БЮЛЛЕТЕНЬ Выпуск 70, 2018

15

УДК 616.24-002.2/.007.1]-053.2

DOI: 10.12737/article_5c1261553e3636.04058413

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХРОНИЧЕСКИХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ

В.К.Козлов1, О.А.Лебедько1, С.В.Пичугина1, М.С.Сиротина-Карпова1,2, Г.П.Евсеева1, С.Г.Гандуров2

1Хабаровский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» – Научно-исследовательский институт

охраны материнства и детства, 680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская 49, корп. 12Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Детская краевая клиническая больница»

имени А.К.Пиотровича Министерства здравоохранения Хабаровского края,680003, г. Хабаровск, ул. Прогрессивная, 6

РЕЗЮМЕ

Представлены результаты многолетних наблю-дений авторов по проблеме хронических неспеци-фических заболеваний легких (ХНЗЛ) у детей. Вдинамике наблюдений (2007-2017 гг.) сохраняетсявысокий средний показатель заболеваемости и ин-валидизации ХНЗЛ детей. Для повышения каче-ства лечения и диспансерного наблюдениянеобходимы точное определение структуры ХНЗЛ,своевременная диагностика конкретного клиниче-ского варианта ХНЗЛ, обоснование индивидуаль-ного подхода к лечению и диспансерномунаблюдению этих детей.

Изучены основные факторы риска формирова-ния и структура ХНЗЛ у детей. Основную группу из522 наблюдений (45,8%) составили больные с поро-ками развития легких, осложненных вторичнымбактериальным процессом. На основании клинико-морфологических сопоставлений нами отмеченывозможность развития у детей тканевых дисплазий,не предусмотренных утвержденной классифика-цией клинических форм бронхолегочных заболева-ний у детей. Так же отмечено, что нарушения ростаи развития легких у детей с вторичными формамиХНЗЛ, наряду с дефектами развития анатомиче-ских структур, сопровождаются формированиеминтерстициальных процессов в легких.

Различные клинические варианты ХНЗЛ удетей, как исход бронхо-легочной дисплазии, отме-чен в 22,8% наблюдений. Изучены возможные при-чины формирования условно первичнохронических форм ХНЗЛ (23,7% наблюдений), какисход осложненных форм внебольничной пневмо-нии с учетом генетически детерминированной пред-расположенности к хронизации процесса,своеобразия иммунных межклеточных взаимодей-ствий, нарушения энергообеспеченности иммуно-компетентных клеток крови, формированиятканевой дисплазии легочной ткани.

Генетически детерминированные болезни лег-ких отмечены в 7,7% наблюдений. Дети с аллерги-ческими болезнями легких и наследственнымизаболеваниями не вошли в разработку.

Представленная структура ХНЗЛ у детей об-условлена региональным своеобразием госпитали-зируемых детей, возможно гиподиагностикой

генетически детерминированных болезней легких. Изучена этиологическая структура ХНЗЛ, что

определяет возможность целенаправленной анти-бактериальной терапии, специфической иммуноте-рапии. Эффективность лечения, качество жизни,зависит от качества топической диагностики, кли-нического, этиологического варианта ХНЗЛ удетей.

Ключевые слова: хронические неспецифические за-болевания легких, факторы риска формирования иструктура хронических неспецифических заболеванийлегких, диагностика, дети.

SUMMARY

CURRENT ISSUES OF CHRONIC NONSPECIFICLUNG DISEASES IN CHILDREN

V.K.Kozlov1, O.A.Lebedko1, S.V.Pichugina1,M.S.Sirotina-Karpova1,2, G.P.Evseeva1,

S.G.Gandurov2

1Khabarovsk Branch of Far Eastern Scientific Center ofPhysiology and Pathology of Respiration –

Research Institute of Maternity and Childhood Protection, 49/1 Voronezhskaya Str., Khabarovsk,

680022, Russian Federation2Children Territorial Clinical Hospital named prof.A.K.Piotrovich, 6 Progressivnaya Str., Khabarovsk,

680003, Russian Federation

This article represents the results of long-term ob-servations, devoted to the problems of chronic non-spe-cific pulmonary diseases (CNPD) in children. Indynamics, for the period 2007-2017, high morbidity andinvalidation levels were registered. For the improve-ment of treatment quality and regular check-in definiteestimation of CNPD structure is necessary. Well-timediagnostic of the concrete clinical variant and individ-ual approaches are very important in such patients.

The main risk factors for the formation and struc-ture of CNPD in children were studied. The main groupof 522 cases (45.8%) consisted of patients with lungmalformations complicated by secondary bacterialprocess. On the basis of clinical and morphologicalcomparisons, there was noted the possibility of devel-oping tissue dysplasia in children, not provided by theapproved classification of clinical forms of bronchopul-monary diseases in children. It is also noted that disor-

БЮЛЛЕТЕНЬ Выпуск 70, 2018

16

ders of lung growth and development in children withsecondary forms of CNPD, along with defects in the de-velopment of anatomical structures, are accompaniedby the formation of interstitial processes in the lungs.

Different clinical variants of CNPD in children asoutcomes of bronchopulmonary dysplasia were notedin 22.8% of cases. There were studied possible causesof the formation of conditionally primary chronicforms of CNPD (23.7% of observations) as the outcomeof complicated forms of community-acquired pneumo-nia, taking into account genetically determined predis-position to chronization of the process, the peculiarityof immune intercellular interactions, disturbance of en-ergy supply of immunocompetent blood cells, the for-mation of tissue dysplasia of pulmonary tissue.Genetically determined lung diseases were identified in7.7% of cases. Children with allergic lung diseases andhereditary diseases were not included in the develop-ment.

