화학요법과 병용하여 초치료요법으로 시행한 결과를
과거 대조군(pre-imatinib era)과 비교해 보면, 완전관해가
90% 이상의 환자에서 획득됨과 더불어 관해지속기간 또한
증가됨으로써 전체 치료성적의 유의한 향상이 관찰되고 있
다. 특히 동종조혈모세포이식의 경우에서도 MRD level이 최
소화된 상태(good quality of remission)에서 이식을 시행하는
비율을 증가시킴으로써 이식성적이 크게 개선되고 있으며, 이는 본 저자에 의한 연구에서도 반복적으로 확인되었다(표
3). 그럼에도 불구하고 약 20~40%22-31), 특히 동종조혈모세
포이식을 시행하지 못한 노령층에서는 imatinib 투여 후 1년 이내에 50% 이상에서 재발되는 문제점이 노출되고 있
으며64-66), 이는 각 환자 별 MRD status 및 ABL kinase domain mutation을 비롯한 약제내성 획득과 밀접한 연관성이 있
다25,31,67). 이를 극복하기 위한 기초연구 및 dasatinib과 niloti-
nib을 비롯한 새로운 kinase inhibitors를 이용한 임상연구가
최근 활발히 시행되고 있어 보다 개선된 치료방법의 개발이
기대된다68,69). 한편 현재 논란 중인 동종조혈모세포이식이
imatinib을 근간으로 한 치료가 도입된 이후에도 반드시 필
요한가에 대해서는 현실적으로 이에 대한 무작위 임상연구
를 수행하기 어려운 바, 장기간 추적관찰에 근거한 연구결과
들을 취합할 필요가 있다. 일례로 MD Anderson Cancer Center와 JALSG (Japan Adult Leukemia Study Group)에 의하
면 초기에 관찰되지 않았던 동종조혈모세포이식의 역할이
그들의 최근 updated된 보고(중앙추적관찰기간 3년)에서는
가능성이 관찰되고 있다22-25). 또한 동종조혈모세포이식 후
MRD에 근거한 preemptive therapy 목적 혹은 예방목적으로
투여하고 있는 imatinib의 역할 및 필요성에 대해서도 지속
적인 연구가 요구된다70,71).
청소년 및 젊은 성인 ALL
청소년기 및 젊은 성인 연령층 ALL에서 항암화학요법 시
성인 치료지침과 소아 치료지침으로 치료한 결과를 후향적
으로 비교한 결과를 보면, 소아 치료지침을 적용한 경우에서
보다 우수한 성적이 보고되고 있으며, 그 이유로는 비골수억
제성 항암제(asparaginase, vincristine, steroid, methotrexate)의
총 투여용량이 소아 치료지침에서 보다 많고, 치료지침 디자
인에 있어서 소아 치료지침의 경우 후기 강화요법 및 장기
간 유지요법이 시행되고 있고, 치료지침을 얼마나 충실하게
적용하였는가(adherence to treatment protocol) 등의 차이로 설
명하고 있다72-76). 또한 최근에는 이들 연령층에서 소아 치료
지침에 근거한 치료가 효과적임을 전향적 연구를 통하여 확
－이석. 성인 급성림프구성백혈병 치료의 최신지견－
- 43 -
인되고 있다77-79). 향후 청소년기 및 젊은 성인 연령층에서
소아 치료지침에 근거한 항암화학요법의 우수성을 입증하기
위해서는 장기간 추적관찰이 필요하며, 이들 환자군에서 동
종조혈모세포이식의 우수성 또한 보고되고 있는 바, 단순한
연령에 근거한 관해후치료법의 결정보다는 이들 연령층에
서도 각 환자의 세포유전학적 특성 및 MRD status 등에 근
거한 risk stratification에 따른 치료전략이 바람직할 것으로
판단된다.
결 론
과거에는 일부의 제한된 환자에서만 완치가 가능하였던
성인 ALL이 최근 상당수의 환자에서 완치가 가능한 질환으
로 개념의 전환이 가능하게 되었다. 이는 치료적 측면에서
선택적으로 백혈병세포를 표적으로 하는 다양한 기전의 새
로운 약제 및 기존의 약제들의 단점을 개선시킨 약제들이
지속적으로 개발되어 임상에 도입되고 있고, 치료 후 재발
및 약제내성 획득 유무를 정량적 MRD monitoring을 통하여
확인하고 이에 근거한 치료전략의 개발에 관한 연구가 활성
화되고 있기 때문이다. 또한 각 세부유형별 분자유전학적 발
병기전과 각 약제에 대한 내성 및 치료반응과 관련된 molec-ular markers의 발굴에 관한 끊임없는 연구가 시행되고 있
다80-87). 이와 같은 노력은 향후 성인 ALL 환자의 임상적, 세포면역학적 및 분자생물학적 특성에 근거한 새로운 치료전
략의 수립 및 궁극적인 목표인 완치율의 향상을 가져올 수
있을 것으로 기대된다.
중심 단어: 급성림프구성백혈병; 성인; 예후인자; 관해후
치료법
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