The presented structure of CNPD in children is dueto the regional peculiarity of hospitalized children, pos-sibly underdiagnosed genetically determined lung dis-eases.

The etiological structure of CNPD was studied,which determines the possibility of targeted antibiotictherapy and specific immunotherapy. The effectivenessof treatment and quality of life depends on the qualityof topical diagnosis, clinical, etiological variant ofCNPD in children.

Key words: chronic non-specific pulmonary diseases,risk factors of the chronic non-specific pulmonary diseasesformation, diagnostics, children.

Проблема хронических неспецифических заболева-ний легких (ХНЗЛ) в детском возрасте сохраняет своюактуальность и медико-социальную значимость, отно-сительно высокий средний показатель заболеваемостии инвалидизации ХНЗЛ детей [6, 17]. Именно этагруппа пациентов требует большого внимания, связан-ного со своевременной диагностикой, адекватнымлечением и диспансерным наблюдением.

Необходимо точное определение структуры ХНЗЛ,своевременная диагностика конкретного клиническоговарианта заболевания, оценка эффективности раннеепроводимого лечения для обоснования персонализиро-ванного подхода к лечению и диспансерному наблюде-нию детей этой группы.

Материалы и методы исследования

Нами проанализированы 522 наблюдения детей сразличными клиническими вариантами ХНЗЛ. Сред-ний возраст больных детей составил 6-9 лет, что гово-рит о поздней диагностике хроническогобронхолегочного заболевания.

Предварительно до постановки клинического диаг-ноза эти больные были сгруппированы следующим об-разом:

Клиническая группировка детей, больных ХНЗЛ

1. Повторные, частые (3 и более раз) внебольнич-

ные пневмонии, в том числе протекающие с бронхо-обструктивным синдромом;

2. Внебольничные пневмонии затяжного течения,резистентные к стандартной антибактериальнойтерапии;

3. «Бронхиальная астма», рецидивирующий брон-хообструктивный синдром, с повторными пневмо-ниями и рефрактерными к проводимой базиснойтерапии;

4. Недифференцированные пороки развития брон-холегочной системы.

Хронические заболевания органов дыхания у детейявляются мультифакториальными заболеваниями. Сучетом этих данных нами был разработан и использо-ван дифференциально-диагностический алгоритм, поз-воляющий в каждом конкретном случае определитьнозологический вариант патологии.

Дифференциально-диагностический алгоритм рецидивирующей и хронической

бронхолёгочной патологии

• Анализ антенатального, перинатального, и пост-натального периодов жизни ребёнка;

• Рентгенологическое обследование;• Ретроспективный анализ результатов предше-

ствующего рентгенологического обследования;• Анализ крови на атипичные возбудители, респи-

раторные вирусы;• Выявление и исключение атопии (аллергологиче-

ский анамнез, аллергические пробы, иммунологиче-ское обследование, в том числе иммуноглобулин Е);

• Фиброгастродуоденоскопия с целью выявления иисключения рефлюкс-индуцированной бронхолегоч-ной патологии;

• Комплексное исследование функции внешнегодыхания;

• Бактериологическое исследование мокроты, ла-важной жидкости;

• ЭКГ, ЭХО-кардиография; • Потовый тест для исключения муковисцидоза; • Бронхологические методы исследования (бронхо-

скопия с морфологическим исследованием биоптатаслизистой оболочки бронхов, бронхография);

• Мультиспиральная компьютерная томография лег-ких с виртуальной бронхоскопией и внутривенным бо-люсным контрастированием;

• Ангиография (по показаниям) сосудов легких;• Трансторакальная биопсия легких с морфологи-

ческим и иммуногистохимическим исследованиембиоптата (по показаниям);

• Генетические исследования.

Исследования [14] при оценке морфофункциональ-ных особенностей плода и новорожденного показали,что в основном (66,2%) причиной смерти явилась ге-нерализованная внутриутробная вирусная инфекция.Изменения лёгочной ткани (ателектазы, дистелектазы),сопровождающие гибель плода и новорожденного, на-блюдались во всех случаях. Эти данные послужили ос-нованием для оценки возможной роли пренатальных,

БЮЛЛЕТЕНЬ Выпуск 70, 2018

17

интернатальных и неонатальных факторов риска в раз-витии пороков развития бронхолегочной системы.

Отягощенный акушерский, гинекологический и со-матический анамнезы нами были отмечены в 82% на-блюдений детей с ХНЗЛ. Однако сравнительныйанализ пренатальных и интранатальных факторов фор-мирования пороков развития легких показал, чтотолько риск внутриутробного инфицирования был до-стоверно выше у детей, у которых в последующем

была диагностирована хроническая патология легких. Можно говорить, что внутриутробная инфекция яв-

ляется основным пренатальным и интранатальнымфактором риска нарушения онтогенеза бронхолегоч-ной системы у детей.

На примере бронхолегочной дисплазии (БЛД) [4]отмечено, что факторы риска формирования данногозаболевания подразделяются на эндогенные и экзоген-ные, модифицируемые и немодифицируемые (табл. 1).

Таблица 1Факторы риска развития БЛД

Эндогенные Экзогенные

немодифицируемые модифицируемые

Недоношенность. Малая масса тела при рождении.Задержка развития легких. Генетическая предрасположенность (бронхиальная гиперреактивность, дисплазия соединительной ткани).Врожденный дефицит сурфактанта. Белая раса. Мужской пол

Недостаточность сурфактанта. Респираторный дистресс-синдромноворожденных/острый. Функционирующий открытый артериальный проток. Надпочечниковая недостаточность. Синдром аспирации мекония.Гастроэзофагеальный рефлюкс.

ИВЛ с высоким средним давлениемв дыхательных путях. Врожденная и постнатальная инфекция (уреаплазма, цитомегаловирус, бактериальная,сепсис, RSV, аденовирус). Нарушение питания. Дефицит витамина А, меди, цинка,селена, магния.Избыток жидкости и отек легких.

С учетом этих данных можно предвидеть, что био-геохимическое и экологическое своеобразие средыобитания детей Приамурья влияют на возможностиразвития бронхолегочной патологии у детей [9]. Намиизучена роль микроэлементозов (МЭ) в формированииболезней дыхания у детей [5].

Развитие любого заболевания (тем более хрониче-ского) означает недостаточность или расстройство го-меостаза, большую роль в котором играют МЭ,обладающие высокой биологической активностью. На-рушение баланса МЭ может быть как причиной, так иследствием патологии. У детей с патологией лёгкихвыявлено статистически важное снижение содержаниеникеля (р<0,01), лития (р<0,05), железа (р<0,001) в сы-воротке крови по сравнению с контрольной группой.Содержание свинца в форменных элементах было до-стоверно выше, чем у здоровых детей. Среди большогочисла изменений, в показателях МЭ у детей с бронхо-легочной патологией можно выделить наиболее прио-ритетные: значимыми являются изменения вконцентрации МЭ, участвующих в воспалительных ре-акциях: йодиды, медь, марганец, селен, литий. Приврожденных пороках развития легких отмечено досто-верно низкое содержание меди, железа, селена, цинкав биосредах.

Определение относительных шансов обострениязаболевания у детей с ХНЗЛ в зависимости от показа-телей содержания МЭ показало, что у детей с концент-рацией йодидов в крови менее 10 мкмоль/л рискобострения заболевания в 1,5 раза (ОШ=1,5,рχ2=0,0155), а при концентрации менее 5 мкмоль/л – в5,4 раза выше (ОШ=5,4, рχ2 =0,0007), чем у детей с со-держанием йодидов в пределах нормы. Низкое содер-жание меди в форменных элементах крови

увеличивает шанс обострения заболевания в 3 раза(ОШ=3, рχ2 =0,001). Значимо увеличивает шанс обост-рения заболевание низкое содержание селена в сыво-ротке крови – ОШ=8,3, рχ2=0,06 и в форменныхэлементах крови – ОШ=5, рχ2=0,06, снижение мар-ганца в форменных элементах – ОШ=3,01, рχ2=0,0101.Повышенное содержание свинца в форменных элемен-тах увеличивает риск обострения почти в 5 раз(ОШ=4,9, рχ2=0,0003).

Данные клинические наблюдения о роли микроэле-ментов в формировании хронической патологии легкихподтверждены экспериментальными исследованиями.На экспериментальной модели интоксикации свинцом[11] показаны особенности патоморфологических из-менений в легких крыс, подвергнувшиеся антенаталь-ному воздействию нитрата свинца (рис. 1).

Рис. 1. Легкие крыс, подвергшихся антенатальномувоздействию нитрата свинца.

БЮЛЛЕТЕНЬ Выпуск 70, 2018

18

Выявлена гиперплазия лимфоидной ткани в стен-ках бронхов и перибронхиальной соединительнойткани (в некоторых случаях лимфоидные фолликулыформировали конгломераты значительных размеров,располагаясь при этом и периваскулярно), снижениеотносительного объема компартмента респираторногоотдела легкого – уменьшение отношения удельногообъема просветов альвеол к удельному объему меж-альвеолярных перегородок. Подобные патоморфологи-ческие изменения в легких на ранних стадияхнарушения онтогенеза являются основой для дальней-шего формирования хронического бронхолегочногопроцесса. Морфологические изменения в бронхолегоч-ной системе происходили на фоне декомпенсирован-ной активации свободнорадикального окисления иугнетения антиоксидантной антирадикальной защитылегких. Вероятно, изменения соотношения объем про-света альвеол/объем межальвеолярных перегородок игиперплазия перибронхиальной лимфоидной ткани яв-ляются следствием свободнорадикального поврежде-ния и окислительной модификации функцийразличных биомолекулярных структур. Своевременнаяинактивация свободнорадикальных соединений яв-ляется важнейшим этапом профилактики и/или деток-сикационной терапии последствий действияэкотоксиканта на дыхательную систему.

Полученные нами клинические и эксперименталь-ные данные о формировании и своеобразии клиниче-ских проявлений бронхолегочных заболеванийсоответствуют теории Д.С.Саркисова [15] о соотноше-нии структурных изменений и клинических проявле-ний болезни, когда на первых этапах нарушенияонтогенеза легочной ткани под воздействием повреж-дающих факторов формируются биохимические моле-кулярные изменения, в последующем дополняющиесяультраструктурными морфологическими измене-ниями. Это бессимптомный доклинический этап,трудно поддающийся верификации в клиническойпрактике. В дальнейшем происходит развитие ткане-вых (органных) изменений, т.е. речь идет о формиро-вании тканевой дисплазии, порока развития легкого.Верификация этого этапа развития патологическогопроцесса возможна только путем морфологическогоисследования биоптата легочной ткани в сопоставле-нии с клиническими данными. Однако в большинствеслучаев этот бессимптомный доклинический периодболезни просматривается. А именно на основе ткане-вых изменений, дисплазии легочной ткани происходитдальнейшее прогрессирование хронического бронхо-легочного процесса. На основе этих изменений форми-руется хроническое бактериальное воспаление, чтоприводит к усилению патоморфологических измене-ний бронхиального дерева, вплоть до формированиябронхоэктазов, прогрессированию пневмосклеротиче-ских изменений, усилению застоя бронхиального со-держимого, дальнейшей хронизации бронхолегочногопроцесса.

Патоморфологические исследования биоптатов лег-кого, взятых у детей с ХНЗЛ [1] показали, что понятие

дисплазии включает изменение тканевых компонентовсоединительной ткани, хрящей и паренхимы легкого,перекалибровку сосудов, ангиоматоз, чередование уча-стков эмфиземы и ателектазов, метаплазию эпителия,утолщение стенок сосудов, уменьшение средней пло-щади сечения альвеол, уменьшение степени их округ-лости, уменьшение площади просвета бронхов.Возникновение этих изменений связывают с мембран-ными дефектами. Эти данные позволяют нам выделитьтканевые дисплазии легких в отдельную нозологиче-скую форму.

Согласно классификации клинических форм брон-холегочных заболеваний у детей [8], различают по-роки, которые составляют основу для формированиявторичного хронического бронхолегочного воспали-тельного процесса. Выделяют пороки, связанные с не-доразвитием бронхолегочных структур, порокиразвития стенки трахеи и бронхов (распространенные,ограниченные), кисты легких, секвестрации легкого,пороки развития легочных сосудов. Мы считаем воз-можным дополнить эту классификацию пороков раз-вития легких у детей выделением клинической формы– тканевой дисплазии легких, для верификации кото-рой требуется своевременное морфогистологическоеисследование биоптата легкого.

Результаты исследования и их обсуждение

Комплексное клинико-инструментальное обследо-вание детей с использованием указанного выше диф-ференциально-диагностического алгоритма позволилоопределить клиническую структуру ХНЗЛ у наблюдае-мых нами 522 детей. Основные клинические признакиу этих детей характеризовались наличием длительногопульмонологического анамнеза, повторных, более 4раз в году «пневмоний», неэффективной, но массивнойантибактериальной терапии. Частота встречаемостиосновных клинических симптомов у больных ХНЗЛбыла следующей:

Частота встречаемости основных клиническихсимптомов у больных ХНЗЛ

• первый эпизод острой пневмонии возник в воз-расте до года – 52,56%;

• частота обострений наблюдалась более 4 раз вгоду – 50,0%;

• наличие кашля в периоде ремиссии – 95,5%;• симптом «утреннего плевка» – 79,5%;• отставание в физическом развитии – 48,7%;• деформация ногтевых лож и дистальных фаланг

пальцев – 28,1%;• деформация грудной клетки – 58,3%;• западение пораженной половины грудной клетки

– 65,4%;• отставание половины грудной клетки в дыхании

– 52,4%;• смещение границ сердца – 76,9%• бронхообструктивный синдром, рефрактерный к

стандартной терапии – 28,3%.

Основную группу наблюдений (45,8%) составили

БЮЛЛЕТЕНЬ Выпуск 70, 2018

19

больные дети с пороками развития бронхолегочной си-стемы, осложненными вторичным бактериальным вос-палением. Эти данные отличаются от литературных[17], возможно имеют региональную специфику, свое-образие отбора больных детей, возможности диагно-стики генетически детерминированных заболеваний.Необходимо также учитывать, что диагностика врож-денных пороков развития легких представляет опреде-ленные трудности. Чем больше выражены вторичныевоспалительные изменения, тем труднее установитьпервичный или вторичный характер патологическихизменений [10].

Окончательная топическая диагностика клиниче-ских вариантов ХНЗЛ, своевременное выявление на-рушений роста и развития легких, первичныхмолекулярных нарушений легочного и сосудистогоразвития в ряде случаев возможна только при проведе-нии легочной биопсии и клинико-морфологических ис-следований [3]. Согласно классификацииАмериканского торакального общества (ATS, 2013) на-рушение роста и развития легких у детей относятся кинтерстициальным заболеваниям легких. Включениеэтой легочной патологии в группу вторичных формХНЗЛ связано с тем, что наряду с нарушением разви-тия анатомических структур, отмечается выраженноеувеличение интерстициальной ткани легких.

Второй по численности (22,8% наблюдений) былагруппа детей с БЛД. Развитие перинатальной меди-цины, совершенствование методов интенсивной тера-пии и респираторной поддержки новорожденныхпозволило повысить выживаемость недоношенныхдетей с очень низкой массой тела. Вследствие этоговстала проблема формирования у данного контингентабольных хронических заболеваний легких. В послед-ние годы увеличилась частота и клиническая значи-мость БЛД, как наиболее распространенной формыхронических заболеваний легких в периоде новорож-денности.

БЛД – полиэтиологическое хроническое заболева-ние морфологически незрелых легких, развивающеесяу новорожденных, главным образом, у глубоко недо-ношенных детей в результате интенсивной терапииреспираторного дистресс-синдрома и/или пневмонии[13]. Протекает с преимущественным поражениембронхиол и паренхимы легких, развитием эмфиземы,фиброза и/или нарушением репликации альвеол. Про-является зависимостью от кислорода в возрасте 28суток жизни и старше, бронхообструктивным синдро-мом и симптомами дыхательной недостаточности [2].Характеризуется специфичными рентгенографиче-скими изменениями в первые месяцы жизни и регрес-сом клинических проявлений по мере роста ребенка[16]. Диагноз БЛД устанавливается у детей до трехлет-него возраста. В последующем, на основании дина-мики клинико-инструментальных данныхобследования устанавливается клинический вариантхронического заболевания в соответствии с утвержден-ной классификацией [8]. Варианты исходов БЛД удетей представлены в таблице 2.

Таблица 2Клинические варианты исходов БЛД у детей

(возможны сочетания), в %

Для иллюстрации приводим свои некоторые наблю-дения исходов БЛД у детей (рис. 2, 3, 4, 5).

Рис. 2. Ребенок А., СКТ. Буллезная эмфизема.

Рис. 3. Ребенок С. СКТ. Облитерирующий бронхио-лит.

Хронический бронхит 55,0

Пневмосклероз 52,0

Бронхоэктазы 17,5

Облитерирующий бронхиолит 12,5

Эмфизема 15,0

Интерстициальный пневмонит 4,5

Клиническое выздоровдение 15,0

БЮЛЛЕТЕНЬ Выпуск 70, 2018

20

Рис. 4. Ребенок А. Бронхоэктазы. СКТ выполнено через 4 года после перенесенной тяжелой формы БЛД.

Рис. 5. Ребенок В. Локальный пневмосклероз. СКТ выполнено через 6 месяцев после БЛД тяжелой формы.Условно первично-хронические формы ХНЗЛ

(23,7% наблюдений) как исход осложненных форм вне-больничной пневмонии у детей с генетически детер-минированной предрасположенностью к хронизациипроцесса, своеобразием иммунных межклеточныхвзаимодействий, нарушением энергообеспеченностииммунокомпетентных клеток крови, формированиемтканевой дисплазии легочной ткани проявляются ввиде различных клинических вариантах, предусмот-ренных классификацией клинических форм бронхоле-гочных заболеваний [8]. Это хронические бронхиты,бронхоэктазы, пневмосклероз и др.

Как было указано выше, интерстициальные и пнев-москлеротические изменения отмечались при различ-ных вторичных формах ХНЗЛ у детей. Формированиелокального пневмосклероза в сочетании с явлениямихронического деформирующего бронхита происходилотакже у детей, перенесших осложненную деструктив-ную форму внебольничной пневмонии. В то же времяпоявились наблюдения детей, у которых «неожи-данно», без должного пульмонологического анамнеза,при поступлении в клинику с диагнозом «внебольнич-ная (острая) пневмония» диагностировали локальныйпневмосклероз. Ретроспективно можно предположить,

БЮЛЛЕТЕНЬ Выпуск 70, 2018

21

что причиной формирования пневмосклероза у этихдетей явились не диагностированные внебольничныепневмонии, возможно сегментарного/полисегментар-ного характера.

В связи с этим весьма важным являются наши ис-следования по изучению особенностей и исходов вне-больничной пневмонии у детей. Изучен механизм

генетически детерминированной предрасположенно-сти к характеру течения бронхолегочных заболеванийу детей. Расшифрован сигнальный механизмгенетически детерминированной предрасположенно-сти к характеру течения бронхолегочных заболеванийу детей (рис. 6, 7), обусловленный полиморфизмомгена микросомальной эпоксидгидролазы (ЕРНХ1).

Рис. 6. Механизм генетически детерминированной предрасположенности к характеру течения бронхолегочныхзаболеваний у детей, обусловленный полиморфизмом гена микросомальной эпоксидгидролазы (ЕРНХ1).

Рис. 7. Детекция полиморфизма Tyr 113 His гена ЕРНХ1 у детей с внебольничной пневмонией (%).

Рис. 8. Распределение частот полиморфизма Tyr 113 His гена ЕРНХ1 у детей с внебольничной пневмонией взависимости от наличия осложнений (%).

БЮЛЛЕТЕНЬ Выпуск 70, 2018

22

Установлено, что дети с нормальной гомозиготой(Tyr/Tyr) по мутации Tyr113 His гена mЕРНХ1с высо-кой степенью вероятности (р<0,01) являются кандида-тами на проявление осложненного течения пневмонии,хронизации заболевания (рис. 8).

Говоря о дисфункции иммунной системы, как ободном из факторов осложненного течения внебольнич-ной пневмонии, необходимо подчеркнуть, что наруше-ние энергообеспеченности иммунокомпетентныхклеток крови, отмеченное у больных с внебольничнойпневмонией [12, 14] определяет возможность затяж-ного течения пневмонии, риск хронизации воспали-тельного процесса в легких и требует своевременнойкоррекции.

Своеобразие иммунных межклеточных взаимодей-ствий, при формировании клеточно-опосредованногоиммунного ответа определяет возможность хрониза-ции процесса, формирование аутоиммунного компо-нента. В патогенезе пневмосклероза все большеевнимание обращается на образование аутоантител и нааллергические реакции на антибиотики. В анамнезе убольшинства этих больных отмечена массивная, дли-тельная, бесконтрольная антибактериальная терапии.

Для иллюстрации приводим собственное наблюде-ние.

Виктория Р., 11 лет. Ребенок от первой беременно-сти, протекавшей на фоне ОРВИ в первой половине,угрозы прерывания во второй половине беременности.Роды преждевременные в 33 недели. Масса тела прирождении 2270 г, длина – 46 см., оценка по шкалеАпгар – 7-8 баллов. Наблюдалась с рождения с диаг-нозами перинатальной постгипоксической, постге-моррагической энцефалопатии, кардиопатии, СДР. Сраннего возраста неоднократно диагностирован об-

структивный бронхит, с 2010 г. – бронхиальнаяастма. Неоднократно (9 раз), была диагностирована«внебольничная пневмония», разной локализации, под-твержденная рентгенологически, но без воспалитель-ных изменений в гемограмме. В динамикеинструментального наблюдения у ребенка отмеча-ется формирование легочной гипертензии, резкое сни-жение ЖЕЛ, нарушение бронхиальной проходимостина уровне средних и крупных бронхов. По поводу пере-несенных 9 внебольничных пневмоний ребенок получилмассивную бесконтрольную малоэффективную анти-биотикотерапию.

Состояние ребенка при осмотре – средней тяже-сти. Беспокоит сухой кашель, прогрессирующаяодышка, усиливающаяся при малейшей физической на-грузке. Грудная клетка ассиметрична, левая ее поло-вина несколько уплощена. Формируется деформацияногтевых лож по типу «часовых стекол». Незначи-тельный акроционоз. Перкуторно – коробочный отте-нок легочного звука чередуется с участкамиукороченного легочного перкуторного звука. Аускуль-тативно на фоне ослабленного дыхания, особенно внижних отделах, больше слева, определяются сухиесвистящие хрипы на вдохе и выдохе. Слева в проекциинижней доли – крепитирующие хрипы. Тахикардия до100 в мин., отчетливый акцент 2 тона под легочнойартерией. Печень не увеличена.

Для уточнения диагноза ребенку была проведенакомпьютерная томография органов грудной полостис внутривенным болюсным контрастированием споследующей реконструкцией и реформацией получен-ных изображений в программе виртуальной бронхоско-пии (рис. 9).

Рис. 9. Ребенок Р., 11 лет. СКТ (описание в тексте).На представленных рисунках отмечено, что нерав-

номерно поражены фиброзирующим процессом обалегких – субтотально левое с заметным уменьшениемего объема (западение левой половины грудной клетки)и фрагментарно в кортикальных отделах, правое лег-кое. В левом легком – диффузные ретикулярные уплот-нения на всю толщину легочной ткани, т.е. вреспираторном и стромальном отделах по всей ниж-ней доли и большей части верхней – в сегментах S

2,3,4,5. Ретикулярный фиброз чередуется с участкамибуллезной эмфиземы. Стенки бронхов уплотнены,имеются эктазы мелких бронхов. В правом легком по-добные изменения имеют ограниченный характер – S6,10 и отдельными фокусами в S 1,2,3 верхней доли.Сердце сформировано правильно. Значительно уве-личены выходные отделы правого желудочка – стволи центральные ветви легочной артерии.

Заключение: скиалогическая картина соответ-

БЮЛЛЕТЕНЬ Выпуск 70, 2018

23

ствует хроническому интерстициальному процессу.Легочное сердце с выраженной гипертензией малогокруга кровообращения.

Для дифференциальной диагностики клиническоговарианта интерстициального процесса проведена ми-ниторакотомия, биопсия S 8,9 левой нижней доли споследующим проведением патогистологического ис-следования. В микропрепаратах срезы ткани легкогос ателектазом и очаговой острой эмфиземой. Меж-альвеолярные перегородки умеренно расширены засчет круглоклеточной воспалительной инфильтрации,за счет разрастания лейомиоцитов и фибробластов.В просвете альвеол – выраженная пролиферация идесквомация альвеолоцитов, бронхи и бронхиолы спав-шиеся, в утолщенных межальвеолярных перегородках– гипертрофированные коллагеновые волокна.

При иммуногистохимическом исследовании отме-чается выраженная реакция с антителами к СД45++в воспалительном клеточном инфильтрате и десква-мированных альвеолоцитах. Индекс пролиферации поKi67+ очагово до 5-7% только в воспалительном ин-фильтрате. Реакция с СК7 и ТТF1++ только в эпите-лии альвеол и бронхов, виментин +++ в слущенныхструктурах и умеренно в строме, СД34++ – в эндоте-лии сосудов, а-SMA+ – в стенке сосудов и узелковыеразрастания в стенке бронхиол.

Заключение: морфологическая картина наиболеехарактерна для десквамативной интерстициальнойпневмонии.

Представленное наблюдение иллюстрирует слож-ность дифференциальной диагностики хроническогобронхолегочного заболевания у больного [7, 18]. Отя-гощенный акушерский анамнез, недоношенность, на-

личие СДР в периоде новорожденности, повторные об-структивные бронхиты, частые пневмонии с раннеговозраста, неэффективность массивной неконтролируе-мой антибактериальной терапии, клинико-рентгеноло-гические данные, предполагали наличие у ребенкапорока развития легкого – гипоплазии нижних долейлегкого, с рекомендациями оперативного лечения. Од-нако использование всего комплекса диагностическихисследований – проведение компьютерной томографиис болюсным контрастированием, виртуальной бронхо-скопией, патоморфологическое и иммуногистохимиче-ское исследование биоптата легкого, позволилопоставить диагноз интерстициальной болезни легких.В формировании данной патологии легких у ребенкане исключена возможность лекарственного пневмо-нита, как результата дополнительного токсико-аллер-гического влияния на ткань компроментированноголегкого – массивной неконтролируемой антибактери-альной терапии.

Весьма важна научная и практическая значимостьэтиологической расшифровки клинического вариантахронического бронхолегочного заболевания, что поз-воляют проводить целенаправленную контролируемуюантибактериальную терапию. Как видно из представ-ленных в таблице 3 полученных нами данных [19], поэтиологической структуре ХНЗЛ, развившихся на фонеБЛД и пороков развития легкого (ПРЛ), преобладаютпневмотропные возбудители (Streptococcus pneumo-niae, Haemophilus influenza), подтвержденные выявле-нием фрагмента генома этих инфекций методом ПЦР,что указывает на целесообразность специфической им-мунокоррекции с использованием вакцин «Превенар-13», «Пневмо-23», «АКТ-ХИБ».

Таблица 3Этиологическая структура хронических бронхолегочных заболеваний у детей

Вид микроорганизма БЛД (n=83) ПРЛ (n=45)

Streptococcus рneumoniae 25,0±6,6 23,0±3,8

Enterococcus faecium 29,5±6,87 23,5±10,3

Enterobacteriaceae 4,5±3,1 5,8±5,6

Haemophilus influenzae 32,0±7,03 18,0±9,3

Staphylococcus aureus 4,5±3,1 11,7±7,8

Streptococcus gr.A,B - -

Branhamella catarrhalis - 5,8±5,6

Pseudomonas aeruginosa 4,5±3,1 11,7±7,8

прочие - -

Полученные нами данные по этиопатогенетическойхарактеристике клинических вариантов ХНЗЛ у детейпозволяет определить тактику лечения детей с хрони-ческой бронхолегочной патологией/

Тактика лечения детей с хронической бронхолегочной патологией

I. Элиминация факторов риска для предупреж-

дения обострения и регрессирования заболевания1. Целенаправленная антибактериальная и проти-

вовирусная терапия2. Вакцинация против пневмококковой и гемофиль-

ной инфекции «Превенар 13, «Пневмо-23», «АКТ-ХИБ»

3. Лечение сопутствующих заболеваний и состоя-ний

БЮЛЛЕТЕНЬ Выпуск 70, 2018

24

II. Патогенетическая терапия1. Ингаляционные бронходилятаторы2. Ингаляционные кортикостероиды3. Иммуномодуляторы, энерготропные препараты4. Вазодилятаторы5. Антиоксиданты6. Антисклеротические препаратыIII. Симптоматическая терапия1. Муколитики2. Оксигенотерапия и др.

Выводы

1. В структуре клинических вариантов ХНЗЛ пре-валируют вторичные формы хронических воспали-тельных заболеваний органов дыхания, развившихсяна фоне пороков развития легких.

2. Первично-хронические инфекционно-воспали-тельные заболевания легких являются следствиемосложненного течения внебольничной пневмонии ги-пореактивного характера на основе нарушения энерго-обеспеченности иммунокомпетентных клеток крови,формирования тканевой дисплазии легких, как исходБЛД, у генетически предрасположенных к данной па-тологии детей.

3. Интерстициальные болезни легких у детей фор-мируются (помимо наследственных заболеваний лег-ких) на фоне нарушения роста и развития легких исвязаны с тем, что наряду с дефектами развития анато-мических структур отмечается выраженное нарушениеинтерстициальной ткани легкого, в том числе, обуслов-ленное токсико-аллергическим влиянием массивнойнеконтролируемой антибактериальной терапии напредшествующих этапах развития заболевания.

4. Эффективность лечения детей с ХНЗЛ зависит отсвоевременной диагностики клинического и этиологи-ческого варианта заболевания с использованием ком-плекса клинико-инструментальных методов, включаякомпьютерную томографию органов грудной полостис болюсным контрастированием, виртуальную бронхо-скопию, проведение (по показаниям) морфологическойверификации диагноза, иммуногистохимических ис-следований биоптата легких.

ЛИТЕРАТУРА

1. Акинфиев А.А., Рыжавский Б.Я., Гандуров С.Г.Морфологическая характеристика альвеол и бронхов удетей с гипоплазией и дисплазией легких // Дальневос-точный медицинский журнал. 2004. №2. С.71–77.

2. Банкалари Э. Легкие новорожденных: проблемыи противоречия в неонатологии. М.: Логосфера, 2015.648 с.

3. Бойцова Е.В., Овсянников Д.Ю. Диффузные на-рушения роста и развития легких у детей // Пульмоно-логия детского возраста: проблемы и решения. 2015.№15. С.25–37.

4. Бронхолегочная дисплазия у детей: Научно-прак-тическая программа. М.: Оригинал-макет, 2012. 80 с.

5. Евсеева Г.П. Микроэлементный статус и взаимо-связь его дисбаланса с развитием заболеваний у детей:автореф. дис. … д-ра мед. наук. Хабаровск, 2009. 44 с.

6. Евсеева Г.П., Холодок Г.Н., Морозова Н.В., Су-прун Е.Н., Козлов В.К., К.Г.Лазарь. Эпидемиологиябронхолегочных заболеваний детей и подростков Ха-баровского края // Бюллетень физиологии и патологиидыхания. 2016. Вып. 61. С.31–35. doi: 10.12737/21436

7. Интерстициальные болезни легких: практическоеруководство / под ред. Н.А.Мухина. М.: Литература,2007. 432 c.

8. Классификация клинических форм бронхолегоч-ных заболеваний у детей. М.: Российское респиратор-ное общество, 2009. 18 с.

9. Козлов В.К., Евсеева Г.П., Лебедько О.А., Рыжав-ский Б.Я., Супрун С.В., Холодок Г.Н., Ли Л.А., Моро-зова Н.В., Наговицына Е.Б. Внебольничные пневмонииу детей на современном этапе. Хабаровск: АРНО, 2016.185 с.

10. Лазюк Г.И. Тератология человека. М.: Меди-цина, 1991. 480 с.

11. Лебедько О.А., Рыжавский Б.Я. Влияние введе-ния нитрата свинца беременным крысам на легкие ихпотомства // Бюллетень экспериментальной биологиии медицины, 2005. Т.139, №6. С.621–623.

12. Ли Л.А., Лебедько О.А., Козлов В.К. Оценкадисфункции митохондрий при внебольничной пневмо-нии у детей // Дальневосточный медицинский журнал.2015. №2. С.30–36.

13. Овсянников Д.Ю. Современные представленияо бронхолегочной дисплазии // Вопросы практическойпедиатрии. 2007. Т.2, №4. С.32–39.

14. Островская О.В., Наговицына Е.Б., ВласоваМ.А., Ивахнишина Н.М., Сидорчук Н.Г. Результаты ге-нодиагностики репродуктивно значимых инфекций убеременных женщин г. Хабаровска // Дальневосточныймедицинский журнал. 2017. №4. С.22–26.

15. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патоло-гии. М.: Медицина, 1988. 333 с.

16. Сиротина-Карпова М.С. Бронхолегочная дис-плазия как причина формирования хронической пато-логии органов дыхания у детей (обзор литературы) //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2017.Вып.63. С.108–114. doI: 10.12737/article_58e465077e42c6.47280090

17. Сорока Н.Д., Михайлова О.В., Смирнова Н.Н.Современное состояние проблемы хронических неспе-цифических заболеваний органов дыхания у детей //Пульмонология детского возраста: проблемы и реше-ния. 2015. №15. С.24–25.

18. Тюрин И.Е. Компьютерная томография органовгрудной полости. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. 371 с.

19. Холодок Г.Н., Морозова Н.В. Современные ме-тоды и возможности этиологической верификациибронхолегочных заболеваний у детей // Бюллетень фи-зиологии и патологии дыхания. 2016. Вып.60. С.125–130. doi: 10.12737/20136

REFERENCES

1. Akinfiyev A.A., Ryzhavskiy B.YA., Gandurov S.G.Alveolus and bronchus morphological characteristics inchildren with lung hypoplasia and dysplasia. Dal’nevos-

БЮЛЛЕТЕНЬ Выпуск 70, 2018

25

tochnyy meditsinskiy zhurnal 2014; 2: 71–77 (in Russian).2. Bankalari E. The Newborn Lung: Neonatology

Questions and Controversies. Moscow: Logosfera; 2015(in Russian).

3. Boitsova E.V., Ovsyannikov D.Yu. Diffuse disordersof lung growth and development in children. Pul’-monologiya detskogo vozrasta: problemy i resheniya 2015;15:25–37 (in Russian).

4. Scientific-practical program ʹʹBronchipulmonarydysplasiaʹʹ. Moscow: Original-maket; 2012 (in Russian).

5. Evseeva G.P., Microelements status and it’s disbal-ance with the diseases development in children intercon-nection: abstract of PhD thesis. Khabarovsk; 2009 (inRussian).

6. Evseeva G.P., Kholodok G.N., Morozova N.V.,Suprun E.N., Kozlov V.K., Lazar K.G. Epidemiology ofbronchopulmonary diseases in children and teenagers ofKhabarovsk kray. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ.2016; 61:31−35 (in Russian). doI: 10.12737/21436

7. Mukhina N.A., editor. Interstitial diseases of thelungs: practical manual. Moscow: Literatura; 2007 (inRussian).

8. Clinical classification of chronic bronchipulmonarydiseases in children. Moscow: RRS; 2009 (in Russian).

9. Kozlov V.K., Evseyeva G.P., Lebed’ko O.A.,Ryzhavskiy B.YA., Suprun S.V., Kholodok G.N., Li L.A.,Morozova N.V., Nagovitsyna E.B. Community acquiredpneumonias in children at present. Khabarovsk: ARNO;2016 (in Russian).

10. Lazyuk G.I. Teratology of the human. M.: Med-itsina; 1991 (in Russian).

11. Lebed’ko O.A., Ryzhavskii B.Ya. Effect of admin-istration of lead nitrate to pregnant rats on the lungs in their

offspring. Bulletin of Experimental Biology and Medicine2005; 139(6):655–657 (in Russian).

12. Li L.A., Lebed’ko O.A., Kozlov V.K. Assessmentof mitochondrial dysfunction in children with community-acquired pneumonia. Dal’nevostochnyy meditsinskiy zhur-nal 2015; 2:30–36 (in Russian).

13. Ovsyannikov D.Yu. Modern views on bronchopul-monary dysplasia. Voprosy prakticheskoy pediatrii 2007;2(4):32–39 (in Russian).

14. Ostrovskaya О.V., Nagovitsyna E.B., VlasovaM.A., Ivakhnishina N.M., Sidorchuk N.G. Gene diagnos-tics results of significant for reproduction infection diag-nosed in pregnant women of Khabarovsk.Dal’nevostochnyy meditsinskiy zhurnal 2017; 4:22–26 (inRussian).

15. Sarkisov D.C. Abstracts of the common pathologyhistory. Moscow: Meditsina, 1988 (in Russian).

16. Sirotina-Karpova M.S. Bronchopulmonary dyspla-sia as a cause of formation of chronic pathology of the res-piratory system in children (review). Bûlleten' fiziologii ipatologii dyhaniâ 2017; 63:108−114 (in Russian). doi:10.12737/article_58e465077e42c6.47280090

17. Soroka N.D., Mikhaylova O.V., Smirnova N.N.Modern state of chronic non-specific respiratory diseasesin children. Pul’monologiya detskogo vozrasta: problemyi resheniya 2015; 15:24–25 (in Russian).

18. Tyurin I.E., Computer tomography of the chest cav-ity organs. St. Petersburg: ELBI-SPb, 2003 (in Russian).

19. Kholodok G.N., Morozova N.V. Modern methodsand potential of etiologic verification of bronchopulmonarydiseases in children. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ2016; 60:125−130 (in Russian). doi: 10.12737/20136

Поступила 13.07.2018Контактная информация

Владимир Кириллович Козлов, доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАН, заслуженный деятель науки РФ, научный руководитель,

Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства,680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская, 49, корп. 1.

E-mail: iomid@yandex.ruCorrespondence should be addressed to

Vladimir K. Kozlov, MD., PhD, DSc, Scientific Director,

Research Institute of Maternity and Childhood Protection,49/1 Voronezhskaya Str., Khabarovsk, 680022, Russian Federation.

E-mail: iomid@yandex.ru